"Discrepanza tra linee guida e pratica clinica "Discrepanza tra linee guida e pratica clinica "Discrepanza tra linee guida e pratica clinica "Discrepanza tra linee guida e pratica clinica nelle infiltrazioni di nelle infiltrazioni di nelle infiltrazioni di nelle infiltrazioni di ViscosupplementazioneViscosupplementazioneViscosupplementazioneViscosupplementazione

(VS)"(VS)"(VS)"(VS)"Alberto Migliore

UO Reumatologia Osp. S. Pietro Roma

Il peccato originaleIl peccato originaleIl peccato originaleIl peccato originale

La maggior parte degli acidi ialuronici sono

registrati come

medical device!

Scarsissimi studi !!Pochi RCT e Studi di coorte!

Critica alle linee guida sulla Critica alle linee guida sulla Critica alle linee guida sulla Critica alle linee guida sulla Viscosupplementazione Viscosupplementazione Viscosupplementazione Viscosupplementazione nell’osteoartrosi di Ginocchionell’osteoartrosi di Ginocchionell’osteoartrosi di Ginocchionell’osteoartrosi di Ginocchio

ACR3 OARSI4,5 EULAR8,9 NICE6,7 AAOS2

Methods Reviews

Experts consensus (delphi) , Grade

Clinical cases

Reviews

Experts consensus (delphi)

Reviews

Experts consensus (delphi)

Reviews

Experts advice (delphi)

Systematic EBM

Experts 10 16 23-24 18 17

Specialities Rheumatologist ++ Rheuma ++ Rheumatologist ++ Mixed Orthopedic surgeons ++

N° Reco Variable 25 10-12 31 22

Specificity Economic Include surgery

2. American Academy of Orthopaedic Surgeons. Treatment of Osteoarthritis of the Knee (Non-Arthroplasty). Full Guideline. 1st Ed. Rosemount, IL: American Academy of Orthopaedic Surgeons; 2008.3. Hochberg MC, Altman RD, April KT, et al; American College of Rheumatology. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritisof the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:465-474. 4. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16:137-162. 5. Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18:476-499.6. The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Osteoarthritis: National Clinical Guideline for Care and Management in Adults. London: Royal College of Physicians; 2008.7. National Institute for Health and Clinical Excellence. Osteoarthritis: The Care and Management of Osteoarthritis in Adults. Manchester, England: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2008. NICE Clinical Guideline 59.8. Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al; Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials ESCISIT. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of kneeosteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003;62:1145-1155. 9. Fernandes L, Hagen KB, Bijlsma JW. EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2013 Apr 17. [Epub ahead of print]

Differenze nella MetodologiaDifferenze nella MetodologiaDifferenze nella MetodologiaDifferenze nella Metodologia

DifferenzeDifferenzeDifferenzeDifferenze

• Differenze nelle conclusioni

• Differenze nelle specializzazioni degli esperti

• Differenze nell’aggiornamento della

letteratura

ACR AncaACR AncaACR AncaACR Anca

ACR Ginocchio ACR Ginocchio ACR Ginocchio ACR Ginocchio

Hochberg M et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr;64(4):465-74.

Type of recommendation (+ = positive)

Acetaminophen +

NSAID oral & topical +

Tramadol +

CS +

SYSADOA (Glucosamine Sulfate + Chondritin Sulfate) - Not to be use / Conditionally recommended

Topical Capsaine - Not to be use / Conditionally recommended

Lavage -

HA No recommendations

Duloxetine No recommendations

OpioidsNo recommendations except for surgical candidates unwilling to undergo surgery

Nuove Raccomandazioni ACR per OA di GinocchioNuove Raccomandazioni ACR per OA di GinocchioNuove Raccomandazioni ACR per OA di GinocchioNuove Raccomandazioni ACR per OA di Ginocchio

CS=Corticosteroids; NSAID=Non-steroidal anti-inflammatory drug HA=Hyaluronic Acid; SYSADOA= Symptomatic Slow Acting Drugs in Osteo-Arthritis

AAOS AAOS AAOS AAOS ---- GinocchioGinocchioGinocchioGinocchio

NICE GinocchioNICE GinocchioNICE GinocchioNICE Ginocchio

OARSI Gonartrosi OARSI Gonartrosi OARSI Gonartrosi OARSI Gonartrosi

ISIAT Technical Expert Panel (ISIATISIAT Technical Expert Panel (ISIATISIAT Technical Expert Panel (ISIATISIAT Technical Expert Panel (ISIAT----TEP)TEP)TEP)TEP)

Migliore A. Bizzi E., HerreroMigliore A. Bizzi E., HerreroMigliore A. Bizzi E., HerreroMigliore A. Bizzi E., Herrero----Beaumont J., Petrella R.J., Raman and Chevalier X.Beaumont J., Petrella R.J., Raman and Chevalier X.Beaumont J., Petrella R.J., Raman and Chevalier X.Beaumont J., Petrella R.J., Raman and Chevalier X.

La differenza tra le raccomandazioni e La differenza tra le raccomandazioni e La differenza tra le raccomandazioni e La differenza tra le raccomandazioni e la pratica clinica nella la pratica clinica nella la pratica clinica nella la pratica clinica nella viscosupplementazione viscosupplementazione viscosupplementazione viscosupplementazione nell’osteoartrosi: MIND THE GAP!nell’osteoartrosi: MIND THE GAP!nell’osteoartrosi: MIND THE GAP!nell’osteoartrosi: MIND THE GAP!

Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 Apr;19(7):1124-9.

� ISIAT-TEP ha raccolto i seguenti 8 consigli su:

o come redigere le raccomandazioni per IAHA nell’OA

o come paragonare IAHA con altri possibili trattamenti

ISIATISIATISIATISIAT----TEP TEP TEP TEP ConsiderazioniConsiderazioniConsiderazioniConsiderazioni

� E’necessario far confluire i dati provenienti dagli studi RCT e dai

registri nazionali e locali, poiché OA é una patologia cronica: i

follow-up di breve durata degli studi RCT non possono

rappresentare in maniera completa la complessità di questo tipo

di patologie

◦ I dati raccolti sull’efficacia e sulla sicurezza raccolti dai

registri nazionali e locali possono aggiungere informazioni

importanti e diverse rispetto a quelle raccolte dagli studi RCT

ISIATISIATISIATISIAT----TEP TEP TEP TEP ––––Considerazioni Considerazioni Considerazioni Considerazioni ---- 1111

� Solo studi con un alto livello di evidenza (LOE) possono essere

presi in considerazione e la loro evidenza relativa deve essere

presa in considerazione mentre si analizzano i dati, con

particolare riguardo per gli effetti collaterali

◦ Gli studi inclusi nelle metanalisi sono spesso molto diversi tra loro, cosí come

differiscono tra loro in modo sostanziale nella metodologia utilizzata o nella

soglia utilizzata per definire i livelli di efficacia

◦ Questo potrebbe spiegare il perché i risultati delle metanalisi differiscono spesso

in maniera sostanziale.

◦ Se si includono solo gli studi di buona qualità, l'efficacia delle IAHA si dimostra

essere maggiore della soglia di accettabilità

ISIATISIATISIATISIAT----TEP TEP TEP TEP Considerazioni Considerazioni Considerazioni Considerazioni ---- 2222

ISIATISIATISIATISIAT----TEP TEP TEP TEP Considerazioni Considerazioni Considerazioni Considerazioni ---- 3333

� Stabilire una soglia comune per l’efficacia e la

sicurezza é essenziale per paragonare tra di loro

diversi tipi di trattamento

◦ Il livello di efficacia (effect size) dell'acetaminofene é

0.1, mentre il profilo di efficacia delle IAHA secondo

studi di metanalisi (Rutjes et al. and Bannuru et al.) é

superiore a quel livello, ma nelle linee guida

l’acetaminofene rappresenta contro ogni aspettativa il

primo approccio consigliato.

�E’ essenziale valutare outcomes più “difficili” come

la progressione strutturale della patologia, o la

progressione verso l’artroprotesi

◦ Indagare la progressione della patologia potrebbe essere

anche più rilevante del semplice riportare risultati sullo

stato soggettivo dei sintomi del paziente a breve termine

ISIATISIATISIATISIAT----TEP TEP TEP TEP Considerazioni Considerazioni Considerazioni Considerazioni ---- 4444

� Negli studi RCT, il paragone con il placebo

dovrebbe meritare una attenzione speciale, in

considerazione del fatto che l’uso di soluzione

salina potrebbe alterare l’ambiente intra-articolare;

Come placebo andrebbero utilizzate iniezioni finte.

ISIATISIATISIATISIAT----TEP TEP TEP TEP Considerazioni Considerazioni Considerazioni Considerazioni ---- 5555

� Particolare attenzione va riposta verso i diversi

fenotipi di OA, che potrebbero rispondere

differentemente a ogni tipo di trattamento.

◦ L'OA va considerata come una patologia multi-fattoriale con

manifestazioni estremamente eterogenee e con diversi fenotipi di

espressione.

◦ Comprendere il ruolo della VS nei differenti fenotipi é essenziale

perpersonalizzare il trattamento.

◦ In accordo con questo approccio, é raccomandabile studiare

separatamente i diversi sottotipi clinici e patogenetici di OA.

ISIATISIATISIATISIAT----TEP TEP TEP TEP Considerazioni Considerazioni Considerazioni Considerazioni ---- 6666

� Valutare l’aderenza al trattamento e gli effetti

collaterali a lungo termine dei diversi approcci

terapeutici é essenziale per la pratica clinica.

◦ L’esposizione a lungo termine ai NSAID può avere sia elevati costi

diretti che indiretti, dovuti quest’ultimi agli effetti collaterali

cardiovascolari o ai sanguinanti

◦ Oppioidi: l'aumento del loro utilizzo e’ correlato con un aumentato

numero di cadute che si può riflettere in un aumento delle fratture

del collo del femore nella popolazione anziana.

ISIATISIATISIATISIAT----TEP TEP TEP TEP Considerazioni Considerazioni Considerazioni Considerazioni ---- 7777

� Valutazioni Farmaco-economiche (effetti collaterali,

necessità di protesizzazione, successive medicazioni o

assistenza) dovrebbero essere fatte a lungo termine.

• E’ necessario raccogliere dati a lungo termine dai registri nazionali, al

fine di paragonare i costi delle IAHA con i costi degli NSAID e con

l’uso di steroidi intra-articolari.

• A lungo termine, i costi correlati con le terapie orali possono variare

molto in base al decorso della patologia o con la comparsa di effetti

collaterali.

• I costi diretti e indiretti legati alla artro-protesizzazione sono elevati.

ISIATISIATISIATISIAT----TEP TEP TEP TEP Considerazioni Considerazioni Considerazioni Considerazioni ---- 8 8 8 8

Semin Arthritis Rheum. 2015 Apr 30

� La VS é attualmente utilizzata dai medici nella pratica clinica per

trattare l’OA.

� Nonostante l’ampia diffusione dell’utilizzo di VS, molti aspetti del

loro impiego restano poco chiari e soggetti a controversie.

� Un gruppo di 8 esperti in questo campo, appartenenti a diversi paesi

dell’UE, si sono incontrati per discutere 24 affermazioni sull’OA.

� Appoggiandosi su una estesa ricerca della letteratura scientifica

sull’argomento e sul parere degli esperti, si é proposto un consenso

per ogni affermazione.

� Si é raggiunto un accordo su alcune raccomandazioni

ACCORDO ACCORDO ACCORDO ACCORDO UNANIMEUNANIMEUNANIMEUNANIME

� La Vs é efficace nel trattamento della OA di ginocchio di grado lieve

e moderato

� La Vs non é una alternativa alla chirurgia nelle forme avanzate di

OA dell'anca

� La VS é un trattamento ben tollerato dell' OA del ginocchio e di

altre articolazioni

� La VS non dovrebbe essere usata solo nei casi di fallimento della

terapia analgesica e con NSAID.

� La VS va proposta come terapia “positive” e non come una terapia

da prescrivere in “mancanza di nient’altro di meglio”

ACCORDO ACCORDO ACCORDO ACCORDO UNANIMEUNANIMEUNANIMEUNANIME

� Il regime di dosaggio dovrebbe essere deciso in base alla EBM

� Il cross-linking prolunga la permanenza dell’acido ialuronico nella

HA

� Il migliore approccio per le infiltrazioni di ginocchio é il laterale

� Quando la VS é attuata sotto guida fluoroscopica, l'utilizzo di

contrasto deve essere il minore possibile.

Queste chiare linee guida sono state realizzate per aiutare i medici

nell’utilizzo dell VS

Tab 1 Issues on viscosupplementationuse Level ofconsensus <3<3<3<3 4444----6666 >7>7>7>7

VS is an effective treatment for mild to moderate knee OA Unanimous in favor 0 0 8

VS may also be helpful in advanced stages of knee OA Strong in favor 0 1 7

VS is an effective treatment for mild to moderate hip OA Moderate in favor 0 4 4

VS is not an alternative to surgery in advanced hip OA Unanimous in favor 0 0 8

VS is an effective treatment for mild to moderate ankle OA Moderate in favor 0 3 5

VS is an effective treatment for mild to moderate shoulder OA Weak in favor 1 3 3

VS is an effective treatment for mild to moderate TMC joint OA Weak in favor 1 7 0

VS when administered at early stages of OA, may have a chondroprotective effect

Strong in favor 1 0 7

VS is a well-tolerated treatment of knee and other joints OA Unanimous in favor 0 0 8

Tab 2 Issues on viscosupplementationuse Level ofconsensus

<3<3<3<3 4444----6666 >7>7>7>7

Local adverse events are more frequent in viscosupplements fromanimal origin than in those obtained by biofermentation

No consensus 4 3 2

Owing to its safety profile, VS should not be used only in patients who have failed to respond adequately to analgesics and NSAIDs

Unanimous in favor

0 0 8

Viscosupplementation isa “positive” indication butnota “lack ofanythingbetter” indication

Unanimous in favor

0 0 8

Physician education influences the success of VS treatment Strong in favor 0 2 6

Because viscosupplements differ widely from each other, results of clinical trials with a particular VS cannot be extrapolated to others

Strong in favor 0 2 6

The dosing regimen must be supported by evidence-basemedicine

Unanimous in favor

0 0 8

A single-injection regimen must be performed with productsspecifically developed for this, whatever the joint

Strong in favor 1 0 7

Tab 3 Issues on viscosupplementation use Level of consensus

<3<3<3<3 4444----6666 >7>7>7>7

Cross-linking is a proven means for prolonging IA residence time of HA

Unanimous in favor

0 0 8

The best approach to inject accurately viscosupplement into the knee joint is the lateral mid-patellar one

Unanimous in favor

0 0 8

Excluding knee,Vs should always be achieved under fluoroscopy or ultrasound guidance

Weak in favor 1 3 4

Predictive factors of response to viscosupplementation are poorly known and remain to be studied

Strong in favor 0 2 6

It is not recommended to inject HA and corticosteroid together into a single joint

No consensus 2 4 1

When VSisperformedunder fluoroscopy, the amount of radiopaque contrast agent must be as low as possible to avoid viscosupplement dilution

Unanimous in favor

0 0 8

A relative rest period of at least 24 h should be recommended after VS

Moderate in favor

1 1 6

VS is a cost-effective treatment for knee OA Strong in favor 0 2 6

� Integrare i dati degli studi RCT con quelli dei registri

� Solo gli studi con un forte livello di evidenza dovrebbero essere presi in

considerazione

� Attenzione ai diversi fenotipi di OA

� La valutazione della compliance e della sicurezza a lungo termine è

cruciale nella pratica clinica

� Le valutazioni di farmaco-economia dovrebbero essere eseguite a sul lungo

termine

� Occorre stabilire comuni soglie di efficacia e sicurezza per tutti i trattamenti

� E’ essenziale utilizzare outcome strutturali (progressione radiologica,

chirurgia)

� Negli studi RCT il placebo deve essere attentamente e saggiamente scelto

ISIAT ISIAT ISIAT ISIAT TechnicalTechnicalTechnicalTechnical Expert Expert Expert Expert PanelPanelPanelPanel

CONCLUSIONICONCLUSIONICONCLUSIONICONCLUSIONI

Conclusioni: quesiti apertiConclusioni: quesiti apertiConclusioni: quesiti apertiConclusioni: quesiti aperti

� Il diverso peso molecolare dell’acido ialuronico utilizzato, identifica veramente

l'acido ialuronico in più o meno efficace?

� Qual é la dose corretta in mg per saturare tutti i ricettori all’interno

dell’articolazione?

� Quale prodotto é migliore nelle diverse fasi della malattia artrosica. La fase

iniziale, la fase intermedia e quella finale possono avvalersi dello stesso tipo di

VS?

� Quali sono i fattori predittivi per ogni specifico acido ialuronico?

� Quale é la potenzialità di una sequenza nei trattamenti con acido ialuronico?

� Un paziente che non risponde a un tipo di acido ialuronico di un determinato

peso molecolare, potrebbe rispondere ad un altro tipo di acido ialuronico di

diverso peso molecolare?