DIPARTIMENTO DI FARMACIA Corso di Laurea Specialistica in ... · L’esordio bulbare è più comune...

UNIVERSITÀ DI PISA

DIPARTIMENTO DI FARMACIA

Corso di Laurea Specialistica in Farmacia

Tesi di laurea

“Nuove strategie terapeutiche per la sclerosi laterale

amiotrofica”

Relatore Dott.ssa Maria Cristina Breschi

Candidata

Roberta Intini

Anno accademico 2012/2013

1

INDICE

1. DESCRIZIONE DELLA MALATTIA 4

2. EPIDEMIOLOGIA 5

3. SINTOMI DELLA SLA 7

3.1. SINTOMI INIZIALI 8

3.1.1. ESORDIO ALL’ARTO 8

3.1.2. MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE BULBARI 8

3.2. SINTOMI DI INSUFFICIENZA RESPIRATORIA 9

3.3. SLA ASSOCIATA A DEMENZA FRONTO-TEMPORALE 9

3.4. COSA NON VIENE COLPITO DALLA SLA 10

4. DIAGNOSTICA 11

4.1. PRINCIPALI ESAMI DIAGNOSTICI 11

4.1.1. STUDI DI CONDUZIONE NERVOSA 11

Elettromiografia

Neurografia

Elettromiografia quantitativa

4.1.2. STUDI DI DIAGNOSTICA NEUROLOGICA 12

Risonanza magnetica

4.2. DIAGNOSI DIFFERENZIALE 13

4.2.1. DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON MIOPATIE 13

4.2.2. DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON MALATTIE INFETTIVE 13

4.3. MARCATORI BIOLOGICI 14

5. IPOTESI SULLE CAUSE 17

5.1. CAUSE AMBIENTALI 17

5.2. CAUSE GENETICHE 18

5.2.1. GENE SOD1 18

2

5.2.2. GENE TARDBP 19

5.2.3. GENE FUS/TLS 19

5.2.4. GENE C9ORF72 20

5.2.5. GENE UBQLN2 21

5.3. DANNO ECCITOTOSSICO 22

5.4. MECCANISMO AUTOIMMUNE 22

5.5. AGGREGAZIONE PROTEICA 23

5.5.1. PROTEINA MUTANTE SOD1 23

5.5.2. PROTEINA MUTANTE TDP-43 E FUS/TLS 24

5.6. DANNO OSSIDATIVO A CARICO DEI MITOCONDRI 24

6. TRATTAMENTO FARMACOLOGICO 27

Riluzolo

7. ESPERIMENTI E STUDI CLINICI 35

7.1. FARMACI ANTIOSSIDANTI PER LA PRESERVAZIONE MITOCONDRIALE 35

Vitamina E

Pramipexolo

N-acetilcisteina

Creatina

Metformina

Selegilina e melatonina

7.2. FARMACI ANTIGLUTAMINERGICI 41

Topiramato

Gabapentin

Talampanel

Lamotrigina

Ceftriaxone

Inibizione del glutammato carbossipeptidasi II

3

7.3. FARMACI IMMUNOSOPPRESSIVI 46

NPOO1

7.4. FARMACI MIO TROPICI 47

Tirasemvit (CK 2017357)

7.5. CELLULE STAMINALI 48

7.6. TRATTAMENTI SOD1-CORRELATI 49

ISIS SOD1Rx

Arimoclomol

Primetamina

7.7. LITIO 51

8. CURE PALLIATIVE 53

9. CONCLUSIONI 56

BIBLIOGRAFIA 57

4

1. DESCRIZIONE DELLA MALATTIA

Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) –nota anche come Malattia di Charcot,

dal nome del neurologo francese che per primo la descrisse nel 1860, o Malattia di

Lou Gehrig– è un termine usato per coprire lo spettro delle sindromi

neurodegenerative caratterizzate dalla progressiva degenerazione dei motoneuroni.

Lou Gehrig era un giocatore di baseball, a cui fu diagnosticata la malattia nel 1939.

L'etimologia della definizione “sclerosi laterale amiotrofica” chiarisce le

caratteristiche della malattia: la parola amiotrofico è composta da tre termini greci,

che sono a (corrispondente alla negazione), mio ("muscolo"), trofico

("nutrimento"), quindi significa che i muscoli del malato si atrofizzano per

nutrimento insufficiente. L'aggettivo laterale si riferisce alla zona del midollo

spinale che ospita le cellule colpite; lentamente, la zona colpita dal morbo tende a

indurirsi, da qui l'utilizzo di sclerosi che significa "indurimento".

La SLA è dunque una malattia neurodegenerativa caratterizzata da atrofia

muscolare progressiva e debolezza, derivante dalla perdita dei motoneuroni, sia

centrali a livello della corteccia cerebrale, che periferici a livello del midollo

spinale e del tronco encefalico.

Esistono due gruppi di motoneuroni. Il primo, detto primo motoneurone,

motoneurone centrale, superiore o corticale (dall’inglese UMN, acronimo di Upper

Motor Neuron), si trova nella corteccia cerebrale e trasporta il segnale nervoso

attraverso l’assone fino al midollo spinale; il secondo, detto secondo motoneurone,

motoneurone periferico spinale, inferiore (dall’inglese LMN, acronimo di Lower

Motor Neuron), è formato da cellule nervose che trasportano il segnale dal midollo

spinale alla muscolatura.

5

2. EPIDEMIOLOGIA

La SLA è una patologia rara, con un'incidenza di 2-3 casi ogni 100 0001

individui all'anno, principalmente sporadica cioè che avviene senza che ci siano

stati casi precedenti in famiglia. Le forme familiari sono, infatti, circa il 5-10% del

totale. 2,3

In alcune zone la SLA ha un’elevata incidenza, come in Nuova Guinea

Occidentale,4 nella penisola di Kii del Giappone5 e, in una forma associata a

demenza e parkinsonismo, anche presso l'isola di Guam.6

L'ampia variabilità dei tassi registrati può essere interpretata come

conseguenza sia delle dimensioni della popolazione di riferimento, spesso di

piccola entità, sia alla diversità dei criteri e metodi diagnostici di accertamento

della patologia, che determinano un margine di errore rispetto al

sovradimensionamento o sottodimensionamento dei pazienti con SLA.

Per avere tassi di incidenza più certi e rendere chiari e comparabili i risultati,

è necessario utilizzare criteri standard di classificazione su popolazioni di grandi

dimensioni.

Negli ultimi anni sono stati condotti studi su popolazioni significative,

attraverso i registri nazionali o regionali dei Paesi europei, e adottando i criteri

diagnostici di El Escorial7, universalmente riconosciuti in letteratura per il livello di

accuratezza diagnostica.

Da questi studi l’incidenza della SLA è risultata essere piuttosto stabile, ma

nonostante questo livello di attendibilità, la precisione di questi dati è limitata

rispetto alla capacità descrittiva delle popolazioni di riferimento, ovvero i tassi di

riferimento rispetto alle caratteristiche demografiche e alle variabili cliniche,

compreso un certo margine di accuratezza diagnostica.

Non è chiaro se l’incidenza della SLA abbia registrato un aumento nel corso

del tempo: diversi studi segnalano un aumento sia dell'incidenza che della mortalità

legati all'invecchiamento della popolazione.8,9 Tuttavia, gli stessi studi population-

based non mostrano alcun cambiamento a livello di incidenza nel corso del tempo.

Uno studio prospettico condotto a Rochester (Minnesota, USA) ha dimostrato che

6

l'incidenza della SLA è rimasta costantemente pari a 1,7 casi per 100.000

individui/anno tra il 1925 e il 1998.10

Sulla stessa linea, due studi condotti in Europa (uno in Scozia e uno in

Irlanda) non hanno mostrato alcun aumento durante i periodi 1989-1998 e 1995-

2004.11, 12

L'età media di insorgenza della SLA sporadica varia tra i 55-65 anni, con

una età media di esordio di 64 anni.13 Solo nel 5% dei casi l’esordio avviene prima

dei 30 anni, e attualmente sembra che la forma sporadica, ad esordio giovanile, sia

in aumento. L'età di esordio della SLA familiare è di circa un decennio inferiore

rispetto ai casi sporadici, colpisce maschi e femmine allo stesso modo e, infine,

presenta una degenerazione progressiva più elevata.14

L’esordio bulbare è più comune nelle donne e nelle fasce di età più anziane:

il 43% dei pazienti ha un’età superiore ai 70 anni contro il 15% dei pazienti che ha

un’età inferiore ai 30.

La sopravvivenza media è dai 2 ai 4 anni, anche se una piccola percentuale

delle persone affette dalla SLA vive più di 10 anni.

Da un punto di vista di genere, nei primi studi epidemiologici condotti, la

popolazione maschile risultava più colpita, secondo un rapporto Maschi:Femmine

pari a circa 1,5:1; dati più recenti, tuttavia, mostrano come questa disomogeneità

tenda a ridursi verso la parità. Questa prevalenza maschile è stata inizialmente

spiegata sia dalla presenza di eventuali fattori protettivi ormonali nelle donne che

dall’esposizione maggiore degli uomini a fattori di rischio derivante

dall’ambiente/attività lavorativa.

Un'inchiesta condotta tra il 2004 e il 2008 dal procuratore torinese Raffaele

Guariniello, ha accertato 51 casi di SLA su 30 000 calciatori italiani presi in esame,

39 dei quali sono deceduti, ipotizzando una maggiore prevalenza in questa

categoria per motivi occupazionali.15

Sono stati riportati anche casi di coniugi affetti dalla stessa malattia nel sud

della Francia, e in Sardegna. 16, 17

Maggiori conoscenze sui fattori di rischio potrebbero quindi portare a

migliori misure preventive e trattamenti.

7

3. SINTOMI DELLA SLA

Le caratteristiche della SLA furono descritte negli aspetti clinico-patologici

per la prima volta da Jean Martin Charcot nel 1869 e in articoli successivi nel

1874.18, 19

Nella SLA sia il primo che il secondo motoneurone vanno incontro a

degenerazione e muoiono. La loro morte avviene gradualmente e i motoneuroni

rimasti, almeno in parte, sostituiscono nelle proprie funzioni quelli distrutti. I primi

segni della malattia compaiono quando la perdita progressiva dei motoneuroni

supera la capacità di compenso dei motoneuroni superstiti.

Segni del coinvolgimento del primo motoneurone includono il progressivo

irrigidimento dei muscoli (spasticità) e la presenza di riflessi esagerati

(iperreflessia) o di riflessi patologici (come ad esempio il segno di Babinski). Il

segno di Babinski è un riflesso anomalo, che consiste nell'estensione in alto

dell'alluce del piede e nello "sventagliamento" all'infuori delle altre dita, quando la

pianta del piede è stimolata, ad esempio graffiandola con una matita. Questo

rappresenta un altro indicatore di danno al primo motoneurone.

Segni di danno del secondo motoneurone sono la presenza di ipo-atrofia dei

muscoli da questo innervati, contrazioni muscolari involontarie (fascicolazioni),

crampi muscolari, riduzione del tono muscolare.

L'inizio della SLA può essere così subdolo, che i sintomi sono spesso

trascurati. Le parti del corpo interessate dai sintomi iniziali della SLA dipendono da

quali muscoli nel corpo sono danneggiati per primi.

Il paziente perde progressivamente i motoneuroni con un decorso del tutto

imprevedibile e differente da soggetto a soggetto, con esiti disastrosi per la

sopravvivenza, ma anche per la qualità della vita.

Quando la malattia non interessa le capacità cognitive, i pazienti sono

consapevoli della loro progressiva perdita di funzionalità e possono quindi divenire

ansiosi e depressi.

8

3.1. SINTOMI INIZIALI

Al primo manifestarsi della malattia, nella maggior parte dei casi si

avvertono i seguenti sintomi, spesso combinati fra loro: debolezza muscolare nelle

mani e/o nelle braccia, nelle gambe; fascicolazioni e crampi muscolari (soprattutto

notturni); difficoltà nella parola e debolezza del tono di voce.

Indipendentemente da quale sia la parte del corpo interessata dai sintomi

iniziali della SLA, la debolezza e l'atrofia muscolare si estendono ad altre parti del

corpo con il progredire dell’alterazione patologica. I pazienti hanno problemi

crescenti per spostarsi, per deglutire e nel parlare.

3.1.1. ESORDIO ALL’ARTO

Circa il 75% delle persone sperimenta la SLA con "esordio all'arto".

In alcuni di questi casi, i sintomi inizialmente si risentono su una delle

gambe e i pazienti ne divengono consapevoli quando camminano o corrono, perché

inciampano più spesso.

Altri pazienti con l'esordio all'arto sperimentano gli effetti della malattia su

una mano o su un braccio, poiché iniziano ad avere difficoltà a eseguire semplici

compiti come abbottonare una camicia o scrivere.

3.1.2. MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE BULBARI

Circa il 25% dei casi di SLA è a "inizio bulbare".

Questi pazienti all'inizio notano difficoltà nell’articolare la parola e le frasi

(disartria), fino ad arrivare alla perdita della comunicazione verbale (anartria).

Può essere presente una facile stancabilità dei muscoli della masticazione,

che insieme alla disfagia, cioè la difficoltà a deglutire, è spesso responsabile di

dimagrimento e malnutrizione.

In questi casi si rende necessario un intervento per impianto PEG

(Gastrostomia Endoscopica Percutanea / Percutaneous Endoscopic Gastrostomy),

nonché una procedura basata sull’inserimento di una sonda a scopo nutrizionale

nello stomaco, attraverso la cute della parete addominale anteriore.

9

3.2. SINTOMI DI INSUFFICIENZA RESPIRATORIA

Man mano che il diaframma e i muscoli intercostali si indeboliscono, la

capacità vitale e la pressione inspiratoria vanno a diminuire.20

La ventilazione meccanica a pressione positiva delle vie aeree (in inglese

PAP, acronimo di Positive Airway Pressure) è frequentemente utilizzata per

sostenere la respirazione, inizialmente soltanto di notte, e con l'aggravarsi della

malattia anche di giorno.

Prima che la terapia con PAP diventi insufficiente, è consigliabile che il

paziente decida se farsi praticare una tracheotomia per consentire la ventilazione

meccanica a lungo termine.

Non sempre i pazienti accettano questa pratica, alcuni preferiscono affidarsi

alle cure palliative in un’unità per lungodegenti; la maggior parte delle persone con

SLA muore in seguito ad insufficienza polmonare o all'insorgere di polmonite, e

non direttamente per la malattia.

L'unico modo per prolungare la sopravvivenza del malato è appunto la

tracheotomia con la respirazione artificiale: pur in condizione di disabilità estrema,

il paziente, se tenuto al riparo da infezioni e malattie respiratorie, può vivere anche

venti anni o più.

3.3. SLA ASSOCIATA A DEMENZA FRONTO-TEMPORALE

Circa il 15–45% dei pazienti sperimenta il cosiddetto "effetto

pseudobulbare", conosciuto anche come "labilità emotiva", che consiste in attacchi

di riso incontrollabile oppure pianto.

La SLA è sempre più riconosciuta come una malattia multifattoriale, in cui

possono essere osservati altri disturbi non motori, tra cui la cognizione.21

Il deficit cognitivo può accompagnare, o addirittura precedere, i sintomi

motori, sviluppare demenza fronto-temporale (in inglese FTLD, acronimo di

Frontotemporal lobar degeneration). 22 Essa è caratterizzata da profondi cambi della

personalità; questo è più comune tra quelli con una storia familiare di demenza e

può ridurre il tempo di sopravvivenza nei pazienti affetti da SLA. 23

10

L’alterazione delle funzioni cognitive, che interessa circa la metà dei

pazienti, implica un declino dei processi decisionali 24 e difficoltà nella generazione

di parole.25,26

3.4. COSA NON VIENE COLPITO DALLA SLA

La SLA influisce in modo predominante sui motoneuroni e nella

maggioranza dei casi la malattia non danneggia la mente, la personalità,

l'intelligenza o la memoria del paziente.

La SLA non altera le funzioni sensoriali, sessuali e sfinteriali del malato.

Il controllo dei muscoli oculari è la funzione più conservata, benché alcuni

pazienti con una durata molto lunga di malattia (più di 20 anni) possano perdere

anche il controllo degli occhi.

A differenza della sclerosi multipla, nella SLA il controllo degli sfinteri

urinari e intestinali è di solito conservato. Va comunque osservato che la forzosa

immobilità e i cambiamenti dietetici porteranno a problemi intestinali come la

stitichezza, e quindi si richiederà una gestione medica.

11

4. DIAGNOSTICA

La SLA è una malattia rara e attualmente non esiste un singolo test che

fornisca una diagnosi definitiva.

La diagnosi di SLA, e in particolare la sua tempestività, è basata in grande

misura sull’osservazione attenta dei segni che il medico nota nel paziente, e

successivamente da una serie di test che servono per escludere altre malattie.

I medici esaminano la storia medica completa del paziente e di solito

conducono esami neurologici a intervalli regolari per valutare se sintomi come la

debolezza muscolare, l'atrofia di muscoli, la iperreflessia e la spasticità stiano

progressivamente peggiorando.

Poiché i sintomi della SLA possono essere simili a quelli di una larga varietà

di altre malattie, devono essere condotti test appropriati per escludere la possibilità

di altre condizioni, come il deficit di forza progressivo, crampi muscolari e atrofia

muscolare.

4.1. PRINCIPALI ESAMI DIAGNOSTICI

Studi elettrofisiologici

Una diagnosi clinica di SLA sospetta, secondo i criteri di El Escorial (tabella

1), dovrebbe essere sottoposta a studi elettrofisiologici per evidenziare la presenza

di una disfunzione del motoneurone inferiore nelle regioni clinicamente coinvolte e

non, e, secondariamente, per escludere altri processi patogeni27 . Tuttavia, è

importante sottolineare che se l'esame clinico neurofisiologico è utilizzato nella

diagnosi di SLA clinicamente sospetta, altre anomalie neurofisiologiche senza un

quadro clinico di supporto non permettono di formulare una diagnosi.

4.1.1. STUDI DI CONDUZIONE NERVOSA

Gli studi di conduzione nervosa sono necessari per la diagnosi principale al

fine di escludere altre patologie del nervo periferico, della giunzione

neuromuscolare e dei muscoli che possono confondere la diagnosi di SLA: questi

studi dovrebbero rientrare nella prassi diagnostica.

12

Elettromiografia (EMG)

L'elettromiografia (EMG) è una tecnica di registrazione speciale che rileva

l'attività elettrica provocata o spontanea nei muscoli, essa fornisce le informazioni

necessarie per supportare una diagnosi di SLA.

Questa tecnica consente di rilevare eventuali aree di denervazione, attiva e

cronica.

Secondo i criteri di El Escorial, per la diagnosi di SLA devono essere

presenti sia evidenze di denervazione attiva o in corso di denervazione cronica. La

presenza di potenziali fascicolazioni nella SLA è stata una scoperta importante,

anche se esse possono essere presenti anche in muscoli normali (fascicolazioni

benigne).

Neurografia

Un altro esame, la neurografia, misura la velocità di conduzione dei nervi

(NCV).

Delle anomalie specifiche nei risultati NCV possono suggerire, ad esempio,

che il paziente ha piuttosto una forma di neuropatia periferica (danno ai nervi

periferici).

Elettromiografia quantitativa

La stima del numero di unità motorie, è una tecnica elettrofisiologica

speciale, che fornisce una stima quantitativa del numero degli assoni che innervano

un muscolo o un gruppo di muscoli.

L’elettromiografia quantitativa può rilevarsi fondamentale nella valutazione

della progressiva perdita di assoni motori nella SLA, che possono quindi essere

utilizzati come misure di riferimento per gli studi clinici.28

4.1.2. STUDI DI DIAGNOSTICA NEUROLOGICA

La finalità più significativa della diagnostica strumentale neurologica nella

diagnosi di SLA è data dalla possibilità di escludere lesioni strutturali curabili, che

13

similmente alla SLA producono dei segni di danneggiamento dei motoneuroni,

superiore o inferiore, soprattutto nei casi di SLA clinicamente sospetta o probabile.

Risonanza magnetica

Per studiare l'entità delle lesioni, il neurologo può richiedere una risonanza

magnetica (in inglese MRI, acronimo di Magnetic Resonance Imaging), una

procedura non invasiva che utilizza un campo magnetico e onde radio per

ricostruire al computer immagini tridimensionali dettagliate del cervello e del

midollo spinale.

Le scansioni MRI possono rivelare la presenza di altri problemi che possono

essere causa di sintomi analoghi, come un tumore del midollo spinale, la sclerosi

multipla.

4.2. DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Basandosi sui sintomi dei pazienti e i dati provenienti dai test citati, il

medico curante può richiedere ulteriori esami su campioni di sangue ed urine, per

eliminare la possibilità di altre malattie.

4.2.1. DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LE MIOPATIE

In alcuni casi, ad esempio, se un medico sospetta che il paziente possa avere

una miopatia piuttosto che una SLA, può allora richiedere una biopsia muscolare

per riscontrare eventuali malattie atrofiche, degenerative o infiammatorie.

4.2.2. DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON MALATTIE INFETTIVE

Malattie infettive come quelle causate dal virus dell'immunodeficienza

umana (HIV), il virus della leucemia a cellule T (HTLV), la malattia di Lyme, la

sifilide29 e la encefalite da zecche30 possono in alcuni casi causare sintomi simili

alla SLA.

14

4.3. MARCATORI BIOLOGICI PER LA DIAGNOSI

Nel 2006 ricercatori della Mount Sinai School of Medicine hanno scoperto

che il fluido cerebrospinale (dall’inglese CSF, acronimo di Cerebro Spinal Fluid),

prelevato da pazienti affetti da SLA, presenta un’aumentata concentrazione di

alcune proteine. Le proteine sono la TDP-43 e la cistatina C, inibitore della

cisteina.31, 32 La misura dei livelli nel CSF di queste proteine si è rivelata un indice

accurato al 95% per la diagnosi di SLA. Questi sono i primi marcatori biologici

disponibili per la diagnosi di questa malattia, potrebbero essere strumenti validi per

confermare la diagnosi di SLA.

Con le procedure diagnostiche attuali occorrono circa dodici mesi per

arrivare a una diagnosi precisa.

Marcatori diagnostici migliori potrebbero aiutare a fare una diagnosi più

precoce, permettendo ai pazienti di ricevere la terapia più tempestivamente, anche

di anni.33

Potrebbero, inoltre, essere importanti nell’identificazione delle vie

biologiche colpite nella SLA verso un bersaglio terapeutico.34

Per di più il lavoro combinato di GC/MS (gas cromatografia accoppiata con

la spettrometria di massa), LC/MS (cromatografia liquida accoppiata con la

spettrometria di massa) e NMR (risonanza magnetica nucleare) può ampliare in

misura considerevole l’intero sistema metabolico, e di conseguenza le tappe più

significative per l’identificazione dei biomarcatori.35, 36

Al momento, almeno uno studio clinico (NCT00677768) prevede l’analisi

del sangue e del CSF di pazienti affetti da SLA per la ricerca di marcatori biologi.

15

Tabella 1: Criteri diagnostici di El Escorial

CRITERI DIAGNOSTICI DI ESCORIAL

La diagnosi della SLA richiede:

– Evidenze della degenerazione del 1° motoneurone (LMN), attraverso

esami clinici, elettrofisiologici e neuropatologici;

– Evidenze della degenerazione del 2° motoneurone (UMN), attraverso

esami clinici, elettrofisiologici e neuropatologici;

– Diffusione progressiva dei sintomi all’interno di una regione o di altre

regioni, come riscontrabile dalla storia clinica o da altre analisi.

A questi criteri, si devono aggiungere l’assenza di:

– Evidenze patologiche ed elettrofisiologiche di altre patologie che

potrebbero costituire la causa della degenerazione del 1° e/o del 2° motoneurone

(LMN/UMN);

– Evidenze attraverso diagnostica per immagini neurologica di altri

processi patogeni che potrebbero spiegare i segni clinici ed elettrofisiologici

osservati.

Categorie di certezza diagnostica basate su criteri clinici

SLA sospetta:

– segni di interessamento del 2° motoneurone in due distretti;

– segni di compromissione del 1° e del 2° motoneurone insieme in un solo

distretto;

– segni clinici di compromissione del 1° e 2° motoneurone in due distretti e

nessun segno del 2° motoneurone rostrali a quelli del 1°;

SLA possibile (supportata da indagini di laboratorio):

– presenza di segni clinici di compromissione del 1° e 2° motoneurone in

un solo distretto e segni del 2° motoneurone rostrali a quelli del 1°, visibili

dall’EMG;

16

Tratto e tradotto da Wijesekera and Leigh, Amiotrophic Lateral Sclerosis, Orphanet Journal of Rare Diseases, N. 4, 2009, pp. 1172-4

SLA probabile:

– segni clinici di compromissione del 1° e 2° motoneurone in almeno due

distretti;

SLA definitiva:

– segni clinici di compromissione del 1° e 2° motoneurone in tre regioni.

Nel dettaglio, secondo tali criteri:

– Segni di compromissione del 2° motoneurone sono: clono, segno di

Babinski, assenza di riflessi nella zona addominale, ipertonia, perdita di destrezza;

– Segni di compromissione del 1° motoneurone sono: atrofia, debolezza.

Nel caso siano presenti solo fascicolazioni, viene raccomandato di indagare con

EMG la denervazione attiva;

– Le regioni/distretti che riflettono i pools neuronali sono: bulbare,

cervicale, toracica e lombosacrale.

17

5. IPOTESI SULLE CAUSE DELLA SLA

Nonostante gli importanti progressi nel campo della ricerca avvenuti nel

tempo, le cause della degenerazione dei motoneuroni non sono ancora esatte.

Ad oggi la ricerca ha identificato alcuni fattori di rischio genetici, mentre

non è stata dimostrata alcuna associazione coerente tra un singolo fattore

ambientale e l’incidenza della SLA.

Viene più genericamente considerata una malattia multifattoriale (ossia che

più cause concorrono al suo sviluppo), data da complesse interazioni genetico-

ambientali responsabili della degenerazione del motoneurone.37

5.1. CAUSE AMBIENTALI

Nella ricerca delle cause della SLA sono stati studiati vari fattori ambientali,

tra cui l’esposizione agli agenti tossici.

Vari studi scientifici38 hanno ipotizzato e valutato le possibili correlazioni

fra la SLA e l’esposizione ad alcune sostanze chimiche neurotossiche, come

metalli, metalli pesanti (cadmio, mercurio, piombo) e pesticidi agricoli. Si sono

trattati di studi condotti su piccoli campioni di popolazione ed hanno spesso

evidenziato questo tipo di associazione.39

Attraverso uno studio caso-controllo, è stata studiata la possibile relazione

tra l’esposizione professionale ai pesticidi e SLA. Questo tipo di studio caso-

controllo ha il compito di identificare i fattori che possono contribuire all’insorgere

di una condizione patologica. È stato confrontato un gruppo di persone affette da

SLA (caso) con un gruppo simile di persone sane (controllo), cioè con la stessa

storia professionale (agricoltore) o con le stesse abitudini nel tempo libero. È

risultato che più “casi” che “controlli” sono stati esposti a pesticidi per almeno sei

mesi, ne risulta quindi che l’esposizione a pesticidi è un fattore di rischio per la

SLA.

Tuttavia queste prove sono insufficienti per implicare questi fattori come

cause di SLA, sono quindi necessarie ricerche future.

18

5.2. CAUSE GENETICHE

Un importante passo avanti risale al 1993, quando alcuni scienziati

scoprirono che mutazioni nel gene SOD1 (localizzato nel cromosoma 21), che

produce la superossido dismutasi Cu/Zn, erano associate con la SLA di tipo

familiare (~10%).40 A seguito di questa scoperta, sono stati trovati difetti genetici in

diversi geni nella SLA o nelle altre malattie-motore SLA-simili.41

Complessivamente sono state individuate mutazioni in geni specifici in circa

il 30% dei casi di SLA familiare.

Le restanti cause della SLA familiare42 sono ancora da scoprire.

5.2.1. GENE SOD1

Il gene SOD1 codifica per l’enzima SOD1. È un potente enzima

antiossidante, il quale catalizza la dismutazione dello ione superossido (O2-), ossia

ne riduce i suoi livelli. Lo ione superossido è un radicale libero tossico prodotto

durante il metabolismo ossidativo cellulare capace di alterare le proteine, le

membrane e il DNA stesso.43 I radicali liberi sono molecole altamente reattive

prodotte dalle cellule nel corso del loro normale metabolismo; se tali molecole si

accumulano danneggiano il DNA e le proteine presenti nelle cellule. Anche se non

è ancora chiaro come la mutazione del gene SOD1 porti alla degenerazione del

motoneurone, i ricercatori hanno ipotizzato che la causa dell’accumulo di radicali

liberi possa essere fatta risalire al funzionamento difettoso di questo gene.

Attualmente, infatti, si ipotizza che la degenerazione del motoneurone non sia

determinata dalla perdita o dalla compromissione dell’attività della dismutasi, ma

da una tossicità indotta dalla SOD1 mutante. Si suppone che l’accumulo di

aggregati del mutante SOD1 svolga un ruolo nell'interruzione delle funzioni

cellulari, danneggiando mitocondri, e proteosomi.

Ad oggi sono state individuate 153 mutazioni al gene SOD1 associate con

casi di SLA; in particolare il 12-23% dei pazienti affetti da SLA di tipo familiare

presenta questa mutazione, contro il 2-3% dei pazienti affetti da SLA di tipo

sporadica. 44

19

5.2.2. GENE TARDBP

Il gene TARDBP, localizzato nel cromosoma 1, codifica per TAR DNA-

binding protein 43 (TDP-43). La TDP 43 è una proteina nucleare di 414 amino

acidi espressa in modo ubiquitario. Essa contiene un segnale di localizzazione

nucleare (ovvero una sequenza amminoacidica da importare nel nucleo)

all'estremità N-terminale, due motivi di riconoscimento RNA altamente conservati

(RRM1 e RRM2), ed una regione ricca di glicina ( glycine-rich region) che media

le interazioni proteina-proteina all’estremità C-terminale.45

Nel 2008 è stata riportata46, 47 la presenza di mutazioni nel gene TARDBP in

pazienti affetti da SLA familiare, sporadica e da demenza fronto-temporale. I

risultati della ricerca hanno indicato un ruolo diretto delle mutazioni al gene

TARDBP nella neurodegenerazione.

Delle 40 mutazioni finora individuate, 29 sono localizzate nel dominio C-

terminale altamente conservato della proteina TDP-43, che è coinvolto

nell'interazione della proteina stessa con altre proteine. Questo indica che la

mutazione del gene può interferire con le interazioni proteina-proteina, e quindi

nella regolazione della trascrizione, splicing dell'RNA, RNA transfer.

In genere la proteina TDP-43 si trova nel nucleo delle cellule, e, in caso di

SLA o demenza fronte-temporale, essa viene in qualche maniera sequestrata nel

citoplasma cellulare, dove forma aggregati.

5.2.3. GENE FUS/TLS

Il gene FUS/TLS (dall’inglese, acronimo di fused in sarcoma/translated in

liposarcoma), localizzato nel cromosoma 16, codifica per la proteina FUS/TLS.

Come la TDP-43, la FUS/TLS è una proteina nucleare espressa a bassi

livelli nel citoplasma che agisce in associazione con l’RNA.

Essa è caratterizzata da una regione ricca di glutammina, glicina, serina e

tirosina (QGSY-rich region) all’estremità N-terminale, una regione ricca di glicina

(glycine-rich region), un motivo di riconoscimento RNA altamente conservato

(RRM), ripetizioni multiple di RGG (regione ricca di glicina e arginina) e la

20

regione C-terminale altamente conservata in forte somiglianza strutturale con la

TDP-43.

Recentemente è stata scoperta la presenza di mutazioni a livello di questo

gene in soggetti colpiti da SLA familiare,48 da SLA sporadica,49 e da demenza

fronto-temporale.50

Sono state identificate 14 mutazioni localizzate nel dominio C-terminale,

come anche osservato nella proteina mutante TDP-43.

La proteina mutata presenta un’alterata:

-localizzazione, infatti viene a trovarsi nel citoplasma;

-conformazione, la quale si presenta sotto forma di aggregati anomali;

-funzione, con conseguenze nella regolazione del metabolismo dell’RNA.

Figura 1. TDP-43 and FUS/TLS mutations in ALS. (A) Thirty mutations in TDP-43 have been

identified in sporadic (red) and familial (black) ALS patients, with most tying in the C-terminal glycine-rich region of TDP-43. All are missense mutations. (B) Fourteen mutations in FUS/TLS have been identified in familial ALS cases, with most lying in the final 13 amino acids of this protein. Data compiled from Kwiatkowski et al. (2009); Vance et al. (2009); domains from http://www.uniprot.org and http://www.cbs.dtu.dk/services/NetNES

5.2.4. GENE C9ORF72

Recentemente è stata identificata un’alterazione nel gene C9ORF72,

localizzato nel cromosoma 9, che consiste in un’espansione esanucleotidica

(GGGGCC) a livello del primo introne del gene. Questa ripetizione esonucleotidica

è stata identificata nel 24-46% dei casi di SLA familiare e nel 4-21% dei casi di

SLA sporadica.51

21

L’espansione esonucleotidica è anche una causa comune della demenza

fronto-temporale (FTD), a volte in combinazione con la SLA.52, 53

Non è ancora chiaro quale sia il meccanismo attraverso cui il gene

C9ORF72 causi la SLA. La proteina codificata dal gene C9ORF72 ha di solito una

sede nucleare, mentre quella codificata dal gene mutato si localizza

prevalentemente in sede citoplasmatica: ciò indica che un’alterata localizzazione

della proteina potrebbe essere alla base del suo malfunzionamento.

Inoltre l’espansione esonucleotidica determina un’alterazione della

trascrizione del DNA sequestrando proteine e RNA coinvolti nella regolazione

della trascrizione stessa.

Questa scoperta rappresenta un importante progresso verso l’identificazione

della causa della SLA e della sua terapia, soprattutto perché permette di spiegare la

causa di questa malattia in un’elevata percentuale di casi familiari e sporadici.

5.2.5. GENE UBQLN2

Ricercatori della Feinberg School of Medicine hanno scoperto che mutazioni

nel gene ubiquilina-2, localizzato nel cromosoma X, possono causare una forma X-

correlata di SLA familiare giovanile o a esordio nell’età adulta, così come la SLA

con demenza.54

La proteina ubiquilina-2 regola la degradazione delle proteine che hanno

subito la “ubiquitinazione”, vale a dire una modificazione post–traduzionale. Essa

agisce a livello del proteasoma.

Inoltre gioca un ruolo nel mantenimento cellulare, ricicla le proteine

danneggiate o mal ripiegate nei motoneuroni.

Mutazioni a livello di questo gene portano ad una compromissione della

degradazione delle proteine, quindi ad un accumulo di prodotti “ubiquitinati”,

formando i così detti corpi di inclusione, ovvero degli aggregati proteici anormali

all’interno dei neuroni.

Infatti nelle persone affette da SLA, sembra che questa funzione

fondamentale si alteri, provocando l'accumulo di proteine danneggiate nei

22

motoneuroni del midollo spinale e dei neuroni corticali, in particolare

nell'ippocampo.

A differenza delle altre mutazioni descritte, quelle del gene UBQLN2 non

sono coinvolte nei casi di SLA di tipo sporadico.

Tuttavia, questi risultati portano a pensare che la ubiquilina-2 potrebbe

essere rilevante per la patogenesi della SLA.

5.3. DANNO ECCITOTOSSICO

Il danno eccitotossico è causato da un eccesso di glutammato, un

neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso, che causa la morte neuronale.

Nel 1992 i ricercatori del John’s Hopkins Hospital hanno avanzato per la

prima volta l’ipotesi che il glutammato, un aminoacido neurotrasmettitore, possa

avere un ruolo causale nella SLA. Gli scienziati hanno scoperto che nei pazienti

affetti da SLA i livelli di glutammato nel plasma e nel liquido cerebro-spinale

(liquor cefalorachidiano) sono maggiori rispetto a quelli presenti nella popolazione

sana; 55 inoltre hanno scoperto difetti nel sistema di trasporto del glutammato che

portano all’aumento dei suoi livelli extracellulari.56

Studi di laboratorio hanno dimostrato che i neuroni iniziano a degenerare

progressivamente quando vengono esposti per lunghi periodi a quantità eccessive

di glutammato, a causa della sua eccitotossicità. Attualmente sono in corso studi

per capire quali meccanismi portino alla produzione di una quantità eccessiva di

glutammato nel liquor e di come questo squilibro possa contribuire allo sviluppo

della SLA. Una causa possibile potrebbe essere identificata in un difetto della

ricaptazione del glutammato da parte degli astrociti, cellule nervose il cui ruolo non

è di trasmettere l'impulso nervoso ma di "assistere" a livello metabolico i neuroni.57

5.4. MECCANISMO AUTOIMMUNE

Un’altra causa potrebbe essere riscontrata nelle reazioni autoimmuni,

quando gli anticorpi prodotti dal sistema immunitario attaccano i motoneuroni

interferendo e poi bloccando la trasmissione dell'impulso nervoso fra il cervello ed

i muscoli.

23

È stato ipotizzato che il sistema immunitario ha come bersaglio la

terminazione di un motoneurone portando a una serie di cambiamenti che alterano

l’ omeostasi del calcio.58 Questa alterazione può innescare la morte cellulare per

apoptosi neuronale.59

Nei pazienti affetti da SLA di tipo sporadica e familiare, sono stati trovati

maggior livelli di macrofagi nel midollo spinale, i quali svolgono un ruolo chiave

nella neuroinfiammazione.60

Tuttavia non ci sono prove sufficienti per sostenere un meccanismo

autoimmune.61

5.5. AGGREGAZIONE PROTEICA

L’aggregazione proteica è ritenuta un marchio patologico nella SLA di tipo

familiare e sporadica, ma anche nelle altre malattie neurodegenerative,62 come

Parkinson e Alzheimer.

La neuropatologia associata con la maggior parte dei casi di SLA è

caratterizzata da un accumulo anormale di proteine insolubili nel citoplasma dei

motoneuroni in degenerazione,63 con formazione dei corpi di inclusione.

Le mutazioni a livello dei geni SOD1, TDP-43 e FUS/TLS sono la causa

della precipitazione e aggregazione dei rispettivi composti proteici.

5.5.1. PROTEINA MUTANTE SOD1

Nel modello del topo affetto da SLA, è stata riscontrata una maggiore

quantità della proteina mutante SOD1 durante la degenerazione del motoneurone.64

È stato dedotto che l’aggregazione della proteina mutante SOD1 svolga un

ruolo nell'interruzione delle funzioni cellulari danneggiando mitocondri,

proteasomi o altre proteine.65

La mutazione del gene SOD1 è stata scoperta prima di altre mutazioni

genetiche che causano SLA e il relativo modello animale rimane il più utilizzato e

il meglio descritto.

24

5.5.2. PROTEINA MUTANTE TDP-43 E FUS/TLS

In condizioni patologiche, TDP-43 è accumulata in modo abnorme nel

citoplasma dei neuroni e delle cellule gliali.

Analisi biochimiche su questi corpi di inclusione indicano che la proteina

codificata dal gene TARDBP mutato è iperfosforilata e accumulata.66 ,67

La neuropatologia associata a demenza fronto-temporale è eterogenea,

caratterizzata da un accumulo anormale di TDP-43, proteine tau o altre proteine

non identificate, nel cervello e nel sistema nervoso dei pazienti.68 Più della metà dei

casi di demenza fronto-temporale presentano aggregati citoplasmatici della proteina

codificata dal gene TARDBP mutato. Anche se l'identificazione degli aggregati

TDP-43 è in stato di avanzamento, è poco chiaro se l'aggregazione di TDP-43 è un

evento primario alla patogenesi della SLA o se è un sottoprodotto dell’evoluzione

della malattia.

Il fatto che la SLA familiare con mutazione al gene TARDBP e la SLA

familiare con mutazione al gene FUS siano caratterizzate neuropatologicamente da

aggregati citoplasmatici, indica che le inclusioni FUS e TDP-43 sono simili in

morfologia e distribuzione. Inoltre, è stato dimostrato che le inclusioni FUS/TDP-

43 sono una caratteristica comune di SLA sporadica, SLA familiare e SLA con

demenza.69 La presenza della mutazione FUS in un gruppo di pazienti con FTD

rafforza il concetto che la demenza fronto-temporale e SLA sono condizioni

strettamente correlate. 70

Occorrono comunque larghe indagini su pazienti affetti SLA e FTD per

comprendere ulteriormente il ruolo delle mutazioni TDP-43 e FUS nella patogenesi

di questo gruppo di malattie.

5.6. DANNO OSSIDATIVO A CARICO DEI MITOCONDRI

Lo stress ossidativo è dovuto ad uno squilibrio tra sostanze ossidanti e

sostanze riducenti nel microambiente che circonda i motoneuroni colpiti.

Questa teoria ha acquisito importanza a seguito della scoperta che mutazioni

al gene SOD1 causano SLA familiare.

25

Il danno ossidativo a carico dei mitocondri rappresenta un evento

patogenetico critico in numerose malattie neurodegenerative, compresa la SLA.71

Uno studio condotto nel 2010, presso il Centro Dino Ferrari per la diagnosi e

la terapia di malattie neuromuscolari e neurodegenerative di Milano, conferma

questa associazione precisandone i dettagli molecolari e aprendo la strada allo

sviluppo di terapie mirate, potenzialmente in grado di posticipare l’esordio o

modificare il decorso della malattia.

L’elemento centrale del danno cellulare nelle patologie neurodegenerative è

lo stress ossidativo legato a un’eccessiva produzione di radicali liberi dell’ossigeno

(dall’inglese ROS, acronimo di Reacting Oxygen Species). Fisiologicamente, la

normale attività della catena respiratoria produce ROS che vengono, però,

prontamente neutralizzati dai sistemi antiossidanti presenti nel mitocondrio: SOD1,

SOD2 e glutatione perossidasi. Un’eccessiva produzione di ROS, rispetto alle

capacità antiossidanti è in grado di produrre danni irreparabili alle strutture

mitocondriali, alterandone la morfologia e attivando le vie pro-apoptotiche.72

Lo studio ultrastrutturale, nei modelli murini con mutazione al gene SOD1,

ha mostrato alterazioni nella morfologia mitocondriale, con la formazione di

numerose vacuolizzazioni dei mitocondri presenti nei motoneuroni, soprattutto a

livello dei dendriti e negli assoni.73 L’enzima codificato dal gene SOD1 mutato,

che tende ad accumularsi in aggregati all’interno dello spazio intermembrana,

promuove la protrusione della membrana esterna e la vacuolizzazione

mitocondriale ed è, quindi, in grado di danneggiare il mitocondrio. Si lega

specificatamente a una proteina mitocondriale chiamata Bcl-2 (B-cell lymphosoma)

che normalmente sopprime il processo di apoptosi delle cellule. L’effetto anti-

apoptotico della proteina Bcl-2 viene raggiunto tramite l'inattivazione di un poro

MPTP (acronimo di mitochondrial permeability transition pore), situato nella

membrana interna mitocondriale, coinvolto nella regolazione della concentrazione

di ioni calcio (Ca2+), del pH e del voltaggio della matrice mitocondriale. La

proteina Bcl-2 inoltre inibisce il rilascio del citocromo C (cyto C) nel citoplasma,

un importante fattore promotore l’apoptosi. Il legame tra l’enzima codificato dal

gene SOD1 mutato e la proteina Bcl-2 può pertanto innescare il meccanismo della

26

morte cellulare disattivando Bcl-2, col conseguente rilascio del citocromo C nel

citoplasma, oppure convertendola in un attivatore di apoptosi.

6. TRATTAMENTO

L'obiettivo primario del trattamento della SLA è l'inibizione della

progressione della malattia, anche se un importante aspetto secondario è il

trattamento del danno già fatto.

Finora non è stato scoperta alcuna cura definitiva per la SLA. Nonostante

questo, nel 1995 la Food and Drug

trattamento farmacologico per la malattia: il

Riluzolo

Il riluzolo è un farmaco

appartenente alla classe dei benzotiazoli.

Profilo clinico

Il rilu zolo fu originariamente sviluppato nel 195

muscolare ad azione centrale

anticonvulsivante e neuro

Nel 1995, la FDA

sclerosi laterale amiotrofica, e

questa fatale condizione

Il riluzolo è il solo composto

SLA, anche se con modesto increment

Sono difficili da valutare i risultati delle sperimentazioni fatte su questo

farmaco per diversi motivi:

modelli animali scelti e la metodologia degli studi clinici non univoca.

Non conoscendosi l'esatta ez

proteggendo i neuroni geneticamente predisposti dall'insulto eccitatorio di ti

glutamminergico.

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO



trattamento del danno già fatto. Finora non è stato scoperta alcuna cura definitiva per la SLA. Nonostante

Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il primo

trattamento farmacologico per la malattia: il riluzolo (Rilutek).

Il riluzolo è un farmaco anti-eccitotossico,74 ad azione antiglutaminergica

appartenente alla classe dei benzotiazoli.

zolo fu originariamente sviluppato nel 195075 come un rilassante

muscolare ad azione centrale e successivamente è stato studiato

e neuroprotettivo.76

la FDA ha approvato l'uso del riluzolo per il trattamento della

amiotrofica, e rimane tutt’oggi l'unico trattamento

neurodegenerativa.77

Il riluzolo è il solo composto che ha mostrato dare benefici ai pazienti con

SLA, anche se con modesto incremento della sopravvivenza, circa 2


rmaco per diversi motivi: il profilo farmacocinetico del farmaco non definito, i

modelli animali scelti e la metodologia degli studi clinici non univoca.

on conoscendosi l'esatta eziologia della SLA si pensa che il riluzolo agisca

proteggendo i neuroni geneticamente predisposti dall'insulto eccitatorio di ti

27



Finora non è stato scoperta alcuna cura definitiva per la SLA. Nonostante

(FDA) ha approvato il primo

ad azione antiglutaminergica

come un rilassante

studiato come agente

per il trattamento della

l'unico trattamento approvato per

che ha mostrato dare benefici ai pazienti con

o della sopravvivenza, circa 2-3 mesi.78


l farmaco non definito, i

modelli animali scelti e la metodologia degli studi clinici non univoca.79

gia della SLA si pensa che il riluzolo agisca

proteggendo i neuroni geneticamente predisposti dall'insulto eccitatorio di tipo

28

Il riluzolo non regredisce il danno pre-esistente ai motoneuroni, permette

solo di rallentare la progressione e non di migliorare il quadro clinico pre-esistente.

I pazienti in terapia devono essere monitorati per il danno epatico ed altri

possibili effetti collaterali.

Questa prima terapia specifica per la malattia, offre la speranza che la

progressione della SLA possa un giorno essere rallentata da nuovi farmaci o

combinazioni di essi.

Farmacodinamica

Il riluzolo può ridurre il danno ai motoneuroni, perché riduce i livelli tossici

di glutammato a livello delle terminazioni nervose glutaminergiche.

Il glutammato possiede due recettori: ionotropici (Figura 1) e metabotropici.

Nei recettori ionotropici, il legame con il glutammato determina l’apertura del

canale racchiuso dal recettore stesso (recettori ad attivazione diretta); mentre nei

recettori metabotropici, il legame col glutammato, avvia una serie di reazioni a

cascata intracellulari mediata da secondi messaggeri (recettori ad attivazione

indiretta).

Nell’ambito dei recettori ionotropici, il glutammato possiede due diversi tipi

di recettori. Un primo tipo si chiama non-NMDA, ed un secondo prende il nome di

NMDA. Il nome deriva dalla sostanza utilizzata per bloccare l’attività di questi

recettori: la N-metil-D-aspartato. I recettori non-NMDA lasciano passare solo ioni

sodio e ioni potassio, mentre i recettori NMDA lasciano passare anche ioni calcio.

I recettori non-NMDA sono divisi, a loro volta, in due categorie che

prendono il nome di AMPA (acido para ammino propanoico) e kainato

(il nome deriva sempre dalla sostanza utilizzata per evidenziare la loro funzione

nelle cellule). AMPA e kainato sono recettori per il glutammato ionotropici, non-

NMDA, che lasciano passare solo ioni sodio e potassio. Questa corrente

depolarizza la membrana.

Il recettore NMDA è attivato dal glutammato in presenza di glicina, quindi

la glicina è un co-attivatore. Oltre a far passare ioni sodio e potassio, lascia passare

anche ioni calcio. Il calcio, però non transita subito insieme agli altri ioni, perché,

normalmente, quando la membrana si trova allo stato di riposo, i canali MNDA

29

sono bloccati dal magnesio. Il potenziale negativo all’interno della cellula fa si che

lo ione magnesio entri nel poro del canale e lo blocchi. Affinché il canale NMDA

risulti funzionante è necessario che il potenziale all’interno della cellula aumenti

rispetto al valore di riposo, cioè che rimanga un pò depolarizzato. La

depolarizzazione della membrana si ha grazie alla corrente di ioni sodio entrante

dal recettore AMPA. A questo punto il “tappo” dovuto allo ione magnesio viene

sbloccato, fuoriesce dal canale e gli ioni sodio, potassio e calcio sono liberi di

transitare. L’attivazione dei canali NMDA avviene in presenza di glutammato e di

glicina, a patto che il potenziale di membrana sia depolarizzato. Se il potenziale

della cellula è ad un valore di riposo, il legame del glutammato al canale NMDA

non è sufficiente a far aprire il canale, bisogna aspettare che la membrana si

depolarizzi. Il canale NMDA è perciò sia ligando-dipendende che voltaggio-

dipendente.

L’altra classe di recettori per il glutammato sono i recettori metabotropici. Si

tratta di recettori accoppiati a proteine G eterometriche, costituite da tre subunità α,

β e γ. Allo stato di riposo le tre subunità aderiscono, e la subunità α lega GDP

(guanosindifosfato). A seguito del legame con il glutammato, la proteina G si

attiva: la subunità α si stacca dalle altre e fosforila la GDP a GTP; le sub unità

rimanenti si staccano anch’esse. La porzione α-GTP interagisce con la fosfolipasi

C, la quale scinde il fosfatidilinositolo 4,5-bifostato (PIP2) in inositolo 1,4,5-

trifosfato (IP3) e in diacilglicerolo (DAG): entrambi funzionano come secondi

messaggeri. L’inositolo trifosfato, che si trova nel citoplasma, si lega al suo

recettore specifico, un canale del calcio presente nella membrana del reticolo

endoplasmatico, con rilascio di ioni calcio nel citoplasma.

Il diacilglicerolo, insieme agli ioni calcio, attiva una protein-chinasi di

membrana, la protein-chinasi C (PKC) che catalizza la fosforilazione di varie

proteine intracellulari. Il DAG, a differenza di IP3, è altamente lipofilo e rimane

all’interno della membrana.

30

Figura 1. Http://www.medicinapertutti.altervista.org/argomento/recettori-ionotropici-glutammatergici-o-del-glutammato

Meccanismi d’azione del riluzolo (Tabella 1):

-Inattiva i canali del sodio voltaggio dipendenti nei neuroni del sistema

nervoso centrale dei mammiferi.

-Inibisce il rilascio di glutammato dalle vescicole presinaptiche.

-Potenzia la neurotrasmissione dei recettori AMPA (acido ammino metil

propanoico) e Kainato.

-Inibisce il rilascio di glutammato inattivando i canali del calcio di tipo P e

Q a livello presinaptico, ossia i canali al calcio voltaggio-dipendenti la cui funzione

è quella di rilasciare il neurotrasmettitore. Il potenziale d’azione, che si propaga

fino al terminale presinaptico, depolarizza la membrana e determina l’apertura dei

canali al calcio. La corrente al calcio permette alle vescicole di aderire al terminale

per poi liberare, tramite esocitosi, il glutammato. Il calcio quindi funge da innesco

per il rilascio del neurotrasmettitore (Figura 2).

-Ad alte concentrazioni, potenzia la funzione dei recettori postsinaptici

GABAa. ll recettore GABAa è un recettore per il GABA (acido γ-amminobutirrico,

neurotrasmettitore inibitorio) presente a livello del sistema nervoso. È un canale per

il cloro presente a livello postsinaptico in molti neuroni.

31

- Aumenta la ricaptazione del glutammato negli astrociti.

- Aumenta il fattore neurotrofico cerebrale (dall’inglese BDNF, acronimo di

Brain-Derived Neurotrophic Factor). Questo fattore neurotrofico cerebrale è una

neurotrofina, una proteina che agisce su determinati neuroni del sistema nervoso

centrale e del sistema nervoso periferico, contribuendo a sostenere la sopravvivenza

dei neuroni già esistenti, e favorendo la crescita e la differenziazione di nuovi

neuroni e sinapsi.

Tabella 1. http://images.google.it/

32

Figura 2. http://www.psycologia.it/introduzione-alla-fisiologia/

Effetti del riluzolo sulle scariche ripetitive neuronali

È stato osservato che il riluzolo è in grado di diminuire significativamente le

scariche ripetitive dei potenziali d'azione in molte cellule neuronali.

Nei preparati sperimentali il riluzolo è stato usato a concentrazioni diverse:

1uM in neuroni striatali di ratto,80 in neuroni spinali di topo,81 e in neuroni corticali

di ratto;82 3uM in neuroni corticali di ratto;83 e 5uM in neuroni del tronco cerebrale

di ratto.84 A queste concentrazioni, il riluzolo ha ridotto le scariche ripetitive

neuronali in risposta all’attivazione di corrente continua, senza bloccare i singoli

potenziali d'azione generati dall’attivazione di corrente transitoria.

33

Il riluzolo è in grado di ridurre anche la scarica spontanea o tonica in alcuni

neuroni; un effetto a volte accompagnato (ma non sempre) da iperpolarizzazione di

membrana.85

In alcuni casi, il riluzolo diminuisce l’ampiezza del potenziale d'azione, ne

aumenta la durata86 e aumenta la soglia per la genesi del potenziale (nei neuroni

spinali di topo).

In altri preparati sperimentali, basse concentrazioni di riluzolo (0,1-1 uM)

sono in grado di diminuire la relazione tra frequenza di scarica e attivazione di

corrente e aumentano la soglia di scarica, mentre a concentrazioni più elevate (2-10

mM) le scariche ripetitive sono eliminate (Figura 3).

Questi effetti sulle scariche sono dovuti alla inibizione della corrente al

sodio.

Figura 3. Riluzole inhibits neuronal excitability and the persistent Na+ current (INaP) in cultured spinal neurons in a dose-dependent way. (A) The relationship between firing frequency and current injection (F–I) and linear regressions are shown for control (•), 0.1 µM riluzole (□), and 1.0 µM riluzole (▵). The F–I gain is reduced and the current threshold for the onset of firing is increased with increasing riluzole concentrations. (B) The dose–response curve for all cells is shown for the effect of riluzole on the F–I gain (gray circle) for 0.1 µM riluzole (n = 11), 0.5 µM riluzole (n = 10), 1 µM riluzole (n = 8), 2 µM riluzole (n = 5), 5 µM riluzole (n = 5), and 10 µM riluzole (n = 5). The effect of riluzole on INaP (▪) is also shown for 0.1 µM riluzole (n = 6), 0.5 µM riluzole (n = 5), 1 µM riluzole (n = 7), 2 µM riluzole (n = 5), 5 µM riluzole (n = 5), and 10 µM riluzole (n = 5). The EC50 for riluzole inhibition of the F–I gain (gray arrow) was 1.1 µM and the EC50 for inhibition of INaP (black arrow) was 1.8 µM. Riluzole also dose-dependently increased the current threshold for firing (right side, bars; mean ± SEM shown for [B]). Threshold amplitudes could not be measured above 2 µM riluzole because spiking behavior became very irregular. Kuo JJ, Lee RH, Zhang L, et al. Essential role of the persistent sodium current in spike initiation during slowly rising inputs in mouse spinal neurones. J Physiol (Lond) 2006;574:819–834.

34

Effetti avversi

La tollerabilità del farmaco è nel complesso buona.

Tra gli effetti avversi possono verificarsi la astenia (riduzione della forza

muscolare), diminuzione della funzionalità polmonare e polmoniti.

Inoltre si può verificare un innalzamento delle transaminasi: glutammato-

piruvato transaminasi (GPT) e glutammato-ossalacetato transaminasi (GOT).

Gli effetti collaterali sono da attribuire in parte anche alla evoluzione della

patologia di base.

35

7. SPERIMENTAZIONI E STUDI CLINICI

Ad oggi l’unico trattamento per la SLA è rappresentato dal riluzolo che ha

un modesto effetto sulla soppravvivenza. Per tale motivo i ricercatori di tutto il

mondo cercano di sviluppare nuovi trattamenti efficaci per la SLA.

7.1. FARMACI ANTIOSSIDANTI PER LA PRESERVAZIONE

MITOCONDRIALE

Un modo per proteggere i mitocondri è rappresentato da sostanze

antiossidanti.

Vitamina E

Il primo studio di un agente antiossidante (vitamina E) per la SLA fu

pubblicato nel 1940.87 Questo studio ha avuto diversi difetti e rimane un esempio

della necessità di controlli.

Lo stesso Lou Gehrig riportò che aveva avuto una "miglioramento",e, pur

continuando il suo trattamento con alte dosi orali e di iniezione di vitamina E, è

deceduto un anno dopo.88

La vitamina E è in grado di ritardare l’esordio della malattia nel modello del

topo affetto da SLA con mutazione al gene SOD1.89

Sono stati effettuati due studi randomizzati in doppio cieco sulla vitamnia E

o sul placebo in combinazione con il riluzolo.

Uno studio ha utilizzato 600 UI al giorno e l’altro 5 grammi al giorno. Nessuno dei

due ha mostrato benefici sulla sopravvivenza o sullo stato funzionale quando la

vitamina E è stata aggiunta al riluzolo. 90

Tuttavia, la questione rimane aperta, perché non vi sono studi recenti che

suggeriscono un ridotto risch

Pramipexolo

Isomero levogiro del pramipexolo (PPX)

Isomero destrogiro del pramipexolo (RPPX)

Il pramipexolo appartiene alla famiglia

neuroprotettive in modelli

Le proprietà neuroprotettive

state al centro di numerosi studi

Parkinson. Protegge i neuroni

ossidativo,94 e distrugge i radicali liberi

che il farmaco eserciti

riducendo l'attivazione delle vie pro apoptoti

sottocutanea in continuo

neuroni dopaminergici impedendo quindi una risposta immunitaria

L’isomero destrogiro, il despramipexolo è stato scelto

SLA grazie alla sua maggiore

pramipexolo.99 , 100 Il pramipe


suggeriscono un ridotto rischio di SLA nell’uso a lungo termine della vitamina E.

giro del pramipexolo (PPX)

Isomero destrogiro del pramipexolo (RPPX)

appartiene alla famiglia dei benzotiazoli

in modelli affetti da neurodegenerazione acuta e cronica

proprietà neuroprotettive dell’isomero levogiro del pramipexolo

di numerosi studi recenti, soprattutto in modelli di

rotegge i neuroni dopaminergici esposti ad ipossia

e distrugge i radicali liberi in modelli sia in vivo che in vitro.

il suo effetto neuroprotettivo agendo sui

l'attivazione delle vie pro apoptotiche. 96 La s

in continuo inibisce la formazione delle inclusioni citoplasmatiche

impedendo quindi una risposta immunitaria

L’isomero destrogiro, il despramipexolo è stato scelto per lo studio della

alla sua maggiore tollerabilità a dosi superiori

Il pramipexolo infatti, per avere un effetto neuro

36


io di SLA nell’uso a lungo termine della vitamina E.91

benzotiazoli ed ha proprietà

acuta e cronica.92

pramipexolo sono

in modelli di malattia di

ipossia, 93 allo stress

in modelli sia in vivo che in vitro.95 Sembra

protettivo agendo sui mitocondri, e

La somministrazione

citoplasmatiche nei

impedendo quindi una risposta immunitaria.97, 98

per lo studio della

superiori rispetto al

tto neuroprotettivo,

37

richiede dosi superiori rispetto all’isomero destrogiro che possono essere tollerate

negli esseri umani a causa della sua alta affinità per i recettori della dopamina.

Questo porta ad effetti collaterali dopaminergici alle dosi limite, come ipotensione

e allucinazioni. Questi stessi effetti collaterali hanno impedito l'uso del

pramipexolo come agente neuroprotettivo negli esseri umani.

Il despramipexolo ha proprietà neuroprotettive simili al pramipexolo, ma

non ha invece un effetto dopaminergico. È privo di effetti collaterali in quanto ha

una ridotta affinità per il recettori dopaminergici. Questo permette l'aumento della

dose necessaria per raggiungere un effetto neuroprotettivo, avendo una maggior

tollerabilità.

Per tale motivo, è stato scelto il despramipexolo anziché il pramipexolo

come farmaco potenzialmente promettente per la SLA.

Anche il despramipexolo riduce la produzione di radicali liberi, la morte

cellulare neuronale in modelli di stress ossidativo, e l’apoptosi.101 I suoi effetti

neuroprotettivi vengono esercitati direttamente sui mitocondri per stabilizzare la

conduttanza degli ioni e per mantenere i gradienti necessari per la produzione di

ATP. In diverse colture cellulari, compresi i neuroni, il despramipexolo normalizza

il metabolismo delle cellule e protegge il proteo soma. 102

Despramipexolo nella SLA

I primi studi clinici hanno mostrato che il despramipexolo era ben tollerato

nell’uomo.103 Il profilo di sicurezza e farmacocinetico del despramipexolo è stato

valutato in due studi clinic: nel primo studio i pazienti hanno ricevuto a una dose

singola fino a 300 mg (50 mg, 150 mg o 300 mg); nel secondo studio invece i

pazienti hanno ricevuto due dosi giornaliere fino a 300 mg per più di 4-5 giorni. In

entrambi gli studi, i profili farmacocinetici hanno mostrato che il farmaco subisce

un rapido assorbimento, con una farmacocinetica lineare. Quasi tutto il farmaco è

eliminato per via renale e il cibo non ha alterato l'assorbimento o l'eliminazione.

Non si sono verificati eventi avversi gravi in alcun studio. Questi studi hanno

quindi dimostrato che dosaggi molto più alti di despramipexolo possono essere

tollerati rispetto al pramipexolo.

38

In seguito, sono stati progettati una serie di studi clinici di fase II per testare

la sicurezza e per ottenere le prime indicazioni di una possibile efficacia nei

pazienti affetti da SLA. Uno di questi studi ha utilizzato dosi crescenti di

despramipexolo su un campione di dieci pazienti con definita o probabile SLA.104 ll

dosaggio iniziale era di 30 mg al giorno con un aumento doppio settimanale fino a

raggiungere 300 mg al giorno per 2 settimane. L'incremento del dosaggio è

risultato sicuro e ben tollerato , senza effetti collaterali dopaminergici.

Un successivo studio di fase II in doppio cieco , controllato con placebo, ha

valutato la sicurezza e la tollerabilità.105 Lo studio è stato suddiviso in due parti.

Nella prima parte i 102 pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi di trattamento (50

mg/giorno, 150 mg/giorno, 300 mg/giorno) e un gruppo placebo. Dopo un periodo

di trattamento di 12 settimane, 97 pazienti rimanenti sono stati sottoposti a un

periodo di washout di 4 settimane (ossia una sospensione del farmaco).

Nella seconda parte i pazienti sono stati poi randomizzati in due gruppi

trattati in doppio cieco, 50 mg/giorno o 300 mg/giorno, per ulteriori 24 settimane.

I risultati sono stati questi:

- 10 pazienti hanno abbandonato il trattamento tra la prima e la seconda

parte della prova, di cui tre sono deceduti.

- 71 pazienti hanno completato le due parti dello studio.

- Nella seconda parte sono deceduti 12 pazienti (9 nel gruppo 50 mg e 3 nel

gruppo 300 mg ) e si sono riscontrati diciasette eventi avversi gravi.

In seguito è stato effettuato uno studio di fase III, finanziato da Biogen Idec

( Weston , MA). L’obiettivo era quello di determinare se la somministrazione di

150 mg di despramipexolo due volte al giorno fosse efficace nella SLA rispetto al

placebo. Purtroppo non sono stati positivi i dati dello studio, non si è verificato

nessun effetto in termini di efficacia. Dai risultati incoraggianti degli studi di fase

II, c'erano quindi grandi aspettative nei confronti del farmaco che però, purtroppo,

sono andate deluse.

N-acetilcisteina

Sono stati studiati altri a

funzioni mitocondriali.

dell’amminoacido cisteina.

Nel modello del topo affetto da SLA con mutazione al gene SOD1, la N

acetilcisteina prolunga la sopravvivenza in modo significativo e ritarda la comparsa

dei sintomi motori quando però viene somministra

Uno studio clinico con N

significative nella sopravvivenza.

Creatina

La creatina è un composto intermedio del

sintetizzato dal fegato, ed è utilizzato nei

ATP durante i primi secondi della

Viene utilizzato come integratore

anaerobiche, come ad esempio

Sono stati studiati altri agenti antiossidanti che mirano alla protezione del

funzioni mitocondriali. La N-acetilcisteina è un derivato N

dell’amminoacido cisteina.

Nel modello del topo affetto da SLA con mutazione al gene SOD1, la N


dei sintomi motori quando però viene somministrato prima della loro comparsa.

Uno studio clinico con N-acetilcisteina è riuscito a produrre differenze

significative nella sopravvivenza.107

è un composto intermedio del metabolismo

, ed è utilizzato nei muscoli dei mammiferi

durante i primi secondi della contrazione muscolare.

Viene utilizzato come integratore dagli sportivi soprattutto in discipline

anaerobiche, come ad esempio culturismo e sollevamento pesi. L

39

alla protezione delle

è un derivato N-acetilato

Nel modello del topo affetto da SLA con mutazione al gene SOD1, la N-


to prima della loro comparsa.106

acetilcisteina è riuscito a produrre differenze

metabolismo energetico

mammiferi per rigenerare

dagli sportivi soprattutto in discipline

. L’assunzione per

via orale di creatina migliora le prestazioni nell’esercizio, favorisce il recupero

dopo l’esercizio e aumenta

Anomalie nel metabolismo della creatina prodotta nel corpo sono state

associate alla progressione di malattie neuromuscolari, come la SLA.

avuto risultati positivi nei modelli a

umana non sono riusciti a mostrare differenze significative per la sopravvivenza dei

pazienti trattati con un dosaggio da 5 a 10 grammi

Metformina

La metformina, un

antinfiammatorie. Non ha mostrato alcun beneficio nel modello dei topi maschili

affetto da SLA con mutazione al gene SOD1 ed ha accelerato la progressione della

malattia nei topi femminili.

Selegilina e melatonina

Sono stati condotti

la melatonina. Anche se

stati effettuati su pochi pazienti per


dopo l’esercizio e aumenta l’energia disponibile in soggetti sani.


associate alla progressione di malattie neuromuscolari, come la SLA.

avuto risultati positivi nei modelli animali affetti da SLA, ma gli


trattati con un dosaggio da 5 a 10 grammi al giorno di creatina.

La metformina, un farmaco antidiabetico, presenta proprietà antiossidanti e

on ha mostrato alcun beneficio nel modello dei topi maschili

SLA con mutazione al gene SOD1 ed ha accelerato la progressione della

malattia nei topi femminili.109

lina e melatonina

condotti altri studi su sostanze antiossidanti, come la

nina. Anche se non sono stati ottenuti risultati positivi, questi studi

stati effettuati su pochi pazienti per dare una conclusione significativa

40



associate alla progressione di malattie neuromuscolari, come la SLA. La creatina ha

ma gli studi sulla SLA


di creatina.108

proprietà antiossidanti e

on ha mostrato alcun beneficio nel modello dei topi maschili

SLA con mutazione al gene SOD1 ed ha accelerato la progressione della

su sostanze antiossidanti, come la selegilina e

positivi, questi studi sono

re una conclusione significativa.110, 111

7.2. FARMACI ANTIGLUTAMIN

Topiramato

Il topiramato, un derivato dello zucchero, è un

Esso ha quattro caratteristiche principali:

-inibizione dei canali voltaggio

-inibizione dell’anidrasi carbonica;

-un aumento dell'inibizione GABA

-una riduzione dell'eccitazione glutamatergica tramite l’antagonismo verso

recettori del glutammato;

Gli studi iniziali del topiramato

sono riusciti a migliorare la sopravvivenza in modelli del

mutazione della SOD1.113

Successivamente è

controllato con placebo

topiramato in realtà hanno presentato

superiori rispetto a quelli trattati con placebo; inoltre

una maggior sopravvivenza

ossia il volume totale di aria espulsa in un’espirazione f

FARMACI ANTIGLUTAMIN ERGICI

Il topiramato, un derivato dello zucchero, è un farmaco anticonvulsiv

Esso ha quattro caratteristiche principali:

inibizione dei canali voltaggio-dipendenti del sodio;

inibizione dell’anidrasi carbonica;

un aumento dell'inibizione GABAergica;

una riduzione dell'eccitazione glutamatergica tramite l’antagonismo verso

recettori del glutammato;112

Gli studi iniziali del topiramato su colture di cellule di midollo spinale

e la sopravvivenza in modelli del topo con SLA 113

Successivamente è stato eseguito uno studio randomizzato in doppio cieco

con placebo su 296 pazienti affetti da SLA.114 I pazienti trattati con

topiramato in realtà hanno presentato un rapido declino dell’attività degli arti

a quelli trattati con placebo; inoltre non è riuscito a determinare

una maggior sopravvivenza o aumentare la capacità di ventilazione

ossia il volume totale di aria espulsa in un’espirazione forzata.

41

anticonvulsivante.

una riduzione dell'eccitazione glutamatergica tramite l’antagonismo verso

su colture di cellule di midollo spinale non

topo con SLA associata a

ndomizzato in doppio cieco

pazienti trattati con

lino dell’attività degli arti

non è riuscito a determinare

di ventilazione forzata (FVC),

Gabapentin

Il gabapentin è il nome del principio attivo indicato:

- come terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali

in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria in adulti e in bambini dai 6

anni in poi.

- in monoterapia nel trattamento delle convulsioni parziali in presenza

o in assenza di generalizzazione secondaria in adulti e in adolescenti dai 12 anni di

età in poi.

- in adulti nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la

neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post

Viene commercializzato sotto vari nomi, tra cui

Il Gabapentin funziona principalmente inibendo

dipendenti, ma a dosi elevate riduce la sintesi di glutammato.

Dai risultati dello studio di fase III è emerso

tasso di declino FVC nel gruppo trattato con gabapentin, e gli studi non

provocato un miglioramento della so

è il nome del principio attivo indicato:

come terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali


monoterapia nel trattamento delle convulsioni parziali in presenza


in adulti nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la

dolorosa e la nevralgia post-erpetica.

Viene commercializzato sotto vari nomi, tra cui Neurontin

Gabapentin funziona principalmente inibendo i canali del calcio

dipendenti, ma a dosi elevate riduce la sintesi di glutammato.115

Dai risultati dello studio di fase III è emerso un aumento significativo del

FVC nel gruppo trattato con gabapentin, e gli studi non

provocato un miglioramento della sopravvivenza.116

42

come terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali


monoterapia nel trattamento delle convulsioni parziali in presenza


in adulti nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la

(Pfizer).

del calcio voltaggio

un aumento significativo del

FVC nel gruppo trattato con gabapentin, e gli studi non hanno

Talampanel

Il talampanel (LY300164), una benzodiazepina e antagonista non

competitivo dei recettori del glutammato AMPA (acido ammino metil

propanoico), ha completato uno studio clinico di fase II con 59 pazienti affetti da

SLA.117

I risultati non sono stati

il declino della forza muscolare è stato rallentato del 15% e

valutazione funzionale SLA, ossia le funzioni fisiologiche colpite dalla SLA) è

stata ridotta del 30% nel

ha raggiunto significatività statistica, e non vi è stato alcun beneficio di

sopravvivenza.

In un recente studio su topi con SLA associata a mutazione della SOD1, i

livelli di calcio nei neuromot

viene somministrato prima dei sintomi.



ha completato uno studio clinico di fase II con 59 pazienti affetti da

sono stati uniformi, ma hanno avuto aspetti promettenti;

il declino della forza muscolare è stato rallentato del 15% e la ALSFRS (scala


nel gruppo trattato con talampanel; comunque nessuna misura

significatività statistica, e non vi è stato alcun beneficio di


neuromotori sono stati ridotti, ma solo quando il talampanel

viene somministrato prima dei sintomi.118

43



ha completato uno studio clinico di fase II con 59 pazienti affetti da

, ma hanno avuto aspetti promettenti;

la ALSFRS (scala


gruppo trattato con talampanel; comunque nessuna misura

significatività statistica, e non vi è stato alcun beneficio di


ori sono stati ridotti, ma solo quando il talampanel

Lamotrigina

La lamotrigina è un farmaco

dell'epilessia e del disturbo bipolare

inibisce anche il rilascio di glutammato e

La lamotrogina è stata studiata in due studi doppio

controllati con placebo, il primo a basso dosaggio (100 mg al

giorno) e il secondo a una dose moderata (300 mg al giorno); ma

entrambi gli studi non sono riusciti a dimostrare un miglioramento della

deambulazione o dei sintomi bulbari.

Ceftriaxone

ll ceftriaxone (Rocefin

appartenente al gruppo delle

specifica in caso di infezioni

Nei pazienti affetti da SLA, questo antibiotico sembra che agisca a livello

del trasportatore del glutammato (GLT

glutammato.121

La lamotrigina è un farmaco antiepilettico utilizzato per il trattamento

disturbo bipolare. Esso è un bloccante del canale de

inibisce anche il rilascio di glutammato e aspartato. 119

La lamotrogina è stata studiata in due studi doppio




deambulazione o dei sintomi bulbari.120

Rocefin e generici) è un principio attivo

appartenente al gruppo delle cefalosporine di terza generazione, di indicazione

infezioni batteriche, polmonite e la meningite batterica.

ei pazienti affetti da SLA, questo antibiotico sembra che agisca a livello

del trasportatore del glutammato (GLT-1) andando a correggere il livelli cellulari di

44

utilizzato per il trattamento

Esso è un bloccante del canale del sodio, e

La lamotrogina è stata studiata in due studi doppio-cieco




e generici) è un principio attivo antibiotico

di terza generazione, di indicazione

batteriche, polmonite e la meningite batterica.

ei pazienti affetti da SLA, questo antibiotico sembra che agisca a livello

eggere il livelli cellulari di

Esso è attualmente in fase III di uno studio,

con 600 partecipanti affetti da SLA.

Inibizione dell’enzima g

La N-acetil aspartilglutammato (N

neuropeptidi presenti nelle cellule dei mammiferi nel sistema nervoso centrale e

periferico. Questo neuro

rilasciato nel vallo sinaptico,

un enzima che si trova sulla superficie esterna delle cellule gliali

N-acetil aspartato. Nei pazienti affetti da SLA

NAAG nel CSF , mentre bassi livelli nel midollo spinale. È stato pensato allora che

a livello del midollo spinale ci sia una maggiore attività dell’enzima

maggiore quantità di glutammato ch

da SLA. Se questa teoria fosse vera, una inibizione dell’enzima GCP II

ridurre l’eccitotossicità

aumentando i livelli di NAAG

glutammato mGluR3. Questo recettore

proteina G di tipo inibitorio,

dell’adenilato ciclasi, con conseguente ridotta concentrazione di cAMP.

stimolazione di questo recettore dunque soppri

a livello presinaptico, e quindi impedis

Mediante micro dialisi, è stato dimostrato che l’inibizione dell’enzima diminuisce

selettivamente il glutammato

rappresenta dunque un meccanismo neuro

L’inibizione del glutammato carbossipeptidasi II

duplice meccanismo antiglutaminergico, tramite la riduzione diretta della

produzione di glutammato e, indirettamente,

glutammato nelle varie aree del sistema nervoso centrale.


600 partecipanti affetti da SLA.122

Inibizione dell’enzima glutammato carbossipeptidasi II

acetil aspartilglutammato (NAAG) è uno tra i

nelle cellule dei mammiferi nel sistema nervoso centrale e

neuropeptide è contenuto nelle vescicole neuronali e, una volta

o sinaptico, viene idrolizzato dal glutammato carbossipeptidasi II,

enzima che si trova sulla superficie esterna delle cellule gliali

. Nei pazienti affetti da SLA sono stati trovati alti livelli di


llo del midollo spinale ci sia una maggiore attività dell’enzima

maggiore quantità di glutammato che induce alla eccitotossicità nei pazienti affetti

da SLA. Se questa teoria fosse vera, una inibizione dell’enzima GCP II

itotossicità inibendo la liberazione di glutammato dal NAAG

aumentando i livelli di NAAG, il quale si lega al recettore metabotropico per il

glutammato mGluR3. Questo recettore si trova a livello presinaptico,

proteina G di tipo inibitorio, vale a dire che la sua attivazione

dell’adenilato ciclasi, con conseguente ridotta concentrazione di cAMP.

stimolazione di questo recettore dunque sopprime i canali del calcio

a livello presinaptico, e quindi impedisce il rilascio di glutammato dalle vescicole.

te micro dialisi, è stato dimostrato che l’inibizione dell’enzima diminuisce

glutammato in eccesso a livello extracellulare.

enta dunque un meccanismo neuroprotettivo.

glutammato carbossipeptidasi II è stata proposta


glutammato e, indirettamente, riequilibria le concentrazione di

varie aree del sistema nervoso centrale. Ha inoltre

45


AAG) è uno tra i più abbondanti

nelle cellule dei mammiferi nel sistema nervoso centrale e

uto nelle vescicole neuronali e, una volta

viene idrolizzato dal glutammato carbossipeptidasi II,

enzima che si trova sulla superficie esterna delle cellule gliali, in glutammato e

sono stati trovati alti livelli di


llo del midollo spinale ci sia una maggiore attività dell’enzima, per cui una

tossicità nei pazienti affetti

da SLA. Se questa teoria fosse vera, una inibizione dell’enzima GCP II potrebbe

glutammato dal NAAG, e

recettore metabotropico per il

a livello presinaptico, accoppiato a

vale a dire che la sua attivazione inibisce l’attività

dell’adenilato ciclasi, con conseguente ridotta concentrazione di cAMP. La

me i canali del calcio che si trovano

il rilascio di glutammato dalle vescicole.

te micro dialisi, è stato dimostrato che l’inibizione dell’enzima diminuisce

. Questa inibizione

stata proposta per il suo


riequilibria le concentrazione di

Ha inoltre dimostrato di

46

ridurre i cambiamenti neuropatologici nel modello del topo con SLA associato a

mutazione nella SOD1.123

7.3. FARMACI IMMUNOSOPPRESSIVI

Sono stati studiati diversi farmaci immunosoppressivi, come

corticosteroidi,124 immunoglobuline per via endovenosa, 125 ciclofosfamide126 e

ciclosporina 127: nessuno è riuscito a modificare la progressione della malattia.

NP001

NP001 è un nuovo farmaco sviluppato dalla Neuraltus Pharmaceuticals Inc.

Esso agisce sulle cellule del sistema immunitario e mira a ridurre l'infiammazione

all'interno del sistema nervoso.128

E’ stato ipotizzato che questa molecola possa rallentare la progressione della

SLA.

Recentemente sono stati presentati i risultati dello studio di fase II. 136

pazienti affetti da SLA sono stati trattati con NP001 per via endovenosa alle dosi di

1 mg/kg/dose, 2 mg/kg/dose o con placebo, a cicli mensili per 6 mesi. La

somministrazione endovenosa di NP001 è apparsa sicura e ben tollerata e il gruppo

trattato col dosaggio più elevato ha presentato un modesto beneficio clinico, in

termini di disabilità. Tali risultati inducono quindi i ricercatori a proseguire con le

fasi successive di valutazione di efficacia di questa molecola. 129 Attualmente è in

fase di pianificazione uno studio di fase III negli USA.

47

7.4. FARMACI MIOTROPICI

Un altro obiettivo proposto per il trattamento farmacologico della SLA è il

muscolo stesso.

Tirasemvit (CK-2017357)

Questo nuovo farmaco ha dimostrato in modelli animali e in soggetti sani di

attivare il muscolo scheletrico rendendolo più sensibile al calcio.130

Ritarda quindi l'affaticamento muscolare e aumenta la forza del un muscolo

durante la sua contrazione.

Uno studio di fase I su volontari sani ha precedentemente dimostrato che il

farmaco è sicuro.

Due studi di fase II hanno permesso di determinare il dosaggio ottimale del

trattamento, pur rimanendo sicuro per le persone con SLA. In questi studi,

tirasemtiv è sembrato essere ben tollerato dai pazienti con SLA, compresi quelli

che lo hanno ricevuto insieme ad una dose ridotta di riluzolo. Gli studi hanno

valutato la tollerabilità di tirasemtiv in dosi fino a 500 mg al giorno per un massimo

di tre settimane.

Nel primo studio di fase II, tirasemtiv è stato somministrato in singole dosi

giornaliere di 125 mg , 250 mg o 375 mg rispetto al placebo per due settimane: in

un gruppo senza la somministrazione concomitante di riluzolo, nell’altro gruppo

insieme al riluzolo somministrato alla dose ridotta di 50 mg una volta al giorno. Nel

secondo studio, la dose di tirasemtiv è stata somministrata nell'arco di tre settimane,

a cominciare da 125 mg due volte al giorno fino a raggiungere i 250 mg due volte

al giorno.I risultati hanno mostrato che tirasemtiv è stato ben tollerato in questi

pazienti: l'evento avverso più comune sono state le vertigini. La co-

48

somministrazione di tirasemtiv e riluzolo ha all’incirca raddoppiato la

concentrazione di riluzolo nel plasma, rispetto alla somministrazione di riluzolo

senza tirasemtiv. Gli studi hanno evidenziato un tendenza al miglioramento dei

valori della scala di Valutazione Funzionale, come la respirazione. Gli autori hanno

concluso che le tendenze positive, emerse dalla misurazione dei diversi parametri,

supportano la prosecuzione degli studi su questo farmaco come potenziale

candidato per il trattamento della SLA. Nel secondo studio, gli autori hanno

concluso che tirasemtiv sembra avere effetti concentrazione-dipendente sia a livello

funzionale, sia di misurazione della forza e della resistenza, quando somministrato

per un massimo di 21 giorni. Inoltre, gli autori hanno riferito che studi sia con dosi

singole sia con dosi ripetute hanno suggerito effetti potenzialmente benefici nella

misurazione della funzionalità, della forza muscolare e della resistenza.

I risultati di questi studi supportano lo sviluppo del tirasemtiv come

potenziale candidato per trattamento della SLA. 131

7.5. CELLULE STAMINALI

Le cellule staminali sono cellule primitive non specializzate, dotate della

capacità di trasformarsi in diversi altri tipi di cellule del corpo attraverso un

processo denominato differenziamento cellulare. Sono oggetto di studio da parte

dei ricercatori per curare determinate malattie. Le cellule staminali vengono

prelevate da diverse fonti come il cordone ombelicale, il sacco amniotico, il sangue,

il midollo osseo, la placenta, i tessuti adiposi.

La SLA è un campo di grande interesse per la ricerca del trapianto di cellule

staminali. Gli studi sulle cellule staminali hanno portato a risultati positivi

sia in modelli animali affetti da SLA che in vitro, utilizzando una varietà

di diverse cellule.

Le cellule staminali mesenchimali (dal midollo osseo) e le cellule

progenitrici neurali (dal midollo spinale) sono i due tipi di cellule con la maggior

parte delle prove per l'uso nella SLA. Queste cellule hanno dimostrato un

miglioramento nella sopravvivenza nei modelli animali affetti da SLA associata a

mutazione del gene SOD1, rispetto al gruppo di controllo.132, 133

49

Le cellule staminali mesenchimali hanno il vantaggio di un impianto

autologo, riducendo così i problemi di rigetto e la necessità di una

terapia immunosoppressiva. Recenti studi hanno però evidenziato che le cellule

staminali mesenchimali, isolate dai pazienti affetti da SLA, presentano una ridotta

pluripotenza (ossia la capacità di una singola cellula di dividersi e di differenziarsi

in uno qualsiasi dei tre strati germinali: endoderma, mesoderma o ectoderma) e

ridotti fattori trofici, indicando una ridotta efficienza dei trapianti di cellule

mesenchimali nei pazienti affetti da SLA.134

Nel primo studio su cellule staminali sono state impiantate cellule

mesenchimali autologhe nelle corna dorsali del midollo spinale in 19 pazienti.

Questo studio di fase I ha completato la seconda parte e il trattamento sembra

essere sicuro.135

Il primo studio umano controllato con cellule staminali neurali è attualmente

in corso. La prima parte di questo protocollo si è basata sulla iniezione intraspinale

a livello lombare nei pazienti affetti da SLA; non ha rilevato eventi avversi

importanti imputabili alla procedura chirurgica o alle cellule trapiantate. Alla luce

di quanto emerso è stato autorizzato l’avvio della seconda parte della

sperimentazione che prevede il trapianto in zone più alte del midollo spinale, cioè

in regione cervicale, con l'obiettivo di salvaguardare preferenzialmente i

neuromotori respiratori. Il trattamento è risultato sicuro e ben tollerato. I risultati

hanno anche mostrato che la procedura chirurgica non accelera la progressione

della malattia. La prossima fase dello studio, che prevede il trapianto a livello

cervicale a dosi maggiori (in termini di numero di cellule), è in attesa

dell’approvazione della FDA.136

7.6. TRATTAMENTI SOD1-CORRELATI

ISIS SOD1Rx

ISIS SOD1Rx (o ISIS 333611), un oligonucleotide antisenso, è un nuovo

tipo di farmaco specificamente progettato per il trattamento della SLA causata da

errori nel gene SOD1. Esso utilizza un approccio noto

farmaco interferisce direttamente con le istruzioni difettose dedicate p

produzione dell’enzima

patogena. Un trial di fase I del SOD1Rx ha dimostrato che il trattament

ben tollerato in 32 persone con SLA familiare associata a mutazione del

SOD1 negli USA.137, 138Il farmaco è stato somministrato direttamente nella colonna

vertebrale attraverso un processo noto come infusione intratecale.

Arimoclomol

Arimoclomol, prodotto dalla Compagnia biotecnologica CytRx, è un potenziale

trattamento che migliora un naturale meccanismo di difesa cellulare chiamata

risposta allo shock termico. Questa risposta comporta l'aumento della produzione di

proteine protettive, note come proteine da shock termico (heat shock proteins), che

aiutano le cellule a far fronte allo stress. Esse

delle proteine, che è stata dimostrata essere una caratteristica

Uno studio clinico di fase II c

è sicuro e ben tollerato nei pazienti affetti da

americani affetti da SLA hanno partecipato al

con placebo. Altri dati preliminari dello studio suggeriscono anche che

Arimoclomol è in grado di attraversare la barriera emato

il sistema nervoso centrale. Sulla base di

studi per saperne di più sull'efficacia dell’a

negli USA 80 persone affette

gene SOD1.

errori nel gene SOD1. Esso utilizza un approccio noto come 'antisenso', in cui il

farmaco interferisce direttamente con le istruzioni difettose dedicate p

produzione dell’enzima SOD1, interrompendone l'accumulo della sostanza

patogena. Un trial di fase I del SOD1Rx ha dimostrato che il trattament

persone con SLA familiare associata a mutazione del

Il farmaco è stato somministrato direttamente nella colonna


rimoclomol, prodotto dalla Compagnia biotecnologica CytRx, è un potenziale



note come proteine da shock termico (heat shock proteins), che

e a far fronte allo stress. Esse aiutano a prevenire

, che è stata dimostrata essere una caratteristica della SLA.

Uno studio clinico di fase II con Arimoclomol ha dimostrato che il farmaco

e ben tollerato nei pazienti affetti da SLA.139,140 Ottantaquattro pazienti

SLA hanno partecipato allo studio in doppio cieco, controllato


Arimoclomol è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica per raggiungere

il sistema nervoso centrale. Sulla base di questi risultati, CytRx

studi per saperne di più sull'efficacia dell’arimoclomol. Uno di questi sta

negli USA 80 persone affette da SLA di tipo familiare associata a mutazione del

50

come 'antisenso', in cui il

farmaco interferisce direttamente con le istruzioni difettose dedicate per la

SOD1, interrompendone l'accumulo della sostanza

patogena. Un trial di fase I del SOD1Rx ha dimostrato che il trattamento è sicuro e

persone con SLA familiare associata a mutazione del gene

Il farmaco è stato somministrato direttamente nella colonna


rimoclomol, prodotto dalla Compagnia biotecnologica CytRx, è un potenziale



note come proteine da shock termico (heat shock proteins), che

aiutano a prevenire l'aggregazione

della SLA.

on Arimoclomol ha dimostrato che il farmaco

Ottantaquattro pazienti

doppio cieco, controllato


encefalica per raggiungere

svolgerà ulteriori

rimoclomol. Uno di questi sta reclutando

iliare associata a mutazione del

Pirimetamina

La pirimetamina,

vitro i livelli di SOD1 mutante sia nei topi che negli umani

familiare associata a mutazione del gene.

potenziale agente inibitore l’espressione della SOD1 mutata, e

di fase I / II.

7.7. LITIO

Il litio è un composto impiegato da anni nel trattamento dei disturbi

dell’umore ed è in grado di attraversare facilmente la barriera ematoencefalica; in

particolare, è utilizzato come stabilizzatore dell’umore nel trattamento delle

sindromi bipolari.143

Più recente è la scoperta del ruolo neuroprotettivo del litio in diversi modelli

di malattia neurodegenerativa.

Nonostante le numerose ricerche, il meccanismo molecolare e cellulare alla

base dell’azione terapeutica del litio è ancora poco conosciuto.

Uno studio pilota

rallentare notevolmente la progressione della SLA.

litio ha ritardato il deterioramento funzionale del 40% e che nessuno dei

pazienti trattati con una combinazione di litio

mesi successivi. Gli ottimi risultati di questo studio pilota hanno generato un

notevole ottimismo tra i pazien

se, considerando il basso numero di pazienti c

necessarie ulteriori sperimentazioni per confermare l'efficacia del litio

Ad oggi, sono emerse

Purtroppo, i risultati non confermano l'effetto positivo descritto nello studio pilota,

La pirimetamina, un farmaco contro la malaria e la toxoplasmosi, riduce in

vitro i livelli di SOD1 mutante sia nei topi che negli umani affetti da SLA di tipo

familiare associata a mutazione del gene.141 , 142È quindi studiato come un

inibitore l’espressione della SOD1 mutata, ed è in cor




recente è la scoperta del ruolo neuroprotettivo del litio in diversi modelli

generativa.144


base dell’azione terapeutica del litio è ancora poco conosciuto.

pilota condotto nel 2008 ha mostrato che l'uso di

otevolmente la progressione della SLA. Dallo studio è emerso che il

il deterioramento funzionale del 40% e che nessuno dei

pazienti trattati con una combinazione di litio e riluzolo è deceduto nei quindici


notevole ottimismo tra i pazienti, le loro famiglie, e la comunità scientifica, anche

basso numero di pazienti coinvolti nello studio, sono

ulteriori sperimentazioni per confermare l'efficacia del litio

, sono emerse informazioni su altri 1100 pazienti trattati con


51

e la toxoplasmosi, riduce in

affetti da SLA di tipo

È quindi studiato come un

d è in corso un studio




recente è la scoperta del ruolo neuroprotettivo del litio in diversi modelli


el 2008 ha mostrato che l'uso di litio può

Dallo studio è emerso che il

il deterioramento funzionale del 40% e che nessuno dei sedici

è deceduto nei quindici


ti, le loro famiglie, e la comunità scientifica, anche

i nello studio, sono state

ulteriori sperimentazioni per confermare l'efficacia del litio.

0 pazienti trattati con il litio.


52

il che suggerisce che questo farmaco non è efficace nel rallentare la progressione

della malattia.

Inoltre due studi sono stati sospesi prima della data prevista di

completamento a causa dell'inefficacia del farmaco e per la comparsa di numerosi

effetti avversi. Uno studio recentemente pubblicato ha anche escluso ogni possibile

effetto modesto.

Il litio perciò non presenta benefici a breve termine nella SLA. Infatti un

confronto tra il gruppo di pazienti trattati con litio più riluzolo e il gruppo di

controllo trattato con il solo riluzolo non ha mostrato differenze significative nel

deterioramento della funzione respiratoria, o il tempo di sopravvivenza.145

53

8. CURE PALLIATIVE

Lo scopo principale delle cure palliative è di rendere meno gravi i sintomi e

a migliorare la qualità della vita per i pazienti.

Il termine "palliative" deriva dal vocabolo latino "pallium" che significa

"mantello”, indumento usato per coprire e proteggere la persona. Intercalato

nell'ambito della medicina, questo termine sta a indicare tutte quelle iniziative che

tendono a proteggere il malato inguaribile.

Gli obiettivi principali delle cure palliative sono:

– Alleviare il dolore e gli altri sintomi disturbanti;

– Integrare gli aspetti psicologici e spirituali nella cura del malato

rispettandone la soggettività;

– Promuovere la partecipazione attiva alle cure e la capacità di scelta

autonoma del malato;

– Offrire al malato gli ausili più idonei a ridurre la disabilità;

– Offrire alla famiglia un sostegno per affrontare la malattia e il lutto;

Queste cure palliative vengono fornite al meglio da team multidisciplinari

costituiti da professionisti dell'assistenza come medici, farmacisti, fisioterapisti,

logopedisti, nutrizionisti, assistenti sociali, e infermieri specializzati nell'assistenza

domiciliare e negli hospice per lungodegenti. Questo "team di assistenza" può

pianificare un piano di terapia medica e fisica per ogni paziente, e fornire

apparecchiature speciali destinate a mantenere i pazienti nella migliore situazione

di mobilità e comfort.

I medici possono prescrivere farmaci per contribuire a ridurre

l'affaticamento, farmaci contro il dolore, la depressione, la stipsi e i disturbi del

sonno.

I farmacisti possono esprimere il loro parere sull'uso adeguato dei farmaci e

controllare le prescrizioni del paziente per evitare i rischi d'interazioni.

I fisioterapisti possono suggerire una terapia fisica al fine di accrescere

l'indipendenza e la sicurezza dei pazienti durante il decorso della SLA. Un delicato

esercizio aerobico come camminare, nuotare e andare in bicicletta o fare la cyclette

54

può rinforzare i muscoli inalterati, migliorare la salute cardiovascolare ed aiutare i

pazienti a combattere l'affaticamento e la depressione.

I Terapisti occupazionali possono fornire dispositivi come rampe, busti

ortopedici, stampelle e sedie a rotelle, per aiutare i pazienti a mantenere la loro

indipendenza e a rimanere mobili.

I pazienti affetti da SLA, che hanno difficoltà a parlare, possono trarre

beneficio dall'intervento dei logopedisti. Questi professionisti del settore medico-

sanitario possono insegnare ai pazienti strategie, quali le tecniche per aiutarli a

parlare più forte e più chiaro. Mentre la SLA progredisce, i logopedisti possono

suggerire l'uso di modi di comunicare alternativi, quali gli amplificatori di voce, i

dispositivi generatori di dialoghi e le tecniche base di comunicazione, come tabelle

alfabetiche o segnali di si/no. Questi metodi e dispositivi aiutano i pazienti a

comunicare quando essi non possono più parlare o produrre suoni vocali. Con

l'aiuto dei terapisti occupazionali, i comunicatori possono essere attivati mediante

interruttori o tecniche d'emulazione del mouse, controllati da piccoli movimenti

fisici, per esempio, della testa, della dita o degli occhi.

I pazienti possono imparare dai nutrizionisti come progettare e preparare

numerosi piccoli pasti durante il giorno, che forniranno abbastanza calorie, fibra e

liquidi, e come evitare gli alimenti difficili da eliminare. Quando i pazienti non

sono più in grado di alimentarsi autonomamente, i medici possono raccomandare il

posizionamento di una gastrostomia percutanea (PEG), la quale riduce il rischio di

soffocamento e di polmonite, che può derivare dall'inalazione di liquidi nei

polmoni. Questo dispositivo non è doloroso e non impedisce ai pazienti di

assumere l'alimento oralmente se desiderano e sono in grado di deglutirlo.

Quando i muscoli respiratori si indeboliscono, l'uso di respiratori per

l'assistenza notturna (ventilazione meccanica a pressione positiva delle vie aeree -

in inglese PAP, acronimo di Positive Airway Pressure) è frequentemente utilizzata

per sostenere la respirazione. Tali dispositivi insufflano artificialmente aria nei

polmoni del paziente tramite varie interfacce esterne (maschere,ecc.), che sono

applicate direttamente al viso. Quando i muscoli non riescono più a garantire

55

l'ossigenazione e si riscontra un aumento dell'anidride carbonica nel sangue, questi

dispositivi devono essere utilizzati a tempo pieno.

Nelle fasi più avanzate della malattia possono essere necessarie forme di

ventilazione meccanica con supporto maggiore erogato per mezzo di un tubo

inserito nella trachea attraverso il naso o la bocca; per l’impiego di lunga durata, si

effettua un intervento quale la tracheotomia, in cui il tubo necessario al supporto

ventilatorio (cannula tracheostomica) viene inserito direttamente nella trachea del

paziente attraverso un'apertura nel collo. I pazienti e le loro famiglie devono

considerare parecchi fattori, quando decidono e se decidono una di queste opzioni.

I dispositivi di ventilazione differiscono l'uno dall'altro a seconda del loro effetto

sulla qualità di vita del paziente e del costo. Anche se il supporto ventilatorio può

migliorare i problemi respiratori e prolungare la sopravvivenza, non incide sulla

progressione della SLA.

Gli operatori sociali, gli assistenti e gli infermieri d'ospizio aiutano i

pazienti, le famiglie e coloro che li assistono nei problemi medici, emozionali e

finanziari per fare fronte alla SLA, specialmente durante le fasi finali della malattia.

I servizi sociali forniscono il supporto quale assistenza nell'ottenere il sussidio

finanziario, l'eventuale assistenza legale, nella preparazione di un testamento

biologico.

Le infermiere domiciliari sono a disposizione non solo per fornire le cure

mediche, ma anche per istruire i famigliari su operazioni, quali la manutenzione dei

respiratori, la somministrazione degli alimenti,e la mobilizzazione dei pazienti

evitando dolorosi problemi cutanei e contratture. Le infermiere a domicilio

lavorano in collegamento con i medici, per effettuare l'appropriata terapia, ridurre

la sofferenza e le cure che influiscono sulla qualità della vita del paziente che

desidera restare a casa.

56

9. CONCLUSIONI

I meccanismi fisiopatologici della SLA di cui abbiamo parlato, come

l’eccitotossicità indotta dal glutammato, il danno ossidativo, le alterazioni dei

mitocondri, i componenti autoimmuni, e l’aggregazione proteica indicano che la

SLA è una malattia estremamente complessa, di cui ancora sappiamo ben poco.

Al momento non esiste alcun farmaco in grado di curare la malattia, o di

modificarne il decorso in maniera clinicamente significativa per i pazienti.

Nonostante le numerose ricerche, il riluzolo rimane l’unico trattamento

farmacologico approvato dalla FDA, è l’unica terapia che ha mostrato, all’interno

di sperimentazioni cliniche, un prolungamento della sopravvivenza di circa 3 mesi

dei pazienti affetti dalla malattia rispetto al placebo. Il riluzolo è quindi attualmente

indicato per prolungare la vita o posticipare il ricorso alla ventilazione assistita dei

pazienti affetti da SLA.

Numerose altre molecole sono al momento oggetto di sperimentazione. Negli

ultimi anni le ricerche si sono moltiplicate e la speranza di trovare presto un

rimedio di sicura efficacia si è fatta più concreta. C’è un grande bisogno di farmaci

per migliorare la prognosi di questi malati, che solo in Italia sono oltre 4000, la cui

aspettativa di vita dopo la diagnosi della malattia è di soli due-quattro anni. I

risultati negativi dei vari studi sulle molecole esaminate, soprattutto del

despramipexolo, che sembrava essere promettente, hanno rappresentato una

speranza in meno per i tanti malati di SLA. Tra le nuove molecole proposte, il

tirasemvit e il ceftriaxone hanno fornito indicazioni parziali di risultati clinici

positivi. Tuttavia la sperimentazione deve essere ancora conclusa e i risultati non

sono definitivamente noti.

Gli studi farmacologici-clinici tutt’ora in corso rappresentano una fondata

speranza che un giorno questa devastante malattia possa essere curata.

57

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