“DIFFERENZE DI GENERE NELLO SCOMPENSO CARDIACO”

Dr Franco Fea

XX Congresso Nazionale ANCE

Sirmione, 7-10 Ottobre 2010 - Centro Congressi

Sirmione

LA PREVALENZA DELLO SCOMPENSO CARDIACO RADDOPPIERA’ IN 30 ANNI

( L’EPIDEMIA DEL XXI SECOLO ? )

Prevalenza dello SC nell’Europa Occidentale (milioni)

5.3

10.6

0

2

4

6

8

10

12

2000 2010 2020 2030

New Medicine Reports 1997 ; 1999 Heart and Stroke Statistical Update, AHA

I MOTIVI, LE COLPE

L’INVECCHIAMENTO DELLA POPOLAZIONE

LA MAGGIOR SOPRAVVIVENZA A EVENTI ACUTI LA MINOR MORTALITA’ PER LE

ALTRE CAUSE CV LA MAGGIOR SOPRAVVIVENZA

A PATOLOGIE CRONICHE NON CARDIACHE

LA MAGGIOR FREQUENZA DELLA DIAGNOSI

LE FORME DI SCOMPENSO NON DOVUTE A DISFUNZIONE SISTOLICA DEL VSx

I DIVERSI CRITERI DIAGNO-STICI

SU QUALI PARAMETRI CONFRONTARE DONNA E UOMO NELL’AMBITO DELLO SCOMPENSO

CARDIACO ?

MORTALITA’

SINTOMIQUALITA’ DI

VITA CAPACITA’FUNZIONALE

DEPRESSIONE

RICOVERI

BENEFICI

DELLETERAPIE

EZIOLOGIA

BENEFICI DELLE

PROCEDURE

TIPOLOGIADISFUNZIONE

VENTRICOLARE

UTILIZZO TERAPIE

RACCOMANDAT

E

UTILIZZO PROCEDURE

RACCOMANDATE

EPIDEMIOLOGIA REMODELLING

SEVERITA’DISFUNZIONE

VENTRICOLARE

Levy D et al N Engl J Med. 2002 31;347(18):1397-402

TREND A LUNGO TERMINE NELL’ INCIDENZA DI SCOMPENSO CARDIACO

FATTORI DI RISCHIO PER SCOMPENSO CARDIACO

20

40

60

0I.A.

Rischio attribuibile alla populazione (%)

I.M. AnginaValvulopatie IVS Diabete

Hazard ratio U 2.1 6.3 1.4 2.5 2.2 1.8

D 3.3 6.0 1.7 2.1 2.8 3.7

Uomini Donne

Levy et al. JAMA. 1996;275:1557-62.

Framingham Heart Study

EUROHEART FAILURE SURVEYEUROHEART FAILURE SURVEY Lenzen MJ. Eur Heart J 2004; 25: 1214Lenzen MJ. Eur Heart J 2004; 25: 1214 Caratteristiche e storia clinica dei

pz con funzione sistolica VSx preservata (PLVF) e disfunzione

sistolica VSx (LVSD)(n pz = 11.327)

Caratteristiche e storia clinica

PLVF (n=3148)

LVSD (n=3658)

P

Età (m, ds) 71±12 67±13 < 0.001

Donne (%) 1739 (55) 1065 (29) < 0.001

Ipertensione (%) 1845 (59) 1829 (50) < 0.001

Diabete mellito (%) 816 (26) 1016 (28) 0.09

CAD (%) 1851 (59) 2508 (69) < 0.001

Pregressa rivascolarizzazione (%)

377 (12) 674 (18) < 0.001

IRC (%) 155 (5) 220 (6) 0.05 0.05

Pregresso stroke (%) 492 (16) 501 (14) 0.02

FA cronica (%) 795 (25) 827 (23) 0.01

LVEF 56±9.8 33±10.9 < 0.001< 0.001

1. Galvao et al. J Card Fail 2006;12:100-72. Friedman. Heart Lung 2003;32:320-73. Frazier et al. JACC 2007;49:1450-8

SINTOMI ADHERE: Non differenze clinicamente significative

nella severità dei sintomi di SC (edema, dispnea, affaticabilità, rantoli) (1)

138 adulti anziani (69 M/69 F): sintomi relati allo SC simili come quantità & tipologia (2)

Dati cumulativi di 5 trial nella disfunzione VS sistolica: donne con sintomi più severi (3)

Riegel et al: 640 soggetti (320 uomini/320 donne); analisi secondaria Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire in basale e dopo 3 mesi ; QOL simile in uomini e donne se stato funzionale, età, FE e stato coniugale sovrapponibili

A-HeFT: donne in basale con score indicativi di QOL peggiore; miglioramento simile agli uomini col trattamento

Riegel et al. J Cardiac Fail 2003;9:42-8

QUALITA’ DELLA VITA

2) Elmariah et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:2237-423) Chin et al. Med Care 1998;36:1033-46

CAPACITA’ FUNZIONALE

UUomini & donne con ridotta capacità funzionale, ma compromissione > nelle donne (1)

Donne con > compromissione della capacità funzionale

dopo un episodio di scompenso cardiaco (2)

HF-ACTION trial (2331 pz, 28% donne) :

Riscontri : VO2 di picco e 6 MWT significativamente < nelle donne; ; VO2 di picco < che negli uomini con FEVS e classe funzionale simili

Piňa IL et al. Am Heart J 2009;158:S16-23

1 Friedman. Heart Lung 2003;32:320-7

2 Gottlieb et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1542-9

3 Lesman-Leegte et al. J Cardiac Fail 2009;15:17-23

DEPRESSIONE 138 adulti anziani (69 M/69 F) con SC:

tassi sovrapponibili di depressione (1) 155 pz con SC: > propensione delle donne

alla depressione (64% vs 44%) (2) 781 pz con SC in Europa: depressione nel

45% delle donne e nel 36% degli uomini (3)

NON DIFFERENZE

Mullens et al

A-HeFT

EPOCH

Medicare databases (Cooperative Cardiovascular

Project and the National Heart Failure Project)

DIFFERENZE

ADHERE: > donne ricoverate per SC acuto

OPTIMIZE HF: degenza

> nelle donne

AHA (ricoveri 2006) : Uomini 523,000 Donne 583,000

OSPEDALIZZAZIONI

ACEI: Poche donne nei trial di riferimento - Metanalisi: trend verso un > sopravvivenza - I benefici nelle donne restano incerti

ARB: Candesartan (CHARM): < morte CV e durata ospedalizza-zioni per SC - Valsartan (Val-HEFT): < durata della ospedalizza-zioni per SC e I° evento morboso

β-bloccanti: All’analisi post-hoc benefici dei 3 β-bloccanti approvati per lo SC nelle donne (quando associati agli ACEI)

Antagonisti dell’aldosterone : Analisi post-hoc in sottogruppi documentano < della mortalità nelle donne

Isosorbide dinitrato/Idralazina: Non dati pubblicati sul loro utilizzo in alternativa ad ACEI/ARB nelle donne - A-HeFT : benefici sulla sopravvivenza se associati ad ACEI/ARB & β-B

Digossina: > mortalità nelle donne (DIG trial), relato ai livelli del farmaco - Livelli di 0.5-0.9 ng/ml considerati sicuri per uomini e donne

BENEFICI DELLE TERAPIE PER LO SC

Hsich & Pina. JACC 2009;54:494

BENEFICI DELLE PROCEDURE PER LO SC

CRT : benefici nelle donne per mortalità totale e durata degenza ospedaliera

ICD : limitate analisi post-hoc per le donne non dimostrano in maniera chiara un beneficio sulla mortalità

- SCD-HeFT: beneficio non chiaro (non ponderato per sesso ) - MADIT II: trend non significativo per una < della mortalità nelle

donne , ma l’analisi è limitata dal numero troppo basso di donne - Meta-analisi: 934 donne in 5 trial; non differenze nella mortalità

per tutte le cause nelle donne con ICD vs terapia medica VAD : donne poco rappresentate negli studi-sopravvivenza

correlata meglio con la severità dello SC prima dell’impianto che non col sesso

Trapianti : nel 2007, donne donatrici del 28% dei cuori e riceventi il 26% dei trapianti - Dati complessivi di sopravvivenza 1997-2004 (UNOS) : leggermente < per le donne

Hsich & Pina.JACC 2009;54:494;Ghanbari et al. Arch Int Med 2009;169(16):1500-6

OPTIMIZE-HF: ACEI, ARB e β-bloccanti simili come utilizzo Mullens et al, SC acuto: non differenze nella terapia medica Medicare databases (Cooperative Cardiovascular Project and the

National Heart Failure Project): differenze di genere nel trattamento piccole ed in molti casi insignificanti (pz >65 anni) (1)

ADHERE: lieve sottoutilizzo dei β-bloccanti nelle donne con SC sistolico1 ) Gold & Krumholz. Cardiol Rev 2006;14:180-6

UTILIZZO DELLE TERAPIE RACCOMANDATE (1)

Tavazzi L et al, Eur Heart J 2006

EURO HEART SURVEY ON HEART

FAILURE

TERAPIE CONCOMITANTI (%)

BetabloccantiACE-inibitori

DiureticiDigitale

ASASpironolattone

AmiodaroneFarmaci ipolipemizzanti

5746644457161144

5231694052178

36

<0.001<0.001<0.0010.003

<0.0010.35

0.001<0.001

Uomini Donne p

O’Meara et al. Circ 2007

UTILIZZO DELLE TERAPIE RACCOMANDATE (2) Studio CHARM: 7599 pz con SC (2400

donne)

UTILIZZO DELLE PROCEDURE Ricorso alla CRT non significativa-

mente differente tra pz maschi e femmine

Ricorso all’ICD significativamente minore nelle femmine

Fonarow GC et al. Improving the use of evidence-based heart failure therapies in the outpatient setting: the IMPROVE HF performance improvement registry. Am Heart J 2007;154:12-38.

CRT ICD

maschi femmine

P < 0.001

P= 0.951

38.8 38.5

54.8

43.5

Pazienti(%)

60

40

20

BEST: CAD e FEVS predittori di sopravvivenza; sopravvivenza > nelle donne con SC non ischemico

CIBIS II: sesso femminile predittore significativo di > sopravvivenza a lungo-termine

MERIT-HF: donne con rischio di morte del 37% < agli uomini, dopo aggiustamento per variabili basali ed eziologia

1980-1999 Olmstead County (1) and Framingham (2) : mortalità a 5 anni aggiustata per l’età

migliorata sia per gli uomini che per le donne – donne con sopravvivenza > agli uomini Framingham, età 65-74 anni: il 59% degli uomini ed il 45% delle donne con diagnosi di SC

moriranno in 5 anni Analisi comulativa (PRAISE, PRAISE-2, MERIT-HF, VEST, PROMISE) di 2851 donne con IC sistolica

cronica (3) : donne con > sopravvivenza sia nella cardiopatia ischemica che non-ischemica (uomini & donne con FEVS simile)

SC acuto: - ADHERE registry: non differenze nella mortalità intra-ospedaliera - Mullens et al: non differenze nella mortalità per tutte le cause; una analisi di sottogruppi mostrava

una > sopravvivenza per le donne con eziologia non-ischemica (4)

1. Roger et al. JAMA 2004;292:344-50. 3. Frazier et al. JACC 2007;49:1450-82. Levy et al. NEFM 2002;347:1397-402 4. Mullens et al. Am J Cardiol 2008;102:454-8

MORTALITA’

Levy D et al N Engl J Med. 2002 31;347(18):1397-402

30-DAYS 1-YEAR 5-YEARS

M M MF F F

MORTALITA’ DOPO L’ESORDIO DELLO SC IN UOMINI E DONNE DI ETA’ 65-74 ANNI

INSUFFICIENZA CARDIACA NELLE DONNE VS UOMINI: SINTESI RISPOSTE AI QUESITI

SOPRAVVIVENZA>

SINTOMI=/>

QUALITA’ DELLA VITA

=/<

CAPACITA’FUNZIONAL

E0/<

TENDENZA ALLA DEPRESSIONE

>

DURATARICOVERi

=/>

ACEI BENEFICIO

<

IPERTENSIONE >CAD <

BENEFICIO ICD

INCERTO

DISFUNZIONEDIASTOLICA

VS >

UTILIZZO TERAPIE

RACCOMANDATE

=/ <

INCIDENZAPREVALENZA

<

REMODELLINGIPERTROFICO

>

SEVERITA’DISFUNZIONE VS

SIST <DIAST >

Perche’ ??

UTILIZZO PROCEDURE

RACCOMANDATE< ICD

EtàIschemiaStress ossidativo Sovraccarico di pressioneSovraccarico di volume

Danno

Favorevole

Sfavorevole

Variazioni di:-spessore parietale-volumi endocavitari-contrattilità

Ipertrofia Concentrica FE% preservata

Ipertrofia EccentricaFE% ridotta

Biondi-Zoccai GGL et al. Ital Heart J 2004

Scompenso Cardiaco Scompenso Cardiaco SistolicoSistolico

Remodelling

IPOTESI DELLA DIVERSITA’ NEL REMODELLING IPOTESI DELLA DIVERSITA’ NEL REMODELLING CORRELATA AL SESSOCORRELATA AL SESSO

CONDIZIONI STUDIATE :

TIPOLOGIA STUDI :

clinici osservazionali sull’uomo post-

mortem su animali

Invecchiamento Sovraccarico di pressione Sovraccarico di volume Infarto miocardico Scompenso cardiaco

QUALI SONO LE DIFFERENZE CORRELATE QUALI SONO LE DIFFERENZE CORRELATE AL SESSOAL SESSO NEL REMODELLING CARDIACO ? NEL REMODELLING CARDIACO ?

REMODELLING

• definito come una serie di modificazioni molecolari e cellu-lari successive a danno miocardico (ad es. ischemia, sovrac- carico di pressione, infezioni, etc,)• un processo che coinvolge sia il miocardio affetto che quello non affetto dalla patologia• che porta a variazioni emodinamiche inizialmente favorevoli (ad es. recupero di uno stroke volume adeguato ) ma che tende a portare ad evoluzioni sfavorevoli per le dimensioni, la geometria e la funzione cardiaca

Miociti (x109)

VD

VS

Olivetti et al. J Am Coll Cardiol 1995

53 donne53 uomini

0 15 25 35 45 55 65 75 85 95

10

8

6

4

2

0

0 15 25 35 45 55 65 75 85 95

3

2

1

0

0 15 25 35 45 55 65 75 85 95

10

8

6

4

2

0

0 15 25 35 45 55 65 75 85 95

3

2

1

0

DIFFERENZE DIDIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING: GENERE NEl REMODELLING: IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (ALLO STUDIO ALLO STUDIO

AUTOPTICO) AUTOPTICO)

Età Età

Mallat et al. J Gerontol A Biol Sci 2001

Uomini vs donne P<0.01

Non correlazione con l’età

41 soggetti selezionati all’autopsia (19 donne)Causa di morte non-cardiaca

uomini donne

Indic

e d

i apopto

si (%

)

0.050

0.040

0.030

0.020

0.010

0

DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING : IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (2)

Zhang et al. J Mol Cell Cardiol 2007

P<0.01P<0.01

In una coorte di scimmie (Macaca fascicularis)

% Apoptosi

DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING:IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (3)(3)

DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING:IMPATTO

DELL’INVECCHIAMENTO (4)(4) Perdita di miociti (apoptosi)

> negli uomini rispetto alle

donne

associata, almeno in parte,

con l’invecchiamento

CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (1)

Kostkiewics et al. Int J Cardiol 1999

195 pz con stenosi aortica severa 195 pz con stenosi aortica severa studiati con ecocardiografiastudiati con ecocardiografia

in confronto agli uomini, le donne avevano:in confronto agli uomini, le donne avevano: gradiente transvalvolare ed area gradiente transvalvolare ed area valvolare

= dimensioni telediastolica e telesistolica dimensioni telediastolica e telesistolica

<< accorciamento frazionale e FEVSaccorciamento frazionale e FEVS >> spessore parietale relativo VS spessore parietale relativo VS >>

Pfeffer JM et al. Am J Physiol HCP 1982

CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (2)

Topi spontaneamente ipertesi (SHR)

SHR sono topi con IA geneticamente determinata

I SHR maschi e femmine hanno valori di PAS simili

In confronto ai maschi SHR, le femmine SHR hanno:

- frazione di eiezione ed indice cardiaco > - volumi telediastolico e telesistolico <

Le femmine SHR (6-18 mesi) hanno dimensioni e funzione cardiaci assolutamente normali

Weinberg et al. J Am Coll Cardiol 1999

Bendaggio dell’aorta ascendente nei ratti

(cuori isolati)Valutazione della riserva contrattile VS nel cuore isolato(LVDevP in risposta a Ca++* )

Le femmine di controllo sviluppavano pressioni (forza contrattile) > maschi di controllo

Le femmine con IVS avevano una riserva contrattile preservata, mentre i maschi con IVS avevano una riserva contrattile depressa

MALESMALES

FEMALESFEMALES

CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (3)

* LV DevP/g) = left ventricular (LV) developed pressure per gram LV

femminedi controllo

maschi di controllo

femminecon LVH

maschi conLVH

CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (4)

Perciò, in risposta al sovraccarico di pressione :

il sesso femminile appare associato con una funzione preservata

mentre il sesso maschile non lo è

Rohde et al. Am J Card Fail 1997

33 pz con rigurgito aortico severo isolato (9 donne)

Nonostante un grado simile di rigurgito aortico, le donne avevano:

-un VTDi < (98 ml/m2 vs 127 ml/m2, P<0.05)

-un VTSi < (46 ml/m2 vs 62 ml/m2, P<0.05)

-FEVS e spessore parietale =

CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME (1)

P<0.001P<0.001

Gardner et al. J Card Fail 2002

I maschi avevano una mortalità 10-volte I maschi avevano una mortalità 10-volte > > rispetto alle rispetto alle femmine, nono- stante un incremento femmine, nono- stante un incremento similesimile della portata della portata cardiaca e ciò era associato ad una dilatazione VS cardiaca e ciò era associato ad una dilatazione VS > > nei nei maschi maschi

CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME (2)

Topi con sovraccarico di volume secondario a fistola aorto-cavale sottorenale

CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME (3)

Perciò,in risposta al sovraccarico di volume,

rispetto ai maschi, le femmine appaiono protette nei confronti di::

dilatazione cardiaca

morte

Biondi-Zoccai, Abbate, et al. Heart 2005

21 soggetti con recente IMA studiati alla autopsia (8 donne – tutte in post-menopausa)

• Apoptosi correlata con la dilatazione VS

• Le donne hanno un tasso di apoptosi significativamente <

CARDIOPATIA ISCHEMICA (1)

uomini donne

Indic

e d

i apopto

si (%

)

30

20

10

0

p=0.003

uomini donne

Indic

e di apopto

si (%

)

p=0.066

Area infartuale Aree remote

Cavasin et al. Life Sci 2004

Remodelling post-IM nel topo

Mortalità nei M 3-volte più elevata nonostante una estensione simile

dell’infarto

Mort

ality

(%

)

Accorciamento frazionale (SF) 1.5 volte maggiore nelle F

FEMALEFEMALESS

MALESMALES

CARDIOPATIA ISCHEMICA (2)

FEMALESFEMALES

FEMALESFEMALES

MALEMALESS

MALESMALES

Diametri diastolico e sistolico nei M > rispetto alle F

CARDIOPATIA ISCHEMICA (3)

Perciò, dopo un IMA il sesso femminile sembra associarsi ad

una: minor perdita di miociti funzione sistolica preservata

Guerra et al. Circ Res 1999

27 cuori espiantati da soggetti con SC in stadio terminale (9 donne – tutte in post-

menopausa)

Gli uomini con SC avevano un numero

doppio di cellule apoptotiche vs le donne (P<0.001)

SCOMPENSO CARDIACO (1)

O’Meara et al. Circ O’Meara et al. Circ 2007 – CHARM Study2007 – CHARM Study

7599 pz con SC (2400 donne)

C’erano 44 significative

differenze nelle caratteristiche

basali !!!!

Uomini e Uomini e donne sono donne sono

differenti !!!!differenti !!!!

Le donne tendono ad avere una FEVS > (43% vs 37%, P<0.001) e solo il 9% delle donne ha una FEVS<25% (vs 15% tra gli uomini, P<0.001))

SCOMPENSO CARDIACO (2)

Regitz-Zagrosek et al. Progr Cardiovasc Dis Progr Cardiovasc Dis 20072007

SCOMPENSO CARDIACO (3) SC con FEVS preservata (SCpresFE) Le donne hanno probabilità > di presentare

sintomi congestizi indipendentemente dal valore di FEVS %

Le donne con SCpresFE hanno una compliance VS < agli uomini con caratteristiche cliniche simili ( PTDVS>, VTDVS<, Stroke volume<)

Leri et al. Heart Dis 2000;

IGF-1 ? 1) Nei gatti femmina livelli di IGF-1

significativamente più elevati

2) Minore il livello di IGF-1,maggiore il tasso di fibrosi

3) IGF-1 ed IGF-1R si riducono con l’invecchiamento

Akt ? 1) IGF-1 (come pure l’estradiolo) induce

l’attivazione di Akt che favorisce la sopravvivenza cellulare

Camper-Kirby et al. Circ Res 2001; Sugden and Clerk, Circ Res 2001

Akt

Sopravvivenza cellulare

FISIOPATOLOGIA (1)

Grohe’ et al. J Endocrinol 1998, Cardiovasc Res 2004- Pelzer et al. BioBioResComm 2000- Babiker et al. Circ 2004, Arterioscl Thromb Vasc Biol 2006

PRODUZIONE MIOCARDICA DI ESTROGENI ?

1) L’estradiolo ed il suo recettore alfa sono sintetizzati nei miociti (femmine > maschi)

2) l’espressione di iNOS è influenzata dagli estrogeni secondo modalità basate sul sesso

3) L’estradiolo previene l’apoptosi ed induce FNA nella ipertrofia cardiaca

PTH-rP (PARATHYROID HORMONE-RELATED PROTEIN) ?

1) PTHrP espresso nel cuore (femmine > maschi) dopo ischemia

FISIOPATOLOGIA (2)

NESSO TRA VIE METABOLICHE E SOPRAVVIVENZA?1) Le cellule provenienti da animali femmina esaminati

in vitro mostrano vie di attivazione differenti rispetto alle cellule provenienti da animali maschi

2) I fibroblasti cardiaci derivati da animali femmina sono più resistenti all’ipossia in vitro

Zhao and Eghbali-Webb, Endocrine 2002

In risposta al danno cardiaco, pattern di remodelling più favorevole

nelle donne ( IVS concentrica e funzione sistolica preservata ) Mantenimento della massa miocardica per riduzione dell’apoptosi nelle donne

Differenze sesso-correlate indipendenti dallo stimolo che le innesca

Maggior incremento della stiffness VS nelle donne Differenze indipendenti dalla menopausa di per sè, benchè alcune

variazioni possano essere mediate da estrogeni (prodotti localmente)

Differenze nella risposta cellulare allo stress alla base della sopravvivenza cellulare nelle donne

CONCLUSIONI