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Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche http://www.unimi.it/ateneo/strutt/dipart/biomed/biomed.html

Indirizzo: Via Fratelli Cervi 93 - 20090 SEGRATE Telefono: 02 5033 0403 Fax: 02 5033 0411 E-Mail: MariaLuisa.Villa@unimi.it Direttore: PROF. MARIA LUISA VILLA Macro-Settore: Scienze Mediche Area di afferenza 1: Scienze Mediche

1. Organico assegnato e altri collaboratori alla ricerca afferenti alla struttura

1.1 Personale docente

Professori di I fascia a tempo pieno Canal Nicola tel. 02 26432368

Cerretelli Paolo " 02 5033 0420 Paolo.Cerretelli@unimi.it

Clerici Enrico " 02 5033 0403 enrico.clerici@unimi.it

Comi Paola " 02 50330415 Paola.Comi@unimi.it

Cusi Daniele Maria " 02 57992741 Daniele.Cusi@unimi.it

Luzi Livio "

Perrella Michele " 02 50330415 Michele.Perrella@unimi.it

Pontiroli Antonio Ettore "

Rossi Luigi " 02 50330412 Luigi.RossiBernardi@unimi.it

Smirne Salvatore " 02 66214909

Tessari Luigi " 0226432345

Villa Maria Luisa " 02 50330403 MariaLuisa.Villa@unimi.it

Professori di I fascia a tempo definito Ciancaglini Riccardo tel. 02 5033 0425 Riccardo.Ciancaglini@unimi.it

Professori di II fascia a tempo pieno Besana Carlo tel.

Bianchi Cesare " 02 26432624/2674

Grassi Bruno " 02 5033 0421 bruno.grassi@unimi.it

Luzzana Massimo Roberto " 0250330423 Massimo.Luzzana@unimi.it

Mosca Andrea " 02 5033 0422 Andrea.Mosca@unimi.it

Nemni Raffaello " 02 40308280 Raffaello.Nemni@unimi.it

Sansone Valerio "

Ricercatori universitari, assistenti di ruolo e assimilati a tempo pieno, assegnisti Azzoni Roberto tel.

Baldissera Elena Marina "

Barlassina Maria Cristina " 02 50330434

Battaglia Cristina Maria " 02 50330427 Cristina.Battaglia@unimi.it

Caccia Sonia " 02 5033 0429 sonia.caccia@unimi.it

Calzavara Elisabetta " 0250330407

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Chiaramonte Raffaella " 02 5033 0407 Raffaella.Chiaramonte@unimi.it

D'Antona Giuseppe "

D'Ursi Pasqualina "

Dal Fiume Chiara "

Della Bella Silvia Angela Maria " 02 50330406 Silvia.DellaBella@unimi.it

Ferri Alessandra "

Gussoni Maristella " 02 5033 0417 Maristella.Gussoni@unimi.it

Monti Paolo Alessandro "

Paleari Renata " 02 5033 0428 renata.paleari@unimi.it

Parma Pierangela "

Pizzocri Pierluigi "

Pontoglio Alessandro "

Riva Antonio " 02 50330406

Soldati Laura " 02 50330434 Laura.Soldati@unimi.it

Ricercatori universitari, assistenti di ruolo e assimilati a tempo definito Lorenzini Erna Cecilia tel. 02 5033 0436 Erna.Lorenzini@unimi.it

1.2 Personale tecnico - amministrativo

Personale amministrativo-contabile e tecnici di categoria D - EP Agnellini Dario Domenico tel. 02 5033 0431 Dario.Agnellini@unimi.it

Bertelli Silvia " 02 5033 0400

Dondi Benelli Fiorenza "

Proverbio Maria Carla " 02 5033 0426

Personale amministrativo-contabile e tecnici di categoria B - C Autelitano Francesco Antonio tel. 02 50330405

Boiocchi Donatella " 02 50330413

Bonandi Rosa " 02 50330424

Fragapane Alfonso " 0250330432

Lovati Anna " 02 26432523 Anna.Lovati@unimi.it

Pellegrini Marco " 02 50330418 Marco.Pellegrini@unimi.it

Russo Rosaria " 02 50330430 Rosaria.Russo@unimi.it

Sarracino Maria Rosaria " 02 50330405 Maria.Sarracino@unimi.it

Sarracino Maurizio " 02 50330401 Maurizio.Sarracino@unimi.it

1.3 Dottorandi, specializzandi e borsisti

Dottorandi attivi, nell'anno, presso la struttura Baggio Elena tel.

Basile Andrea "

Busti Elena "

Cattaneo Leonardo "

Consolandi Clarissa "

Consonni Elisa "

Cremonesi Paola " 02-50316963

Cristoni Simone "

De Mattei Claudia "

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De Palma Sara " 02-50317075

Del Vecchio Emanuela "

Delbue Serena "

Frosini Andrea " 02-50316956

Giorgetti Alessandra "

Madama Stefania "

Malferrari Giulia Laura "

Muru Elena Morena "

Nicola Stefania " 02 50330406

Parapini Silvia "

Roccio Marta " 02-50317086

Saltini Giuliana Luisa Maria " 02-50317049

Sanzone Silvia "

Tampellini Davide "

Vaccari Monica " 0250330406

Villa Riccardo "

Zambroni Desiree "

Altri borsisti con laurea e specializzandi attivi, nell'anno, presso la struttura Adamo Donatella tel.

Aglione Stefania "

Andreola Giovanna "

Assanelli Andrea Angelo "

Ballabeni Cinzia "

Bianchini Gianpaolo "

Bigatti Giada Giovanna "

Bossi Paolo "

Calvetta Albania "

Cereda Stefano "

Citterio Gianluigi "

Coco Paola "

Colucci Patrizia "

Curioni Simona "

Della Torre Silvia "

Dellapasqua Silvia "

Di Stasi Antonio "

Di Toma Luca Francesco "

Dognini Giuseppina Patrizia "

Fagnoni Elena "

Farina Lucia "

Ferrario Cristiano "

Ferrario Francesca "

Filiali Francesca "

Fusi Alberto "

Garavaglia Rosanna "

Gattinoni Luca "

Guidetti Anna "

Longarini Raffaella "

Luciani Andrea "

Magni Elena "

Mapelli Francesca "

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Marcon Ilaria Gioia Angiola Maria "

Mariani Paola "

Mariotti Jacopo "

Martino Stefania "

Mazza Elena Aurelia "

Meazza Cristina "

Nova Paola "

Oppezzo Chiara Adele "

Paleari Daniela "

Petrelli Fausto "

Pilla Lorenzo "

Pisano Lucia "

Podda Marta "

Provenzano Maurizio "

Rolfo Christian Diego "

Rota Caremoli Elena "

Rusconi Emanuela "

Sburlati Paola "

Secondino Simona "

Sironi Orsola "

Tartaro Tiziana "

Tentori Francesca "

Terranegra Annalisa "

Tosi Diego "

Vanazzi Anna "

Villa De Maranon Margarita "

Zannier Francesca "

Zucali Paolo Andrea "

Organico Personale docente No. Professori I fascia a tempo pieno 12No. Professori I fascia a tempo definito 1No. Professori II fascia a tempo pieno 7No. Professori II fascia a tempo definito 0No. Ricercatori universitari, assistenti di ruolo e assimilati a tempo pieno, assegnisti 20No. Ricercatori universitari, assistenti di ruolo e assimilati a tempo definito 1Personale tecnico-amministrativo No. Personale amministrativo-contabile e tecnici di categoria D - EP 4No. Altri collaboratori di ricerca con contratti di collaborazione coordinata e continuativa 0No. Personale amministrativo-contabile e tecnici di categoria B - C 9Dottorandi, specializzandi e borsisti No. Dottorandi attivi, nell'anno, presso la struttura 26No. Borsisti di Training and Mobility of Research della C.E. e No. borsisti post-dottorato attivi, nell'anno, presso la struttura 0No. Altri borsisti con laurea e specializzandi attivi, nell'anno, presso la struttura 60

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2. Dati economico finanziari

(Gli importi sono espressi in Euro)

2.1 Finanziamenti per la ricerca Finanziamento complessivo per progetti di Ricerca da fondi di Ateneo 72.379,00 Finanziamento complessivo da fondi MURST 21.209,00 Finanziamento complessivo da contributi CNR 32.563,00 Finanziamento complessivo da altri organismi pubblici nazionali e da contratti CNR 0,00

Finanziamento complessivo da altri organismi privati e imprese nazionali 104.465,00 Finanziamento complessivo da Commissione Europea 0,00 Finanziamento complessivo da altri organismi pubblici internazionali 0,00 Finanziamento complessivo da altri organismi privati e imprese internazionali 0,00

Totale 230.616,00 2.2 Dati relativi alle spese per la ricerca

Somme pagate

Somme impegnate

Spese annuali complessive della struttura 1.355.763,00 145.416,00Spese annuali della struttura esclusivamente per ricerca 474.363,00 104.920,00 2.3 Attrezzature scientifiche e materiale bibliotecario Spesa totale annuale per attrezzature scientifiche 185.479,00 Spesa totale annuale per materiale bibliotecario 19.836,00 2.4 Finanziamenti per ricerca gestiti sul bilancio di altri enti e resi disponibili per la struttura Finanziamenti complessivi messi a disposizione da enti pubblici nazionali 0,00 Altri finanziamenti 0,00

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3. Progetti di ricerca in corso presso la struttura, finanziati da enti esterni

n. titolo del progetto responsabile ente contraente

importo, €

1 Studio delle relazioni tra attività dell’enzia di conversione dell’angiotensina 1 (ACE) e polimorfismi nei geni codificanti per ACE ed alfa-adducina

Barlassina FIRST 5.782

2 nd Canal FIRST 2.716

3 Analisi della mappa proteomica del muscolo: una rivisitazione a livello molecolare del controllo metabolico

Cerretelli FIRST 5.997

4 Ruolo del pathway di trasduzione del segnale di Notch nella tumorigenesi delle T-ALL: deregolazione del ciclo cellulare e cooperazione della via di segnalazione di Ras

Comi FIRST 1.927

5 Studio genetico del reflusso vescico-ureterale primitivo (RVV) in famiglie i cui probandi afferiscono alla Clinica Pediatrica ed alla Cattedra di Nefrologia dell’Università degli Studi di Milano

Cusi FIRST 6.307

6 nd Ferrante FIRST (tre quote)

9.577

7 nd Ferrante MURST 60% (due quote)

5.216

8 Valutazione funzionale del metabolismo ossidativo muscolare in pazienti affetti da miopatie metaboliche ed in pazienti portatori di trapianto di cuore

Grassi FIRST 6.323

9 Physical frailty and loss of functional indipendence in old age: determinants and adaptation to physical activity

Grassi CE 70.895

10 Spettroscopia (MRS) ed immagine (MRI) a risonanza magnetica nucleare applicata allo studio del metabolismo ossidativo tissutale

Gussoni FIRST 3.876

11 Sviluppo di un metodo per la ricerca di anticorpi endogeni legati alla superficie degli eritrociti umani

Mosca FIRST 4.692

12 nd Nemni FIRST 2.102

13 nd Perrella FIRST 6.121

14 nd Perrella CNR 12.524

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15 Uso e applicazioni dei microarray Rossi Bernardi CNR (due quote)

20.038

16 Effetti dell’acido arachidonico e di altri acidi grassi poli-insaturi sui flussi di Calcio in eritrociti umani

Soldati FIRST 2.752

17 nd Tessari MURST 40 21.174

18 Alterazioni dei meccanismi di trasporto nucleo-citoplasmatico di mRNA in cellule immuni in corso di infezioni virali

Villa Cariplo 33.570

19 Cellule dendritiche e T-reattività specifica contro peptidi antigenici di HCV in pazienti con epatite cronica C ed in soggetti HCV-sieropositivi asintomatici e HCV-RNA negativi

Villa FIRST 6.307

4. Elenco delle iniziative scientifiche organizzate e gestite nell'ambito della struttura

(congressi, convegni, cicli di conferenze e/o seminari, workshop, mostre ed altre iniziative)

In collaborazione con l’ITB-CNR e CISI è stato organizzato il convegno dal titolo: ”Microarray meeting 2002N new developments in mutation detection and gene expression”, il 12 aprile 2002, presso l’edificio LITA di Segrate, con oltre 200 partecipanti. In collaborazione con l’Ospedale Maggiore di Milano - Centro Trasfusionale e di Immunologia e CISI è stato organizzato il workshop dal titolo “Biorepository Workshop”, il 22 ottobre 2002, presso l’aula magna della sede centrale dell’Università degli Studi di Milano In collaborazione con l’Ospedale Maggiore di Milano – Centro Trasfusionale e di Immunologia e CISI è stato organizzato il workshop dal titolo “A global approach to blood transfusion safety”, il 21 ottobre 2002 presso l’aula magna della sede centrale dell’Università degli Studi di Milano In collaborazione con CISI e Amersham Biosciences Europe GmbH Italian Branch è stato organizzato il seminario dal titolo “European proteomics seminar tour 2002 from 2D electrophoresis to protein identification” presso l’aula magna del edificio LITA di Segrate Per i Dottorandi in Medicina Molecolare – XVII Ciclo è stato organizzato il Corso "Introduzione al Modeling Molecolare", che si è tenuto i giorni 8, 9, 10 luglio 2002 presso il LITA di Segrate (MI), con il seguente programma:

Lunedi' 8 Luglio MATTINO e POMERIGGIO La meccanica molecolare - Prof. Laura Raimondi (2h) dalle ore 9,30 alle ore 11,30. Introduzione ai metodi quantomeccanici (3h) - Dott. Maurizio Sironi dalle ore 11,30 alle ore 12,30 - dalle 14,00 alle 16,00. Martedi' 9 luglio MATTINO Analisi conformazionale e elementi di dinamica molecolare (2h) Prof. Anna Bernardi dalle ore 9,30 alle ore 11,30. Esercitazioni (I turno) dalle ore 11,30 alle ore 13,30.

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POMERIGGIO Esercitazioni (II turno) dalle ore 14,00 alle ore 16,00 Mercoledi' 10 Luglio MATTINO Drug design - Studio delle relazioni attivita'-struttura (2h) - Dott. Laura Belvisi dalle ore 9,30 alle ore 11,30 Drug design - Metodi structure based (2h) - Dott. Giorgio Colombo dalle ore 11,30 alle ore 13,30 POMERIGGIO Esercitazioni (III turno) dalle ore 14,00 alle ore 16,00.

Per i Dottorandi in Medicina Molecolare – XVII Ciclo è stato organizzato un corso di introduzione alle colture cellulari, col seguente programma:

LUNEDI 15 APRILE 2002 Ore 9.30-12.30 Parte Teorica Organizzazione di un laboratorio di colture cellulari Principi e metodi di preparazione e sterilizzazione di terreni e reagenti Generalità sulle colture cellulari: espianto , colture primarie e stabilizzazione di linee continue ,condizioni di crescita,campi di applicazione ). Ore 13.30- 17.30 Parte pratica Metodi di sterilizzazione Controlli di sterilità Allestimento di una coltura primaria. MARTEDI 16 APRILE 2002 Ore 9.30-12.30 Parte teorica Controllo di qualità: *Determinazione della contaminazione da batteri, micoplasmi e virus. *Identificazione della specie di origine Tests di adesività, fagocitosi e killing di microrganismi Applicazioni delle colture cellulari in virologia Tests clonogenici :limiting dilution e clonazione in terreni semisolidi Ore 13.30-17.30 Parte Pratica Subcultura di cellule adese e in sospensione Congelamento e scongelamento di cellule Test clonogenico in metilcellulosa Isolamento,titolazione e valuatione dell' effetto citopatico da virus

Per i Dottorandi in Medicina Molecolare – XVI Ciclo sono stati organizzati 2 mini corsi, col seguente programma:

A) Giovedì 6 giugno Ore 14.30- 15.30 (prof. Clivio) 1. Anticorpi Monoclonali murini e umani mono- e bi-specifici. Cenni storici, principi ed applicazioni. Ore 15.30- 17.30 (dott.ssa Nolli) 2. Problemi nell’organizzazione e nella produzione di anticorpi monoclonali.

Venerdì 7 giugno

Ore 9.30- 10.30 (prof. Clivio) 3. Clonaggio di regioni variabili e umanizzazione di anticorpi per uso in terapia Ore 11.00- 12.00 (prof. Clivio) 4. Animali "monoclonali" ottenuti mediante trasferimento di nuclei da linfociti B e T. Ore 13.30- 15.30 (prof. Clivio) 5. Allestimento di "Protein microarrays". Ore 15.30- 1630

DISCUSSIONE GENERALE B)

Embriologia umana e teratogenesi - Dr. C. Vismara

Mercoledì 5 giugno

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Sviluppo precoce Ore 9,30- 10,30 Fecondazione, segmentazione, gastrulazione - morfogenesi, annessi embrionali

Organogenesi Ore 10,30- 12,30 Sistema tegumentario, sistema nervoso, sistema cardiovascolare, sistema respiratorio, sistema digerente, sistema urogenitale. Prima parte Ore 14,00 – 15,00 Sistema tegumentario, sistema nervoso, sistema cardiovascolare, sistema respiratorio, sistema digerente, sistema urogenitale. Seconda parte

Teratogenesi Ore 15,00- 17,00 Esempi di alcuni apparati ed organi malformati

5. Direzione di riviste, collane o rilevanti opere collettive a carattere scientifico

che fanno capo a docenti della struttura; partecipazioni a comitati scientifici responsabili di iniziative editoriali

Membro del comitato editoriale dell’European Journal of Applied Physiology (Cerretelli) Membro del comitato editoriale dell’International Journal of Sports Medicine (Cerretelli) Membro del comitato editoriale di High Altitude Medicine & Biology (Cerretelli) Chairman di “Problemi di adattamento alle medie altitudini” Alpenforum, Alpbach (Austria) 2002 (Cerretelli) Membro della Commissione di qualificazione (Fisiologia e Patofisiologia) del Fondo Nazionale per la Ricerca Scientifica del Belgio, Bruxelles. (Cerretelli) Guest Referee Editor di: Journal of Applied Physiology (Grassi) Journal of Physiology (London) (Grassi) Medicine and Science in Sports and Exercise (Grassi) European Journal of Applied Physiology (Grassi) Experimental Physiology (Grassi)

6. Risultati dell'attività di ricerca

Riassunto Macro-Settore Scienze Biologiche

Altri articoli su rivista I 1 Articoli in atti di congresso E 1 Articoli in atti di congresso I 1 Articoli in lingua straniera su riviste scientifiche ISI 12Capitoli di libro E 2 Rapporti finali di ricerca I 1

Macro-Settore Scienze Mediche

Abstract su Current Contents 7 Articoli su altre riviste o su atti di convegni con referee 1 Articoli su riviste scientifiche ISI 4 Articoli su riviste scientifiche Index Medicus, Science Citation Index 19Comunicazioni a congressi pubblicate sugli atti 9

Elenco

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Riviste - Balkestein Ej, Wang Jg, Struijker-Boudier Ha,, Bianchi G, Birkenhager Wh, Brand E, Den Hond E, Fagard R, Herrmann Sm, Van Bortel Lm, Staessen Ja; Carotid and femoral intima-media thickness in relation to three candidate genes in a Caucasian population.; Journal of Hypertension; 2002; vol. 20(8); pagg. 1551-61..

- Barlassina Maria Cristina, Wang Jg, Staessen Ja,Fagard R, Kutznestova T, Struijker-Boudier Ha, Zagato L, Citterio L, Messaggio E, Bianchi G.; Association between hypertension and variation in the alpha and beta adducin genes in a white population.; Kidney International; 2002; vol. 62; pagg. 2152-2159..

- Battaglia Cristina Maria, Rossi Luigi, Castiglioni B.; Rizzi E.;Frosini A.; Mugnai M.; Ventura S.; Sivonen K.; Pirjo R.; Anne R.;Wilmotte A.; Boutte C.; Consolandi C.; Bordoni R.; Mezzelani A.; Busti E.; De Bellis G.;; Application of a universal DNA microarray to cyanobacterial diversity assessment; Minerva Biotecnologica; 2002; vol. 14; pagg. 253-258.

- Battaglia Cristina Maria, Rossi Luigi, Busti E.; Bordoni R.; Castigioni B.; Monciardini P.; Sosio M.; Donadio S.; Consolandi C.; De Bellis G.;; Bacterial discrimination by meas of a universal array approach mediated by LDR (ligase detection reaction); BMC Microbiol; 2002; vol. 20; pagg. 2-27.

- Battaglia Cristina Maria, Rossi Luigi, Consolandi C.; Bordono R.; Castiglioni B.; Frosini A.; Mezzelani A.; Rizzi E.; Pera C.; Ferrara Gb.; Zatta P.; Zambenedetti P.; De Bellis G.;; Investigation of a subset of human polymorphisms by ligase detection reaction and universal array; Minerva Biotecnologica; 2002; vol. 14; pagg. 259-264.

- Battaglia Cristina Maria, Rossi Luigi, Bordoni R.; Consolandi C.; Castiglioni B.; Busti E.; De Bellis G.;; Investigation of the anchors approch in oligonucleotide microarray preparation using linear and stem-loop structured probes,; Nucleic Acid Research; 2002; vol. 30.

- Battaglia Cristina Maria, Rossi Luigi, Bordoni R.; Consolandi C.; Castiglioni B.; Busti E.; De Bellis G.;; Investigation of the multiple anchors approach in oligonucleotide microarray preparation using linear and stem-loop structured probes; 2002; vol. 30.

- Battaglia Cristina Maria, Rossi Luigi, De Bellis G.; Castiglioni B.; Bordoni R.; Mezzelani A.; Rizzi E.; Frosini A.; Busti E.; Consolandi C.;; Ligase Detection Reaction (ldr) and Universal Array (zip code): Application to DNA Genotyping; Minerva Biotecnologica; 2002; vol. 14; pagg. 247-252.

- Battaglia Cristina Maria, Rossi Luigi, Frosini A.; Casati P.; Bianco A.; Bordoni R.; Consolandi C.; Castiglioni B.; Mezzelani A.; Rizzi E.; Belli G.; De Bellis G.;; Ligase detection reaction and universal array as a tool to detect grapevine infecting phytoplasmas; Minerva Biotecnologia; 2002; vol. 14; pagg. 265-268.

- Battaglia Cristina Maria, Rossi Luigi, Frosini A.; Casati P.; Bianco A.; Bordoni R.; Consolandi C.; Castiglioni B.; Mezzelani A.; Rizzi E.; Belli G.; De Bellis G.;; Ligase detection reaction and universal array as a tool to detect grapevine infecting phytoplasmas; Minerva Biotecnologia; 2002; vol. 14; pagg. 265-268.

- Battaglia Cristina Maria, Rossi Luigi, Mezzelani A.; Bordono R.; Consolandi C.; Frosini A.; Castiglioni B.; Rizzi E.; De Bellis G.;; Ligation Detection reaction and universal array for detection and identification og genetically modified organisms (GMOs); Minerva Biotecnologica; 2002; vol. 14; pagg. 269-272.

- Battaglia Cristina Maria, Rossi Luigi, De Bellis G.;Caramenti G.; Illie M.; Cianci E.; Foglietti V.;; Microtecnologie per l'analisi molecolare; La Chimica e l'Industria; 2002.

- Battaglia Cristina Maria, Rossi Luigi, Consolandi C.; Castigioni B.; Bordoni R.; Busti E.; De Bellis G.;; Two efficient polymeric platforms for oligonucleotide microarray preparation; Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids; 2002; vol. 21; pagg. 561-580.

- Cerretelli Paolo, Marconi C., M. Marzorati, R. Fiocchi, F. Mamprin, P. Terrazzi, G. Ferretti; Age-related heart rate response to exercise in heart transplant recipients. Functional significance.; Pflügers Archiv - European Journal of Physiology; 2002; vol. 443; pagg. 698-706.

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- Cerretelli Paolo, Y. Fukuoka, M. Conti, D. Guiducci, M. Sutti, C. Marconi; Early effects of exercise training on VO2 on- and off-kinetics in 50 yr old subjects; Pfluegers Archiv; 2002; vol. 443; pagg. 690-697.

- Cerretelli Paolo, Ferretti G., C. Marconi, G. Achilli, E. Caspani, R. Fiocchi, F. Mamprin, A. Gamba, P. Ferrazzi; The heart rate response to exercise and circulating catecholamines in heart transplant recipients; Pflügers Archiv - European Journal of Physiology; 2002; vol. 443; pagg. 370-376.

- Cerretelli Paolo, M. Itoh, Y. Fukuoka, C. Marconi, H. Araki, K. Nishi; VE response to VCO2 during exercise is unaffected by exercise training and different exercising limbs; Japanese Journal of Physiology; 2002; vol. 52; pagg. 489-496.

- Chiaramonte Raffaella, Comi Paola, Marta Sabbadini, Gajanan V. Sherbet; Allele frequency of two intragenic microsatellite loci of Sel1L gene in Northern Italy population; Molecular and Cellular Biochemistry; 2002; Kluver Academic Publisher, Netherlands; vol. 232; pagg. 159-161.

- Chiaramonte Raffaella, Calzavara Elisabetta, Comi Paola, F. Balordi, M. Sabbadini, D. Capello, G. Gaidano, A. Serra, G.V. Sherbet; Differential regulation of NOtch signal transduction in leukemia and lymphoma cells in culture.; Journal of cellular Biochemistry; 2002; vol. on-line; pagg. on-line 14/11/2002.

- Chiaramonte Raffaella, Calzavara Elisabetta, Comi Paola, Basile Andrea, G.V.Sherbet; Notch signal transduction is not regulated by SEL1L in leukemia and lymphoma cells in culture; Anticancre Research; 2002; vol. 22; pagg. 4211-4214.

- Cusi Daniele Maria; The strange behaviour of digitalis-like substances.; 2002; vol. 20; pagg. 1075-7.

- Cusi Daniele Maria, Taglietti Mv; The time-honoured Galilean method and genetic association studies: the importance of hypothesis-driven selection of intermediate phenotypes in detecting genes associated to hypertension.; J Hypertens.; 2002; vol. 20; pagg. 1703-05.

- Della Bella Silvia Angela Maria, Nicola Stefania, Riva Antonio, Villa Maria Luisa, Gennaro M, Ferraris C, Notti P, Greco M; Analysis of dendritic cells in the peripheral blood of patients with breast cancer; European Journal of Cancer; 2002; vol. 38; pagg. 55.

- Della Bella Silvia Angela Maria, Vaccari Monica, Nicola Stefania, Villa Maria Luisa, Brambilla L, Ferrucci S, Berti E, Boneschi V; Flow cytometric evaluation of peripheral blood dendritic cells in meditearranean Kaposi's sarcoma; Minerva Biotecnologica; 2002; vol. 14; pagg. 37.

- Della Bella Silvia Angela Maria, Nicola Stefania, Riva Antonio, Clerici Mario Salvatore, Villa Maria Luisa; Functional repertoire of dendritic cells generated in granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interferon-a; Journal of Leukocyte Biology; 2002.

- Della Bella Silvia Angela Maria, Riva Antonio, Villa Maria Luisa, Crosignani A, Squarcia Giussani C, Marin V, Podda M; Peripheral blood cell disfunction in patients with chronic HCV infection; Minerva Biotecnologica; 2002; vol. 14; pagg. 17.

- Ferruti Paolo, Ranucci Elisabetta, Gussoni Maristella, Greco F., Mapelli M., Vezzoli A. Zetta L.; Elastomeric polymers.2. NMR and NMR imaging characterization of cross-linked PDMS; Macromolecules; 2002; American Chemical Society; vol. 5; pagg. 1722-1729.

- Glorioso N, Filigheddu F, Troffa C, Conti M, Natalizio M, Argiolas G, Bianchi G; Alpha-adducin 460Trp allele is associated with erythrocyte Na transport rate in primary hypertension.; Hypertension; 2002; vol. 39(II); pagg. 357-362.

- Grassi Bruno, M.C. Hogan, P.L. Greenhaff, J.J. Hamann, K.M. Kelley, W.G. Aschenbach, D. Constantin-Teodosiu, L.B. Gladden; VO2 on-kinetics in dog gastrocnemius in situ following activation of pyruvate dehydrogenase by dichloroacetate; Journal of Physiology; 2002; Physiological Society / London; vol. 538; pagg. 195-207.

- Gussoni Maristella, Ferruti Paolo, Ranucci Elisabetta, Greco F., Mapelli M., Vezzoli A., Zetta L.; Elastomeric Polymers. 1. Application of proton NMR imaging to the morphological study of a silicone rubber.; Macromolecules; 2002; American Chemical Society; vol. 5; pagg. 1714-1721.

- Lanzani C, Manunta P, Bianchi G; Genetics of essential hypertension: from families to genes; J

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Am Soc Nephrol; 2002; vol. 13, suppl.; pagg. S155-64. - Mosca Andrea, Jeppsson Jo, Kobold U, Barr J, Finke A, Hoelzel W, Hoshino T, Miedema K, Mauri P, Paroni R, Thienpont L, Umemoto M, Weykamp C; Approved IFCC reference method for the measurement of HbA1c in human blood; Clinical Chemistry and Laboratory Medicine; 2002; Walter de Gruyter; vol. 40; pagg. 78-89.

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Contributi in Volume (anche Curatele e Editor) - Mosca Andrea, John Wg; IFCC reference system for glycohemoglobin/HbA1c standardization; Monitoring glycaemic control in the diabetic patient; 2002; Excerpta Medica Publications, London; 122-140.

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Relazioni ai Congressi/Abstract - Chiaramonte Raffaella, Calzavara Elisabetta, Comi Paola, Basile Andrea, Scarpati B., Fazi C., Cantarelli V., Brando B., G.V. Sherbet; Interaction of Notch signalling with Ras, the apoptotic pathway and cell cycle in T-ALL leukemogenesis; Meeting of the E.S.G.C.P; Cell proliferation; 2002; Reims; Blackwell publishing; pagg. 282.

- Chiaramonte Raffaella, Calzavara Elisabetta, Comi Paola, Basile Andrea, Scarpati B., Fazi C., Cantarelli V., Brando B., G.V. Sherbet; T-ALL leukemogenesis: involvement of Notch and Ras pathways in the regulation of Apoptosis and cell cycle; XXIX Symposium of the Italian Cancer Soc; Società Italiana Cancerologia, Abstracts; 2002; Genova; pagg. 35.

- Della Bella Silvia Angela Maria, Nicola Stefania, Villa Maria Luisa, Berardi Ac, Timofeeva I, Santoro A; IL-16 in the induction of the human CD34+ hematopoietic cells into dendritic cells: in vitro; Cytokines as natural adjuvants: persp...; 2002; Roma; pagg. 74.

- Della Bella Silvia Angela Maria, Nicola Stefania, Vaccari Monica, Villa Maria Luisa, Berardi Ac, Santoro A; Role of IL-16 and thrombopoietin in the differentiation of CD34+ haemapoietic precursors into dendritic cells; 7th International Symposium on Dendri...; 2002; Bamberg; pagg. 118.

- Della Bella Silvia Angela Maria, Vaccari Monica, Nicola Stefania, Villa Maria Luisa, Brambilla L, Ferrucci S, Berti E, Boneschi V; Sarcoma di Kaposi Mediterraneo: valutazione dendritiche del sangue periferico; 26° Congresso Nazionale della Società...; 2002; Catania; pagg. 105-106.

- Gussoni Maristella, Vezzoli A., Greco F., Zetta L.; Effects of temperature and extracellular pH on anaerobic metabolism in isolated resting frog muscle by 31P and 1H MRS; 4th Int. Congress on Extremophiles; Atti del Congresso; 2002; Napoli.

- Gussoni Maristella, Vezzoli A., Greco F., Zetta L.; Exhaustive metabolism analysis of biological preparations by combined 31P and 1H MRS; XXXII GDRM; Atti del Congresso; 2002; Pavia.

- Nicola Stefania, Della Bella Silvia Angela Maria, Vaccari Monica, Riva Antonio, Villa Maria Luisa; Interpheron-alpha in the differentiation of dendritic cells from human peripheral blood monocytes; 7th International Symposium on dendri...; 2002; Bamberg; pagg. 127.

- Podda Marta, Villa Maria Luisa, Della Bella Silvia Angela Maria, Squarcia Giussani C, Crosignani A, Zuin M, Marin V.; Peripheral blood cell disfunction in patients with chronic HCV infection; Annual Meeting of the American Associ...; 2002; Boston.

- Riva Antonio, Della Bella Silvia Angela Maria, Podda Marta, Villa Maria Luisa, Crosignani A, Squarcia Giussani C, Marin V, Podda M; Characterization of peripheral blood dendritic cells in different clinical courses of HCV infection; 7th International Symposium on dendri...; 2002; Bamberg; pagg. 98.

- Soldati Laura, Giuseppe Vezzoli; Determinanti genetici e ambientali della calciuria.; 2° Congresso della SIOMMMS; 2002; pagg. 51.

- Soldati Laura, Giuseppe Vezzoli, Cristiana Bianchin, Teresa Arcidiacono, Donatella Adamo, Annalisa Terranegra, Domenico Coviello, Marie Louise Syren, Alessandro Rubinacci; Ereditabilità della massa minerale ossea: studio nei gemelli monozigoti e dizigoti.; 2° Congresso SIOMMMS; Abstract Book; 2002; Firenze; pagg. 107.

- Soldati Laura, G. Vezzoli, T. Arcidiacono, C. Bianchin, A. Tanini, F.; Influence of Ca Sensing Receptor gene on urinary Ca excretion; 5° Congresso Nazionale Società Italiana; Abstract book; 2002; Verona; pagg. 373.

7. Centri di ricerca con sede nel dipartimento o istituto, consorzi per la ricerca cui partecipa la struttura

- Centro Interdisciplinare Studi bio-molecolari e applicazioni Industriali (CISI), Centro di Eccellenza riconosciuto dal MIUR

- Centro Gabriella Sciuto per lo studio dei disturbi d’ansia

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- Scuola di Specializzazione in Nefrologia - Scuola di Specializzazione in Oncologia

8. Partecipazione dei componenti della struttura ad organi di governo,

coordinamento, gestione, ecc. della facoltà e/o dell'ateneo - Commissione di CCL per le Attività Professionalizzanti (Cusi) - Collegio dei docenti del Dottorato di Ricerca in Medicina Molecolare CICLO XVI, XVII,

XVIII Della Facoltà di Medicina e Chirurgia (Villa, Battaglia, Comi P., Della Bella, Canal, Cerretelli, Clerici E., Cusi, Gussoni, Luzzana, Nemni, Rossi Bernardi, Grassi)

- Collegio dei docenti del Dottorato di Ricerca in Fisiologia (Grassi) - Collegio dei docenti della Scuola di Specializzazione in Medicina dello Sport (Grassi) - Collegio dei docenti della Scuola di Specializzazione in Oncologia (Villa – direttore, Clerici) - Commissione Socrates per il Corso di Laurea in Scienze Biologiche (Mosca - coordinatore) - Commissione di programmazione della Facoltà di Medicina e Chirurgia (Comi, Rossi Bernardi) - Comitato dell'area 7 "Scienze mediche" (Villa) - Commissione d'Ateneo per la Ricerca Scientifica (Villa) - Comitato nazionale per il VI Programma quadro U.E. (priorità 1.1) (Villa)

9. Dati di contesto didattico

No. totale insegnamenti tenuti da docenti afferenti alla struttura 47No. insegnamenti corsi di laurea 19No. insegnamenti corsi di diploma universitario ndNo. insegnamenti corsi di scuole di specializzazione 16No. insegnamenti corsi di scuole di perfezionamento ndNo. insegnamenti corsi di dottorati 12No. insegnamenti corsi di scuole post-laurea ndNo. corsi di aggiornamento ndNo. totale esami tenuti da docenti afferenti alla struttura ndNo. esami profitto corsi di laurea ndNo. esami profitto corsi di diploma universitario ndNo. esami profitto scuole di specializzazione ndNo. esami profitto scuole di perfezionamento ndNo. tesi di laurea 11No. tesine di diploma ndNo. tesi di specialità 20No. dottorati di ricerca con sede amministrativa presso la struttura 1No. dottorati di ricerca con sede amministrativa esterna ndNo. dottori di ricerca che hanno conseguito il titolo ndNo. di tirocinanti ndNo. programmi di tutoraggio ndNo. professori a contratto, lettori e docenti di corsi di sostegno nd nd = non disponibile

10. Commento conclusivo del direttore

Come già indicato nella relazione 2001 il DiSTeB ha dovuto affrontare una profonda

ristrutturazione a causa della dismissione della sezione Ospedale S. Raffaele (HSR) e

dell’accorpamento del personale rimanente presso la sezione LITA di Segrate (30

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Ottobre 2001), che ha provocato un ridimensionamento del DiSTeB, in termini di

personale e di accesso a spazi ed attrezzature.

Nell’anno 2002 si è cercato di portare a termine la riorganizzazione del Dipartimento,

cercando di raggiungere i seguenti obbiettivi:

1- reperire una adeguata collocazione, nell’ambito del LITA di Segrate, di tutto il personale

docente e amministrativo del DiSTeB. In particolare, è stato trovato nuovo spazio per gli

ultimi trasferimenti di docenti ancora operanti presso lo HSR (vedi Ricercatrici dott.sse Soldati e

Barlassina)

2- collaborare con le autorità accademiche per entrare in possesso dei nuovi spazi situati al IV

piano dell’edificio L.I.T.A.. Tali spazi sono stati assegnati al DiSTeb con delibera del Consiglio

di Amministrazione ma non sono attualmente disponibili perché ancora occupati da unità di

ricerca, non più afferenti al nostro Ateneo, perché trasferitisi all’Università Milano Bicocca . Un

sopralluogo, effettuato congiuntamente dai Magnifici Rettori delle due Università, dal Preside

della Facoltà di Medicina e Chirurgia di Milano-Bicocca e dal Direttore Amministrativo del

nostro Ateneo non è riuscito a sbloccare la situazione, ad eccezione della cessione di un locale.

I problemi di spazio, segnalati nella relazione dello scorso anno, permangono pertanto quasi

immutati. Ricordo, a questo proposito, che nell’anno 2002 il DiSTeB si è arricchito delle

seguenti nuove unità di personale:

1- Raffaella Chiaramonte

2- Sonia Caccia

3- Renata Paleari.

Al DiSTeB-LITA di Segrate fanno capo: 1- un DOTTORATO DI RICERCA IN MEDICINA

MOLECOLARE, giunto al III ciclo di attivazione (XVI, XVII. XVIII) e ricco di 10 borse

dell’Università e di più di 10 borse istituite da industrie del settore biotecnologico; 2- una parte

rilevante del CENTRO DI ECCELLENZA C.I.S.I., per le ricerche nel campo della genomica e

della proteomica, applicate a problemi biomedici; 3- una SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE in

ONCOLOGIA; 4-una SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN NEFROLOGIA.

3-operare perché venga risolto il problema ingente delle attrezzature scientifiche ancora

appartenenti all’inventario del DiSTeB, ma non più disponibili perché trattenute dall’Ospedale S.

Raffaele- Ateneo Vita e Salute. Il trasloco di queste attrezzature presso il Dipartimento di

appartenenza è stato bloccato dalle autorità Accademiche e dell’Ateneo Vita e Salute, senza

indennizzo alcuno per il DiSteB, e senza alcuna richiesta ufficiale di trasferimento della

proprietà di tali beni al nuovo Ateneo. Ho segnalato più volte, come Direttore del DiSTeB,

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l’anomalia derivante dalla mancata soluzione di questo problema, ed ho declinato, con lettera al

Direttore Amministrativo, ogni responsabilità per beni dei quali il Dipartimento ha la proprietà

senza averne la disponibilità o la custodia.

Nonostante le difficoltà derivanti da questa incompleta riorganizzazione del DiSTeB nell’ambito

del LITA di Segrate, e nonostante l’inaccessibilità di spazi e strutture già appartenenti o

assegnati al Dipartimento, il lavoro di ricerca è ripartito con vigore.

Vengono ora di seguito riassunti i risultati più significativi raggiunti, nel corso del 2002, dai

componenti del Dipartimento, qui di seguito raggruppati per area disciplinare.

Biochimica (Battaglia, Proverbio, Rossi Bernardi) 1. Ottimizzazione di metodologie per la produzione di piattaforme microarray su vetro. 2. Sviluppo DNA microarray per l’analisi di mutazioni e polimorfismi mediante la reazione

enzimatica di ligazione associata a matrici universali. Validazione della procedura in progetti di identificazione di microrganismi ( Cianobatteri dell acque e microrganismi del suolo), di microganismi geneticamente modificati ( GMO). Inoltre tale protocollo è stato utilizzato con successo nella identificazione dei polimorfismi del sistema dell’HLA. I risultati del programma di ricerca hanno prodotto la pubblicazione di 10 articoli.

3. Validazione di varie piattoforme di DNA microarray come strumento per lo studio dell’analisi differenziale di geni. Lo studio è tuttora in corso utilizzando linee cellulari tumorali con o senza trattamenti farmacologici ( in collaborazione con il Prof.Riccardo Ghidoni, Ospedale San Paolo, Università di Milano) e cellule staminali di cordone ombelicale (Centro Trasfusionale, Policlinico di Milano), con particolare attenzione a procedure che utilizzano pochissimi quantitativi di RNA .

4. Utilizzo e validazione di sistemi di elettroforesi capillare miniaturizzata associata a rivelazione con intercalanti fluorescenti per l’analisi di acidi nucleici (RNA, DNA, Oligonucletidi) e PNA.

5. Sequenziamento genomico e annotazione funzionale del S. Erytraeus effettuati nel contesto del progetto Aventis.

6. Messa a punto di nuove metodiche di spettrometria di massa, utilizzabili per l’analisi di proteine e peptidi, basate sull’utilizzo del sistema Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI). Questo nuovo approccio è stato denominato “no-discharge APCI”.

Biochimica-Clinica (Mosca, Paleari) Il laboratorio è stato ancora impegnato, in qualità di laboratorio internazionale di riferimento, negli esercizi della rete che ha implementato il metodo di riferimento della Federazione Internazionale di Chimica Clinica (IFCC) per la misura dell’emoglobina glicata nel sangue umano. Sono state

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effettuate alcune ricerche sull’interferenza da parte di altri addotti post-traduzionali (carbamilazione) e sull’effetto matrice di alcuni materiali secondari di controllo. E’ proseguito e si è concluso lo sviluppo di un nuovo metodo immunoenzimatico per la misura di anticorpi endogeni diretti contro antigeni di membrana che si espongo all’esterno durante le ultime fasi della senescenza degli eritrociti, ed il metodo è stato applicato con successo allo studio di pazienti affetti da sindromi talassemiche e disordini acquisiti del sistema del complemento. Biologia Molecolare (Perrella, Caccia, Russo) E’ stato studiato il fenomeno detto scambio di valenza, per il quale in miscele di deossi e di cianometa emoglobina si verificano scambi di elettroni, o di interi gruppi eme, tra le due specie. Con una tecnica criogenica già usata per isolare ed identificare gli intermedi nelle reazioni tra emoglobina ed ossido di carbonio sono state determinate la natura e la concentrazione delle specie prodotte dallo scambio di valenza. Si è dimostrato che le catene emoglobiniche in stato di cianometa emoglobina si distribuiscono all’equilibrio in modo non statistico con un grado di cooperatività simile a quello osservato per le interazioni tra emoglobina e l’ossido di carbonio. E’ stato avviata una collaborazione con un gruppo di ricercatori della Facoltà di Medicina, afferenti al Dipartimento di Medicina Interna e guidati dal Prof. M. Cicardi, atta a delucidare il meccanismo molecolare che porta all’angioedema ereditario. Nello specifico si sta procedendo alla messa a punto di un sistema per valutare l’interazione tra C1-inibitore e trombina sulla superficie endoteliale, al fine di definire il ruolo del C1-inibitore nel controllo dell’attività trombinica e le relative modificazioni della permeabilità vascolare. Tale analisi si inserisce in un progetto più ampio che mira a caratterizzare gli effetti sulla permeabilità vascolare dovuti alla presenza simultanea dei mediatori infiammatori che si sviluppano durante gli attacchi di angioedema ereditario. Fisiologia Umana (Cerretelli, Grassi, Gussoni, Pellegrini) 1) Studio del proteoma del muscolo. E’ stata effettuata la realizzazione della mappa proteomica del muscolo scheletrico umano e si è passati allo studio della soppressione differenziale di proteine di regolazione nel muscolo di soggetti di etnia tibetana e di popolazioni di bassa quota di un gruppo etnico asiatico. 2) Massa, architettura e massima forza per superficie di sezione del muscolo nell’invecchiamento. La massa muscolare è stata rilevata per mezzo di tomografia assiale computerizzata in termini di area di sezione muscolare (ASM) mentre le caratteristiche architettoniche del muscolo sono state descritte utilizzando misure ecografiche della lunghezza delle fibre muscolari e rispettivo angolo di pennazione. La massima forza muscolare volontaria (MCV) è stata misurata in condizioni isometriche, all' angolo ottimale per lo sviluppo del momento di forza per l'articolazione tibiotarsica. Nell'anziano (65-81 a) si sono riscontrati valori di angolo di pennazione e di lunghezza delle fibre muscolari rispettivamente inferiori del 13% e dell' 8% (p<0.05-0.001) rispetto al giovane adulto. Inoltre, i valori di forza normalizzata per l'ASM sono risultate del 31% inferiori nell'anziano rispetto al giovane. Questi risultati sono in linea con quanto osservato nell'anno precedente in condizioni di atrofia da disuso ed indicano che in entrambe le condizioni (disuso e invecchiamento), l'atrofia muscolare procede attraverso una perdita di sarcomeri sia in parallelo che in serie. Sono stati anche iniziati rilievi su soggetti posti a riposo forzato a letto per 10 settimane (modello di microgravità). 3) Studio nel muscolo di rana isolato e nel gastrocnemio dell’uomo degli effetti della temperatura sul metabolismo. Sulla base di rilievi spettroscopici 1H e 31P ottenuti nell’ambito di

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temperature tra i 15 ed i 25°C e di valori di pH extracellulare (pHe) tra 7.9 e 7.0 è stato possibile giungere alle conclusioni che nel muscolo isolato (gastrocnemio di rana), in condizioni anaerobiche, il gradiente intra-extracellulare di pH è un importante fattore di controllo della glicolisi anaerobica. 4) Modelli teorici per la descrizione dell’interazione dell’acqua in ambienti compartimentati, studiata con tecniche a Risonanza Magnetica Nucleare Spettroscopiche (studi di rilassamento) e di Immagine. Applicazioni a sistemi biologici semplici, correlati allo stato metabolico del tessuto e a strutture porose semplici. (in collaborazione con l’istituto di Chimica delle Macromolecole del CNR Milano, con la Facoltà di Medicina Veterinaria e il Politecnico di Milano)ù 5) Meccanismi di regolazione del metabolismo ossidativo muscolare Studio dei meccanismi di regolazione del metabolismo ossidativo muscolare, in particolare nelle fasi di transizione tra livelli metabolici diversi. La velocità di adeguamento del metabolismo ossidativo nelle fasi di transizione è uno dei determinanti della fatica muscolare e della tolleranza all’esercizio, e rappresenta un’importante variabile di valutazione funzionale del metabolismo ossidativo. Gli studi vengono principalmente condotti su di un preparato di muscolo isolato in situ. 6) Utilizzazione della Near Infrared Spectroscopy nello studio del metabolismo ossidativo muscolare La Near Infrared Spectroscopy (NIRS) è una metodica che consente una valutazione non-invasiva dell’ossigenazione muscolare sulla base dell’assorbimento differenziale della luce, a diverse lunghezze d’onda nell’ambito del quasi infrarosso, in base al livello di ossigenazione di emoglobina e mioglobina. Il nostro gruppo sta mettendo a punto protocolli e sta sviluppando tecnologie per l’applicazione della NIRS nella valutazione funzionale del metabolismo ossidativo muscolare. 7) Capacità di esercizio, funzione muscolare e metabolismo ossidativo in soggetti anziani. Effetti dell’allenamento. Lo studio riguarda, nel suo complesso, l’analisi degli effetti dell’invecchiamento sulla funzione muscolare e sulla capacità di esercizio, e le relative ripercussioni sulla qualità di vita. I soggetti, molto anziani (>75 anni), si sottopongono a un prolungato programma di attività fisica. Il nostro gruppo si interessa della valutazione funzionale del metabolismo ossidativo, del ruolo dei fattori centrali e periferici nel determinare la ridotta capacità di esercizio nell’anziano, nonché dell’analisi proteomica del muscolo scheletrico, con particolare riferimento agli enzimi del metabolismo ossidativo. 8) Adeguamenti fisiologici all’esercizio, limitazioni centrali e periferiche della capacità di esercizio in pazienti portatori di trapianto di cuore. Il nostro gruppo si interessa da anni allo studio degli adattamenti fisiologici all’esercizio in pazienti sottoposti a trapianto di cuore, che rappresentano un modello fisiologico di estremo interesse, in quanto il cuore trapiantato risulta denervato, e pertanto presenta sistemi di regolazione e adeguamenti all’esercizio del tutto particolari. L’interesse per tali pazienti è accentuato dal fatto che essi presentano un’evidente compromissione funzionale anche a livello del muscolo scheletrico, attribuibile a cause diverse. Il nostro gruppo cerca pertanto di distinguere tra i fattori “centrali” (cardiovascolari) e “periferici” (muscolari) responsabili della persistente ridotta capacità di esercizio di questi pazienti. Ai metodi tradizionali di valutazione funzionale del metabolismo ossidativo si stanno pertanto aggiungendo metodi più innovativi (es. la NIRS), nonché l’analisi proteomica delle proteine e degli enzimi espressi a livello del muscolo scheletrico. 9) Valutazione funzionale del metabolismo ossidativo in pazienti con miopatie metaboliche. La limitazione della capacità di esercizio rappresenta spesso il principale o addirittura l’unico sintomo lamentato dai pazienti con miopatie metaboliche. Tali pazienti rappresentano inoltre un

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modello sperimentale di estremo interesse, in quanto i difetti genetici di proteine o di enzimi del metabolismo energetico li rendono una sorta di modello di knockout naturale. Il nostro gruppo sta lavorando per la messa a punto di metodi di valutazione funzionale non-invasiva del metabolismo ossidativo in pazienti affetti da alcune miopatie metaboliche (miopatie mitocondriali, deficit di miofosforilasi, disferlinopatie). In parallelo si sta procedendo anche all’analisi proteomica delle proteine espresse a livello muscolare. Immunologia (Della Bella, Villa) 1. Generazione di cellule dendritiche in vitro da precursori CD34+ o da monociti: effetti di

diverse citochine sulla differenziazione cellulare. a. Lo studio delle cellule dendritiche (DC) generate in vitro a partire da precursori CD34+ in

presenza di diversi cocktail di fattori di crescita e citochine ha evidenziato che l’aggiunta di IL-16 al cocktail standard nelle fasi precoci della coltura è in grado di incrementare il numero di DC generate. L'aggiunta di IL-16 e TPO allo stesso cocktail induce lo sviluppo di DC che si distinguono da quelle ottenute con cocktail standard per incapacità di indurre proliferazione di linfociti T allogenici. Tale proprietà è risultata almeno parzialmente attribuibile ad una ridotta espressione di DC-SIGN e ad un’aumentata espressione di molecole a funzione inibitoria (ILT2, ILT3, ILT4).

b. E’ stata approfondita la valutazione funzionale delle DC generate in vitro differenziando monociti di sangue periferico in presenza di GM-CSF + IFN-alfa. In particolare, tali DC sono risultate in grado di promuovere la produzione di un più ampio spettro di citochine da parte dei linfociti T, rispetto alle DC generate con protocolli standard. Tale proprietà è potenzialmente vantaggiosa in previsione di un possibile utilizzo delle DC in protocolli di vaccinoterapia antitumorale.

2. Definizione delle alterazioni delle funzioni dei linfociti e delle “antigen presenting cells” in

patologie neoplastiche. a. Alterazioni numeriche e funzionali delle DC di sangue periferico in pazienti con carcinoma

mammario sono risultate correlate ai livelli plasmatici di spermina negli stessi pazienti. Il riscontro delle stesse alterazioni disfunzionali in DC generate in vitro a partire da monociti di soggetti di controllo in presenza di spermina confermerebbe un ruolo immunoregolatore di tale poliamina nella patogenesi del carcinoma mammario.

b. Una riduzione del numero di DC mieloidi e plasmacitoidi circolanti e della loro capacità di produrre citochine in risposta a stimolazione è stata riconfermata in pazienti affetti da sarcoma di Kaposi Mediterraneo, estendendo lo studio ad una più ampia casistica. Negli stessi pazienti è stato anche riscontrato un aumento dei precursori CD34+ circolanti, attualmente in corso di caratterizzazione.

3. Studio delle cellule dendritiche nel processo dell’invecchiamento.

Lo studio delle DC di sangue periferico in pazienti anziani suddivisi in diverse fasce di età ha evidenziato che nel corso dell’invecchiamento si assiste ad una progressiva riduzione delle DC mieloidi, e che si deteriora progressivamente la capacità delle DC di rispondere a stimolazione con derivati batterici (LPS) sia in termini di attivazione che di produzione di citochine regolatorie.

4. Valutazione della T-helper reattività specifica in soggetti con infezione da HCV a diversa

evoluzione clinica, e definizione del ruolo delle cellule dendritiche nel controllo dell’infezione. a. La T-helper reattività HCV-specifica, valutata in termini di proliferazione linfocitaria in

risposta a peptidi virali, è meno vivace nei pazienti con infezione cronica rispetto ai soggetti

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HCV-sieropositivi con spontaneo e persistente controllo clinico dell'infezione. A suggerire un ruolo importante delle DC nel controllo della reattività antigene-specifica, la risposta proliferativa dei linfociti T è risultata direttamente correlata al numero di DC mieloidi circolanti, e indirettamente correlata alla produzione da parte delle DC di IL-10, citochina a prevalente funzione immunosoppressiva.

b. E’ in corso uno studio su pazienti con epatite cronica C sottoposti a trattamento con IFN-� e ribavirina, per valutare l’andamento della T-reattività e delle DC prima, durante e dopo terapia, in funzione della risposta terapeutica.

Nefrologia (Barlassina, Cusi, Soldati) 1) Studio: Meccanismi di progressione del danno nelle nefropatie croniche. Individuazione di

interazione tra escrezione di proteine nelle urine/24 ore, genotipo di alfa e beta adducina nel determinare la velocita' di perdita della funzione renale nel tempo. Le tre veriabili indicate spiegano fino a quasi il 30% della varianza totale della velocita' di progressione (in corso di stampa)

2) Studio di interazione tra alfa, beta e gamma adducina sulla pressione arteriosa in ipertesi

essenziali. Dimostrazione di epistasi di beta e gamma adducina con alfa. Analizzati da soli i polimorfismi di beta e gamma adducina non sembrano avere alcun effetto sulla pressione arteriosa. tale effetto diventa statisticamente significativo se analizzato nel contesto di solo alcuni genotipi di alfa adducina. (in corso di stampa)

3) Studio dei rapporti tra polimorfismo di CYP11B2 e massa ventricolare sinistra. SI sa da anni

che l'aldosterone puo' essere associato a fibrosi miocardica. Da meno tempo si sa che il cuore contiene tutto l'apparato biochimico molecolare per un sistema renina-angiotensina-aldisterone locale, con effetto paracrino. Abbiamo osservato che l'allele T del polimorfismo -344 di CYP11b2, che e' associato a maggior secrezione costitutiva di aldosterone, e' associato a un significativo aumento della massa ventricolare sinistra. (in corso di stampa).

4) Studio genetico della sensibilità pressoria al sodio in pazienti affetti da ipertensione essenziale.

Ottenuta autorizzazione dai comitati etici di Universita' e ICP. Studio in fase di avvio 5) Raccolta del DNA di tutti i donatori ultracinquantenni afferenti al centro trasfusionale e di

Immunologia dei Trapianti del policlinico di Milano per allestire una banca di individui sostanzialmente sani per studi di associazione (12o soggetti gia' raccolti).

6) Studio caso-controllo di correlazione genotipo-fenotipo effettuato in pazienti normocalciurici e ipercalciurici affetti da litiasi idiopatica di calcio. Sono stati finora studiati circa 230 soggetti (130 ipercalciurici e 100 normocalciurici) e circa 100 controlli sani nei quali è stata condotta l'analisi fenotipica, riguardante l'assorbimento intestinale del calcio, la densità minerale ossea e il metabolismo del calcio-fosforo, è stato raccolto il genoma e sono stati studiati i polimorfismi di tre geni candidati: adducina, recettore della vitamina D e Calcium sensing receptor. E’ stata studiata l’influenza del gene del Calcium sensing receptor sull’escrezione urinaria di calcio.

7) L'acido arachidonico (AA) e altri acidi grassi poliinsaturi hanno effetti sulla maggior parte dei canali ionici conosciuti. Il loro effetto può essere positivo o negativo con diversi meccanismi di azione a seconda dei vari tipi di canali. Recentemente abbiamo studiato un influsso di calcio negli eritrociti, diverso dall'influsso passivo, che era modulato dal voltaggio di membrana e inibito dalle diidropiridine calcio-antagoniste (Soldati L et al. Kidney Int, 1999). Lo scopo della presente ricerca è studiare l'effetto di AA sulla concentrazione di calcio libero intracellulare ([Ca]i), nei globuli rossi umani cercando di spiegare il meccanismo di azione.

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8) Studio delle relazioni tra i polimorfismi nei geni di alpha-adducina (ADD1), ed enzima di conversione dell’angiotensina I (ACE) e attivita’ dell’ACE in fibroblasti umani in cultura caratterizzati per i polimorfismi Gly460Trp nel gene di a-adducina e del polimorfismo I/D nel gene di ACE.

9) Studio dei meccanismi molecolari dell’interazione tra adducina e sistemi di trasporto ionico transmembranario: effetto del polimorfismo Gly460Trp. Il Progetto si propone di valutare a) se l’attivita’ della pompa Na-K, il cotrasporto Na_k_Cl e il controtrasporto Na-H sono diversamente modulati da variazioni della pressione osmotica e della fosforilazione in fibroblasti di pazienti portatori della variante dell’adducina associata all’ipertensione (Gly460Trp).

Patologia generale (Chiaramonte, Comi, Lorenzini) Il pathway di trasduzione del segnale di Notch riveste un ruolo primario in differenti tipi di tumore, particolarmente nelle leucemie acute a cellule T. Infatti l’allele Notch1 troncato [t(7;9)(q34;q34.3)] è tumorigenico ed associato al 10% delle T-ALL. Il nostro laboratorio ha contribuito a questa ricerca dimostrando che la marcata attivazione della via di segnalazione di Notch1 è una caratteristica generale delle T-ALL indipendentemente dalla traslocazione t(7;9), differentemente da quanto riscontrato in B-ALL, AML e linfociti sani. Una possibile causa è rappresentata dalla contemporanea espressione sulla superficie cellulare di recettore e ligando. Inoltre attraverso esperimenti di inibizione chimica di Notch1 abbiamo evidenziato che il ruolo di questo recettore nella genesi delle leucemie possa essere dovuto alle funzioni che esercita nell’induzione della proliferazione e nell’inibizione di differenziamento e apoptosi In conclusione, la ristrutturazione del DiSTeB nella sede del LITA di Segrate, con dislocazione di alcune componenti in strutture cliniche, quali in particolare la Fondazione Don Gnocchi, è proceduta nell’anno 2002 in modo soddisfacente ed i risultati scientifici appaiono molto buoni. Per quanto riguarda gli obbiettivi non raggiunti nella riorganizzazione del DiSTeB non posso che ripetere qui quanto già indicato nella relazione del 2002: “Rimangono purtroppo aperte molte questioni relative agli spazi presso il LITA di Segrate, dove hanno dovuto trovare collocazione i servizi di segreteria Amministrativa ed alcuni laboratori, precedentemente operanti presso l’ HSR. L’assegnazione al nostro Dipartimento degli spazi occupati dal prof. Fazio, da qualche anno trasferitosi all’ Università di Milano Bicocca, non ha purtroppo trovato fino ad ora attuazione, nonostante una precisa delibera del Consiglio di Amministrazione. E’ inoltre irrisolto il problema del patrimonio di attrezzature e biblioteca che , pur appartenendo al DiSTeB, è rimasto in uso presso l’ HSR.” Milano, 27.6.2003

Il Direttore di Dipartimento Prof. Maria Luisa Villa