Disfunzione focale o globale dell‟encefalo dovuta acausa vascolare che determina segni e sintomineurologici di durata superiore a 24 ore adinsorgenza acuta o subacuta

DEFINIZIONE DI ICTUS

ESORDIO ED ANDAMENTO

insorgenza acuta

deficit neurologico focale (emiparesi, emianestesia, emianopsia, atassia, afasia, diplopia, paralisi facciale, disartria, disfagia, etc.)

andamento peggiorativo (ictus ingrediens)

andamento migliorativo (tia, minor stroke)

stazionarieta‟

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELL‟ICTUS

Ipoglicemia

Aura Emicranica

Crisi Epilettica

Meningite

Sclerosi Multipla

Paralisi di Bell

Lesioni Spinali

EZIOPATOGENESI

Aterotrombotica

Cardioembolica

Lacunare

Da altre cause (malattie ematologiche, vasculiti, dissezione arteriosa, etc.)

CARDIOEMBOLIA

20%

ATERO-

TROMBO-

EMBOLIA

45%

ALTRE CAUSE

5%

CONCOMITANZA

DI PIU' POSSIBILI

CAUSE

10%

PATOLOGIA DEI

PICCOLI VASI

INTRACRANICI

20%

EZIOPATOGENESI

A. CEREBRALE ANTERIORE

A. CEREBRALE MEDIA

ICTUS ISCHEMICO

A. CEREBRALEANTERIORE

A. CEREBRALE MEDIA

A. CORIOIDEAANTERIORE

A. CEREBRALEPOSTERIORE

ICTUS ISCHEMICO

A. CEREBRALE ANTERIORE

A. CEREBRALE MEDIA

A. CORIOIDEA ANTERIORE

A. CEREBRALE POSTERIORE

ICTUS ISCHEMICO

A. CEREBRALE MEDIA

B. CORIOIDEA ANTERIORE

C. CEREBRALE POSTERIORE

ICTUS ISCHEMICO

FATTORI DI RISCHIO

Eta‟

Familiarità

Razza

Ipertensione arteriosa

Diabete mellito

Dislipidemia

Cardiopatie

Fumo

Iperomocisteinemia

INCIDENZA DELL‟ICTUS NELLA DONNA

Nel 1999 102.000 donne sono morte di ictus

Le donne hanno un‟incidenza minore di ictus rispetto agli uomini ma una più elevata mortalità

Maggiore aspettativa di vita rispetto agli uomini

Predominanza di malattie autoimmuni nella donna

RUOLO DELL‟AUTOIMMUNITA‟

Il 5% della popolazione mondiale sviluppa malattie autoimmuni (AD)

Il 78% sono donne

Le donne hanno un rischio maggiore di 2,7 volte di sviluppare un AD rispetto agli uomini

La predominanza di donne tra i pazienti affetti da patologie autoimmuni ha posto l‟accento sul ruolo degli ormoni sessuali sul sistema immunitario

RUOLO DELL‟AUTOIMMUNITA‟

Le donne hanno una diversa età di esordio che coincide con l‟età riproduttiva e con l‟aumento dei livelli ormonali

Tale evidenza è confermata dall‟aggravarsi delle malattie autoimmuni in gravidanza e durante alcune fasi del ciclo mestruale

Questo suggerisce che gli estrogeni potenziano la risposta immunitaria mentre gli androgeni la sopprimono

RUOLO DELL‟AUTOIMMUNITA‟

RUOLO DELL‟AUTOIMMUNITA‟

Estrogeni e prolattina: attivano i linfociti Th-2 con conseguente attivazione di linfociti B e formazione di anticorpi

Androgeni: maturazione linfociti Th-1 con attivazione di cellule CD8+

La deregolazione determina la patologia autoimmune

INIBIZIONE CROMOSOMA X

MONOSOMIA CROMOSOMA X

La monosomia X non è una condizione patologica poiché ogni donna ha una percentuale, che aumenta con l‟età, di cellule con un solo cromosoma X compresa tra lo 0,5 e il 2%

Nelle donne con cirrosi biliare primitiva questa percentuale arriva al 13%

Tale fenomeno si riscontra in altre AD a prevalenza femminile

Si ipotizzando che il problema sia „epigenetico‟: non un errore di scrittura ma un‟anomalia nel modo in cui i geni regolano l‟attività delle cellule dell‟organismo

In ogni coppia di cromosomi sessuali di una donna sana, uno è inattivato. In passato si pensava che fosse quasi del tutto „spento‟; in realtà su di esso funzionano circa il 20% dei geni

viene a mancare il contributo dato da quella piccola percentuale di geni attivi del cromosoma inattivo

MICROCHIMERISMO

La gravidanza è uno stato di reciproca tolleranza tra la madre e il feto

Il meccanismo attraverso cui il feto evade il sistema immunitario materno rimane una questione irrisolta. La tolleranza materna dell‟allotrapianto fetale, invece, è il risultato dell‟integrazione di numerosi meccanismi promossi dalle cellule NK, dalle cellule presentanti l‟antigene (APC) e dalle cellule T presenti nella decidua della placenta materna

La sopravvivenza di cellule fetali nei tessuti materni è definita microchimerismo

L‟identificazione di sequenze del cromosoma Y nel DNA ottenuto da biopsie di pelle di donne affette da AD, che avevano partorito un maschio

si ritiene che potrebbe essere la quantità e non la sola presenza di DNA fetale il fattore cruciale per la patogenesi delle AD

VASCULITI

Gruppo eterogeneo di affezioni caratterizzate da fenomeni flogistici e necrotici a carico della parete dei vasi, con conseguente ischemia dei tessuti tributari.

Possono essere confinate al SNC (VPSNC) o dare segni di interessamento sistemico/multiorgano.

Le VPSNC sono rare, mentre le complicanze neurologiche in corso di vasculite sistemica possono raggiungere il 70-80% dei casi.

Terapia generale: immunosoppressiva (steroidi, ciclofosfamide etc), Plasmaferesi

CLASSIFICAZIONE VASCULITI

manifestazioni sistemiche esami di primo livello esami di secondo livello

vasculiti secondariea connettivopatie

ricerca su siero di anticorpi specifici e di evidenze clinico-laboratoristiche di coinvolgimento extranervoso

esame del liquor, neuroimmagini, angiografia cerebrale, elettromiografia

LES •astenia, anoressia, diarrea•artralgie, mialgie •eritema malare/maculopapulare, alopecia, lupus discoide •anemia, leucopenia linfopenia, trombocitopenia, LAC, splenomegalia, linfadenopatia •mononevrite multipla/polineuropatia sensitivo-motoria distale •pericardite, miocardite, endocardite, vasculite coronarica con IMA, pleurite, polmonite lupica o interstiziale •Proteinuria, cilindri cellulari nelle urine, sindrome nefrosica, IRC•trombosi arteriose o venose, aborti •vasculite retinica, sindrome sicca

ANA, anti-DNAds, antiSm su siero Come sopra

artrite reumatoide, sindrome di Sjögren

•cheratocongiuntivite secca•xerostomia•poliartrite simmetrica •noduli reumatoidi periarticolari•acidosi tubulare renale, IRC•mononevrite multipla/polineuropatia sensitivo-motoria distale •pleuriti, fibrosi polmonare, polmoniti interstiziali •Pericarditi

fattore Reumatoide, anti-Ro, anti-La, ANA, crioglobuline su siero

come sopra

sclerodermia

•fenomeno di Raynaud•tumefazione e sclerosi delle dita e del volto •rigidità articolare, miopatia •interessamento gastroenterico •fibrosi polmonare, ipertensione polmonare •pericarditi, fibrosi miocardica •IRC, crisi ipertensive •xerostomia, xeroftalmia

anti-scl 70 su siero Come sopra

Tab. 1/3

manifestazioni sistemiche esami di primo livello esami di secondo livello

vasculiti (primitive) sistemiche

pANCA, cANCA, anti-PR3, anti-MPO, biopsia extranervosa

esame del liquor, neuroimmagini, angiografia cerebrale, EMG

granulomatosi di Wegener •sinusite, rinorrea ematica o purulenta, otite media sierosa•tosse,emottisi, dispnea per interessamento polmonare•manifestazioni oculari•porpora e noduli cutanei•pericardite, miocardiopatia, vasculite coronarica •mononevrite multipla, nevriti dei nervi cranici•glomerulonefrite con ematuria, proteinuria, cilindri eritrocitari, IR progressiva•astenia, malessere, febbre nelle fasi di attività

cANCA, biopsia di seni paranasali, polmone, rene

Come sopra

Churg-Strauss •Eosinofilia •attacchi asmatici gravi •lesioni cutanee (noduli, porpora) •cardiopatia •nefropatia •febbre, astenia, calo ponderale

eosinofilia, biopsia extranervosa Come sopra

panarterite nodosa •IRC, ipertensione•artriti, artralgie, mialgie•neuropatie periferiche, mononevrite multiple•coinvolgimento dell‟apparato gastroenterico •rash, noduli, infarti cutanei, livedo reticularis, fenomeno di Raynaud•insufficienza cardiaca, infarto miocardico, pericardite •dolore testicolare, ovarico, dell‟epididimo

biopsia extranervosa (muscolo, nervi periferici), HbsAg, anti HCV

Come sopra

arterite a cellule giganti •cefalea, febbre, VES elevata •astenia, anoressia, calo ponderale •ispessimento nodulare dell‟arteria temporale •neurite ischemica del nervo ottico•claudicatio della mandibola •polimialgia reumatica•infarti miocardici e viscerali

VES, ecocolor-Doppler arterie temporali

biopsia arteria temporale

arterite di Takayasu •astenia, malessere, febbre, sudorazione notturna, anoressia, calo ponderale, artralgie•assenza dei polsi periferici •dolore e sofferenza ischemica di arto superiore con fenomeno di Raynaud•ischemica intestinale •ipertensione arteriosa e danno renale •claudicatio arti inferiori •dolore toracico, dispnea, IMA

studio angiografico completo dell‟aorta

biopsia vascolare

malattia di Behçet •ulcere aftose ricorrenti del cavo orale e genitale•follicolite, eritema nodoso, esantema acneiforme•irite, uveite posteriore, uveite con ipopion,•artrite •trombosi venosa periferica o più raramente arteriosa

HLA B5, Pathergy test, anticorpi anti-mucosa orale umana

esame del liquor, neuroimmagini

Tab. 2/3

CLASSIFICAZIONE VASCULITI

Tab. 3/3

manifestazioni sistemiche esami di primo livello esami di secondo livello

vasculiti secondarie a infezioni

emocromo con formula, emocolture, sierologia su siero. VES e proteina C reattiva. EMG

PCR su liquor, imaging cerebrale, biopsia cerebrale o del nervo surale in casi selezionati.

tubercolosi esame del liquor, compreso esame microscopico e colturale per M. tuberculosis

PCR per M. tuberculosis su liquor

malattia di Lyme eritema migrante, artralgie esame del liquor, compresa sierologia per Borrelia

PCR per Borrelia Burgdorferi su liquor

sifilide VDRL, FTA-ABS PCR per T. pallidum su liquor

varicella Zoster Zoster oftalmico esame del liquor, compresa sierologia per VZV

PCR per VZV su liquor

HIV infezioni da germi opportunisti esame del liquor, compresa sierologia per HIV e per patogeni opportunisti (CMV, toxoplasma, VZV, funghi…)

PCR per HIV e per germi opportunisti su liquor; biopsia cerebrale nella diagnosi differenziale tra infezioni opportunistiche e malignità

epatite B, C epatite, cirrosi epatica HBsAg, anti HCV, crioglobuline PCR per HBV e HCV su liquor

protozoi esame del liquor, compreso esame microscopico, colturale e sierologia

PCR (se disponibile) su liquor

funghi esame del liquor, compreso esame microscopico, colturale e sierologia

biopsia cerebrale

vasculiti in corso di abuso di sostanze psicotrope

segni di tossicodipendenza, endocarditi batteriche

screening tossicologico su siero/urine, sierologia per HIV

esame del liquor, imaging cerebrale, angiografia cerebrale

vasculiti paraneoplastiche legate al tumore primitivo (più frequentemente microcitoma polmonare)

anticorpi anti-Hu su siero anticorpi anti-Hu su liquor

VASCULITIMANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE

Encefalopatia da vasculite intracranica: deficit della vigilanza, deterioramento cognitivo, allucinazioni, cefalea

Multinevriti su base ischemica (per occlusione dei vasa nervorum)

Emorragia intraparenchimale o subaracnoidea, spesso complicate da crisi comiziali e meningiti asettiche

VASCULITI e ICTUS

Causa rara di ictus (raramente l‟ictus o il TIA sono la manifestazione iniziale o principale)

Di solito coinvolgono arterie di piccolo calibro e arteriole.

Forme più comuni: arterite di Horton, LES, sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi.

Quadro clinico: cefalea, deficit neurologici focali associati o preceduti da segni di disfunzione cerebrale diffusa (confusione mentale, rallentamento ideomotorio, sonnolenza).

Andamento fluttuante, ma lentamente progressivo.

VASCULITI DIAGNOSI

Es. di laboratorio: aumento markers infiammatori, tranne che nelle VPSNC.

Neuroimaging: multiple lesioni focali o puntiformi a livello della sostanza bianca sottocorticale, captanti Gadolinio, con associate note di atrofia cortico-sottocorticale.

EEG: rallentamenti diffusi e focali

Liquor: pleiocitosi linfocitaria, iperprotidorrachia

Angiografia: arterie irregolari e tortuose (aspetto “a corona di rosario”)

Biopsia cerebrale: necrosi fibrinoide e infiltrati infiammatori a carico delle arterie

L‟arterite a cellule giganti (ACG) è un‟arterite granulomatosa che colpisce prevalentemente le arterie originate dall‟arco aortico, determinando danni ai tessuti da queste irrorate

Colpisce soggetti di età maggiore di 50 anni. Nel 40-50% dei casi associata a polimialgia reumatica

Prevalente nelle donne

HORTON - DEFINIZIONE

HORTON - CARATTERISTICHE CLINICHE

Cefalea 70%

Calo ponderale 50%

Perdita delle pulsazioni dell‟a. temporale 45%

Claudicatio mandibolare 45%

Astenia 40%

Febbre 40%

PMR 40%

Sintomi visivi 30%

Anemia 20%

HORTON - CARATTERISTICHE CLINICHE

Arterie del cuoio capelluto tumefatte 20%

Soffi arteriosi 20%

Perdita del visus 15%

Sinovite 15%

Anomalie del SNC 15%

Sensibilità del seno carotideo 10%

Claudicatio della deglutizione 10%

Claudicatio della lingua 5%

HORTON - ESAMI DI LABORATORIO ESTRUMENTALI

VES aumentata e degli indici di flogosi;

Anticorpi antifosfolipidi nel 60%

Doppler dell‟arteria temporale

Biopsia arteria temporale: modificazioni istologiche con tratti di arteria normale; il 25% ha un‟istologia normale alla biopsia bilaterale e in sezioni multiple; dovrebbe essere eseguita precocemente poiché gli steroidi modificano il quadro istologico

HORTON

HORTON

HORTON

SINDROME ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

E‟ una coagulopatia acquisita caratterizzata da trombosi arteriose e venose e da aborti ricorrenti

Anticorpi Anticardiolipina

Anticorpi Lupus Anticoagulant

Anticorpi Anti beta 2glicoproteina1

Anticorpi Fosfatidilserina

SINDROME ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Inizialmente scoperti dall‟osservazione di un prolungato aPTT in pazienti con LES da cui il termine Anticorpi “Lupus” Anticoagulant

Frequentemente riscontrati in pazienti non affetti da LES

In vitro determinano un prolungato aPTT

In vivo determinano uno stato di ipercoagulabilità

SINDROME ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Forma Primaria Anticorpi Con Eventi Trombotici senza una malattia sottostante

Forma Secondaria Anticorpi con Eventi Trombotici con malattia sottostante (es. LES)

Forma Catastrofica Episodi tromboembolici Polidistrettuali

MANIFESTAZIONI CLINICHE

CRITERI CLINICI

Trombosi

Uno o più episodi clinici di trombosi di arterie, vene o piccoli vasi in vari tessuti o organi

Morbidità in gravidanza

Uno o più aborti dopo la decima settimana di gestazione

Uno o più parti prematuri prima della 34esima settimana dovuti a severa preeclampsia, eclampisia o insufficienza placentare

Tre o più aborti consecutivi e spontanei prima della decima settimana non riconducibili ad altre cause

CRITERI DI LABORATORIO

Riscontro di Anticorpi Anticardiolipina, Fosfatidilserina, Beta 2glicoproteina confermato da un secondo test a distanza di dodici settimane

Test coagulativi fosfolipide-dipendenti che definiscono la positività del lupus anticoagulant confermati a distanza di dodici settimane

aPTT

Tempo di veleno di vipera di Russel diluito

Tempo di diluizione al caolino

Tempo di Protrombina diluito

Tempo di Inbizione della tromboplasmina tissutale

PATOGENESI

CONDIZIONI ASSOCIATE

Vasculiti

Tumori

Farmacoindotte (Fenitoina, Idralazina, Clorpromazina)

Associata a emodialisi

Trauma Vascolare

SINDROME ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDIED ICTUS ISCHEMICO

Bisogna Sospettare uno stato di ipercoagulabilità in pazienti con ictus ischemico quando:

Età < 50 anni in assenza di altre cause

Storia di multipli e criptogenetici ictus

Precedente storia di trombosi venose

Familiarità per trombosi

Anormalità alle prove di coagulazione

Gli anticorpi Antifosfolipidi dovrebbero essere sospettati in pazienti con storie di aborti multipli, demenza, neuropatia ottica e trombocitopenia

TRATTAMENTO DELLA SINDROME ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Paziente asintomatico senza fattori di rischio e familiarità negativa per trombosi o aborti

Nessun trattamento

Paziente Asintomatico con familiarità positiva

Profilassi antiaggregante

PAPS con trombosi venosa

Eparina embricata con warfarin o LMWH per 6/12 mesi

PAPS con trombosi arteriosa o infarto

Uso di anticoagulanti è controverso

SAPS con trombosi venosa o arteriosa

Antiaggregante e Anticoagulante

SINDROME DI SNEDDON

Arteriopatia non infiammatoria delle arterie di piccolo e medio calibro

4 casi per un milione di abitanti

Donne, esordio 40 anni

Sporadica o ereditaria

Clinica: livedo racemosa, eventi cerebrali ischemici che portano a demenza sottocorticale, emicrania

Diagnosi: angiografia, biopsia cutanea, 1/3 dei casi presenta LAC

Terapia: antiaggregante

SINDROME DI SUSAC

Endoteliopatia autoimmune

Donne dai 20 ai 40 anni

Microangiopatia retinica, cocleare, cerebrale che causano microinfarti

Triade: encefalopatia con demenza sottocorticale, ipoacusia per le medie e basse frequenze, dirtubi del visus fino a ciecità.

Diagnosi: RM encefalo (infarti multilpi, tipici a “palla di neve” nel corpo calloso), FAG, test audiometrico.

Terapia: immunosoppressori e antiaggreganti