diabete

Prof M Panteghini - Università degli Studi di Milano, 2008

1

Corso Integrato di Corso Integrato di Diagnostica GeneraleDiagnostica Generale

Insegnamento di Biochimica ClinicaInsegnamento di Biochimica Clinica

Diagnosi e Sorveglianza Diagnosi e Sorveglianza del Diabete Mellitodel Diabete Mellito


2

Diabete mellito: definizioneDiabete mellito: definizione

Un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da un Un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da un metabolismo anormale dei CARBOIDRATI, causato da metabolismo anormale dei CARBOIDRATI, causato da un un DEFICIT DI INSULINADEFICIT DI INSULINA assoluto (tipo 1) o relativo assoluto (tipo 1) o relativo (tipo 2), che provoca (tipo 2), che provoca IPERGLICEMIA.IPERGLICEMIA.


3

Apporto nutrizionale

GLUCOSIO

Ossidazione

Energia Cervello Cuore Muscoli Eritrociti Eccetera

Deposito/ Interconversione

Glicogeno Amminoacidi Acidi grassi

Schema del metabolismo del glucosioSchema del metabolismo del glucosio


4

Azione dell’insulinaAzione dell’insulina

• Modifica i processi di permeabilità della Modifica i processi di permeabilità della membrana cellulare, favorendo l’ingresso membrana cellulare, favorendo l’ingresso del glucosio nella cellula.del glucosio nella cellula.

• Modifica l’attività di alcuni enzimi Modifica l’attività di alcuni enzimi cellulari, favorendo l’utilizzazione e cellulari, favorendo l’utilizzazione e inibendo la neosintesi di glucosio.inibendo la neosintesi di glucosio.

• Di conseguenza, previene l’accumulo di Di conseguenza, previene l’accumulo di glucosio nel sangue, che invece si verifica glucosio nel sangue, che invece si verifica in carenza o per ridotta funzionalità in carenza o per ridotta funzionalità dell’insulina.dell’insulina.


5

Effetti metabolici dell’insulina

Processo Azione Tessuto(i)

Trasporto glucosio + Muscolare/Adiposo

Glicolisi + Muscolare/Adiposo/ Epatico

Glicogenosintesi + Muscolare/Epatico

Lipogenesi + Adiposo/Epatico

Protidosintesi + Muscolare/Epatico

Gluconeogenesi - Epatico

Lipolisi - Adiposo


6

Incidenza stimata e prevista della malattia diabetica: paesi sviluppati

0

10

20

30

40

50

20-44 45-64 > 65

Fascia di età

Mili

on

i di c

asi 1995

2025


7

Incidenza stimata e prevista della malattia diabetica: paesi in via di sviluppo

020406080

100120140

20-44 45-64 > 65

Fascia di età

Mili

on

i di c

asi 1995

2025


8

Frequenza del diabete e dell’intolleranza al Frequenza del diabete e dell’intolleranza al glucosio in funzione dell’etàglucosio in funzione dell’età

età diabetediagnosticato

diabetenon diagnosticato

intolleranza alglucosio

45 – 54 3,8 1,3 4,4

55 – 64 9,5 1,8 6,4

65 – 74 10,0 5,0 10,0

oltre i 75 11,3 5,0 19,4


9

DiabeticRetinopathy

Leading causeof blindnessin adults1,2

DiabeticNephropathy

Leading cause of end-stage renal disease3,4

CardiovascularDisease

Stroke

2- to 4-fold increase in cardiovascular mortality and stroke5

DiabeticNeuropathy

Leading cause ofnon-traumatic lower extremity amputations7,8

8/10 individuals with diabetes die from CV events6

Type 2 diabetes is associated with serious Type 2 diabetes is associated with serious complicationscomplications

1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676.

6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.


10

Rischi associati al diabete mellitoRischi associati al diabete mellito

malattia rischio rispettoai non diabetici

Cecità* 20 volte

Insufficienza renale* 25 volte

Amputazione* 40 volte

Infarto miocardico 2 – 5 volte

Ictus 2 – 4 volte

* diabete come causa più comune* diabete come causa più comune


11

Diabete mellito (classificazione eziologica) I. Diabete di tipo 1 (caratterizzato da distruzione delle -cellule,

solitamente comportante un deficit assoluto di insulina) A. Immuno-mediato B. Idiopatico (LADA)

II. Diabete di tipo 2 (può variare da predominantemente insulino-resistente e relativamente insulino-deficente, a predominantemente insulino-deficente e relativamente poco insulino-resistente)

III. Altri tipi specifici A. Difetti genetici della funzionalità -cellulare B. Difetti genetici dell’azione insulinica C. Malattie del pancreas esocrino D. Endocrinopatie E. Malattie indotte da farmaci o sostanze chimiche F. Infezioni G. Rare forme di diabete immuno-mediato H. Altre sindromi genetiche a volte associate al diabete

IV. Diabete mellito gestazionale


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Caratteristiche dei due tipi principali di diabete

TipoGravità/ frequenz

a

Difetto principale

Terapia

Tipo 1 (*)

Grave/ <10%

Distruzione delle cellule

[immunomediata (A) o meno

(B)]

Insulina

Tipo 2 (#)

Meno grave/ ca. 80%

Resistenza all’insulina e/o difetto di sua secrezione

Stile di vitaIpoglicemiz-

zanti orali (Insulina)

(*) ex Diabete Mellito Insulino Dipendente (IDDM) (#) ex Diabete Mellito Non Insulino Dipendente (NIDDM)


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Caratteristiche cliniche dei due tipi principali di diabete

Caratteristica Diabete di Tipo 1

Diabete di Tipo 2

Presentazione clinica

Iperglicemia grave,

chetonuria

Iperglicemia leggera

Decorso clinico usuale

Insulino-dipendente

Non-insulino-di-pendente

(inizio)

Età usuale di inizio

< 18 anni > 40 anni

Massa corporea MagroObeso nel 80-90% dei casi

Tendenza alla chetoacidosi

SI NO


14

Diabete tipo 1, sviluppoDiabete tipo 1, sviluppo

D is tru z ion e ce llu la reT-c ito toss ic im ac ro fag i

B -lin foc it i (A b )

p resen taz ion e A gce llu le T-h e lp er

E sp ress ion e d i an tig en im em b ran e b e ta ce llu le

G en i d i su sce tt ib ilità(fa tto ri am b ien ta li)

Markers- antigeni HLA classe II DR3, DR4 (DR2: protettivo)- anticorpi anticellule- anticorpi antiinsulina

induzione

attivazione e "homing" sulle cellule

distruzione


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Possibile patogenesi Possibile patogenesi del Diabete di tipo 2del Diabete di tipo 2

IP E R G L IC E M IA

In su lin o res is ten za

Ip erin su lin em ia

O b es ità

Ip e ra lim en taz ion e

C aren za re la tiva d i in su lin a

D ife tto d e l g lu corece tto reR id o tta m assab e ta ce llu la re


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• Prevalenza: oltre 5% delle gravidanzePrevalenza: oltre 5% delle gravidanze

• Definizione:Definizione:

Intolleranza al glucosio di vario grado Intolleranza al glucosio di vario grado e severità, con inizio o primo e severità, con inizio o primo riscontro durante la gravidanzariscontro durante la gravidanza

• Screening: OGTT (50g) Screening: OGTT (50g) [prima visita prenatale][prima visita prenatale]

• Diagnosi: OGTT (100g)Diagnosi: OGTT (100g)

Diabete GestazionaleDiabete Gestazionale


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Altre condizioni patologiche a Altre condizioni patologiche a rischio di evoluzione a diabeterischio di evoluzione a diabete

(ora riferite come “prediabete”)(ora riferite come “prediabete”)

• Alterata glicemia a digiuno (IFG: Alterata glicemia a digiuno (IFG: impaired fasting glucoseimpaired fasting glucose))

• Ridotta tolleranza al glucosio (IGT: Ridotta tolleranza al glucosio (IGT: impaired glucose toleranceimpaired glucose tolerance))


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Biochimica clinica del diabete mellito e delle sue complicanze

• Diagnosi– glicemia a digiuno/occasionale– glicemia da carico

• Sorveglianza (del compenso metabolico)– glicemia– proteine (emoglobina) glicate

• Complicanze– Microangiopatia: (micro)albuminuria– Aterosclerosi: lipidi e lipoproteine– Chetoacidosi: chetonuria, emogasanalisi


19

Criteri diagnostici 2007 Criteri diagnostici 2007 per il diabete mellitoper il diabete mellito

La diagnosi si pone se:• Coesistono sintomi clinici (poliuria,

polidipsia) ed un valore glicemico “casuale” (ossia non necessariamente a digiuno o dopo carico) >200 mg/dL

oppure se:• La glicemia a digiuno risulta >126 mg/dL

(in due diverse determinazioni)oppure se:

• La glicemia a 2 ore da un carico orale di 75g di glucosio risulta >200 mg/dL


20

fisiologico

alterata glicemia a

digiuno (IFG) diabete

110 mg/dL 125 mg/dL

Valori di concentrazione del glucosio del plasma (glicemia) a digiuno e diagnosi di

diabete

100 mg/dLAm Diab Ass 2004


21

fisiologico

alterata tolleranza glucidica

(IGT)diabete

140 mg/dL 200 mg/dL

Valori di concentrazione del glucosio del plasma (glicemia) 2 ore dopo un carico

orale di glucosio (OGTT) (75g) e diagnosi di diabete


22

Screening del diabete mellito in soggetti presumibilmente sani. Su tutti gli adulti al di sopra dei 45 anni di età glicemia a digiuno ogni 3 anni, a meno che il soggetto abbia già una diagnosi di diabete mellito. La misura della glicemia a digiuno si deve fare in età inferiore e con cadenza più ravvicinata nei soggetti che presentino: Obesità (? 120 % del peso corpoeo desiderabile o indice di massa

corporeo ? 27 kg/m2) Parentela di primo grado con un paziente diabetico Appartenenza ad un gruppo etnico ad alto rischioa Precedente esperienza di diabete gestazionale o parto di neonato

sovrapeso (> 4.1 kg) Ipertensione (? 140/90) Bassa concentrazione del colesterolo-HDL nel siero (< 35 mg/dL) Elevata concentrazione di trigliceridi nel siero (> 200 mg/dL) Precedente storia di IFG od IGT

a Afro-americani, ispano-americani, nativi americani, asio-americani


23

Glicemia - punti di attenzione Glicemia - punti di attenzione

• Digiuno overnight Digiuno overnight • Separare il plasma entro 60 min; altrimenti Separare il plasma entro 60 min; altrimenti

usare NaF per inibire la glicolisi (10 mg/dL usare NaF per inibire la glicolisi (10 mg/dL all'ora)all'ora)

• Plasma: campione raccomandato per la Plasma: campione raccomandato per la diagnosidiagnosi

• Differenze tra plasma, sangue intero, sangue Differenze tra plasma, sangue intero, sangue capillarecapillare


24

Conclusions: Conclusions: The analytical The analytical quality of SMBG among quality of SMBG among patients was poorer than, and patients was poorer than, and could not be predicted from, could not be predicted from, the performance of the meters the performance of the meters in the hands of a technician. in the hands of a technician.

Skeie et al, Clin Chem 2002Skeie et al, Clin Chem 2002


25

La prova da carico orale di La prova da carico orale di glucosio (OGTT) negli anni 2000glucosio (OGTT) negli anni 2000

• La prova, eseguita con diversi protocolli (glucosio somministrato/tempo), ha avuto grande rilevanza nel passato

• Oggi è meno utilizzata, anche perché poco riproducibile

• Si raccomanda comunque un carico di 75g e un prelievo dopo 2 ore

• Per il diabete gestazionale esistono due protocolli, rispettivamente per screening e conferma diagnostica


26

OGTT – aspetti analiticiOGTT – aspetti analitici

• Effettuare l’esame dopo 3 giorni di dieta ed Effettuare l’esame dopo 3 giorni di dieta ed attività fisica normaliattività fisica normali

• No fumo durante l’esameNo fumo durante l’esame• 75g glucosio anidro + 250-300 mL acqua da 75g glucosio anidro + 250-300 mL acqua da

assumere in 5 minassumere in 5 min• Determinazione di glicemia basale e dopo 2 oreDeterminazione di glicemia basale e dopo 2 ore


27

Screening e conferma del Screening e conferma del “diabete mellito gestazionale”“diabete mellito gestazionale”

PrelievoGlicemia dopo carico di 50g (screening)

Glicemia dopo carico di 100g

(conferma)

Digiuno --- 95 mg/dL

Dopo 1 ora 140 mg/dL 180 mg/dL

Dopo 2 ore --- 155 mg/dL

Dopo 3 ore --- 140 mg/dL


28

Oscillazioni della concentrazione plasmatica di glucosio in un soggetto diabetico. Glucosio è eliminato con le urine (glicosuria) quando la

concentrazione plasmatica sorpassa la soglia di riassorbimento tubulare (soglia renale).

0

100

200

300

400

0 4 8 12 16 20

Ora

Glic

em

ia, m

g/d

L

La sorveglianza del diabetico mira a verificare lo stato del controllo glicometabolico, mentre la terapia tende a ricondurlo alla norma. La glicemia è l’indicatore del controllo glico-metabolico, ma i sui valori sono soggetti a variazioni giornaliere marcate, rapide ed imprevedibili.

Soglia renale


29

La soluzione di un importante La soluzione di un importante problema da una scoperta problema da una scoperta

causalecausale• Il controllo sistematico della glicosuria delle 24 ore

può in effetti indicare l’evento di una pregressa puntata iperglicemica anche in presenza di glicemia normale nella fascia oraria (8.00-10.00) dei prelievi “di routine“

• Ciò tuttavia non presenta una “praticabilità” consistente con una sorveglianza sistematica di tutti i pazienti

• Inoltre, picchi iperglicemici al disotto della soglia renale (cira 180-190 mg/dL) non danno comunque luogo a glicosuria

• Esiste quindi il problema di effettuare una verifica “retrospettiva” del controllo glicemico senza dover efettuare prelievi ripetuti: la soluzione di questo problema venne da una osservazione casuale


30

Normale

Diabetico

HbF

S.Rahbar, Clin Chim Acta 1968S.Rahbar, Clin Chim Acta 1968

Elettroforesi su gel di agar, pH = 6,2

F A


31

Misura delle proteine glicate per la sorveglianza del compenso glico-

metabolico nel diabetico

• Principio: in un ambiente contenente glucosio, questo si lega stabilmente alle proteine, che risultano “glicate”.

• L’entità della glicazione è proporzionale all’integrale della concentrazione di glucosio per il tempo di contatto

• La glicazione è un processo lento: l’entità è limitata dalla vita media della proteina


32

• Processo non enzimatico, si realizza durante Processo non enzimatico, si realizza durante tutta la vita degli eritrociti, irreversibile.tutta la vita degli eritrociti, irreversibile.

• La formazione della Hb glicata dipende La formazione della Hb glicata dipende principalmente dalla concentrazione di glucosio e la principalmente dalla concentrazione di glucosio e la sua eliminazione avviene con la degradazione degli sua eliminazione avviene con la degradazione degli RBC.RBC.

• Vita media degli eritrociti circa 120 giorni.Vita media degli eritrociti circa 120 giorni.

• La quantità di Hb glicata è proporzionale alla La quantità di Hb glicata è proporzionale alla glicemia media delle 6-12 settimane precedentiglicemia media delle 6-12 settimane precedenti ..

Formazione della Hb glicataFormazione della Hb glicata


33

HbA1clabile

reversibile

veloce

HbA1cstabile

irreversibile

lenta

Hb glicata: reazione di glicazioneHb glicata: reazione di glicazione

Reazione non enzimatica di condensazione tra il gruppo aldeidico del glucosio e il gruppo amminico N-terminale delle catene della Hb.


34

Oltre alla Hb, altre proteine si “glicano”: la loro misura può fornire indicazioni sul

controllo glicemico

• In un dato momento, l’entità della glicazione misurabile è una misura retrospettiva dell’integrale “concentrazione di glucosio su tempo”, per un intervallo di tempo dipendente dalla vita media della proteina

• Per le proteine più utilizzate l’intervallo di tempo è dell’ordine di: – emoglobina del sangue 6-12 settimane;– proteine (albumina) del siero 3-5 settimane


35

Misura delle proteine glicate: Misura delle proteine glicate: espressione dei risultatiespressione dei risultati

• La glicazione della emoglobina viene stimata misurando la percentuale glicata ed espressa come come percentuale della Hb totale (%Hb)

• La glicazione delle sieroproteine (albumina) viene misurata come “fruttosammina” ed espressa in mol/L


36

Ion Exchange ChromatographyIon Exchange Chromatography

HbF

HbA1c

HbAo

HbA3

-chainHbA1a+b

Hb glicata


37

• Parametro di elezione per la valutazione Parametro di elezione per la valutazione retrospettiva del grado di controllo retrospettiva del grado di controllo glicemico nei soggetti diabetici: è stabile e glicemico nei soggetti diabetici: è stabile e non risente di improvvise variazioni della non risente di improvvise variazioni della concentrazione glicemica. concentrazione glicemica.

• Importante nel monitoraggio dei pazienti Importante nel monitoraggio dei pazienti diabetici sia di tipo 1 che 2.diabetici sia di tipo 1 che 2.

• Utile per valutare l’efficacia della terapia Utile per valutare l’efficacia della terapia e per predire lo sviluppo delle complicanze.e per predire lo sviluppo delle complicanze.

Hb glicata: significato clinicoHb glicata: significato clinico


38

Correlazione tra glicemia media (MPG) e Correlazione tra glicemia media (MPG) e concentrazione di emoglobina glicataconcentrazione di emoglobina glicata


39

Correlazioni tra glicemia media e valori di Correlazioni tra glicemia media e valori di glicoHbglicoHb

Glicemia (mg/dL) glicoHb (%)

65 4,0

101 5,0

137 6,0

172 7,0

208 8,0

244 9,0

279 10,0

315 11,0

350 12,0


40

Microvascular complications

Myocardial infarction20

40

60

80

Inci

den

ce p

er1,

000

pat

ien

t-ye

ars

5 6 7 8 9 10 11

mean HbA1c (%)

00

Risk of complications decreases as HbARisk of complications decreases as HbA1c1c

decreasesdecreases

Non-diabeticHbA1c

levels

Stratton IM et al. BMJ 2000; 321:405–12


41

Figure 1.-Measurements of HbA1c and blood glucose in patients with type 1 diabetes receiving intensive or conventional therapy N Engl J Med 1993; 329:977-86

Studio DCCTStudio DCCTDiabetes Control and Complication TrialDiabetes Control and Complication Trial

Stretto controllo glicemicoStretto controllo glicemico(HbA(HbA1c1c <7.0 %) <7.0 %)

Diminuzione rischio sviluppoDiminuzione rischio sviluppoe progressione complicanzee progressione complicanze


42

Studio DCCTStudio DCCTDiabetes Control and Complication TrialDiabetes Control and Complication Trial

Maggiori risultati:• La glicoemoglobina è un indicatore di

rischio per lo sviluppo di complicanze nel diabetico

• La gravità delle complicanze è correlata con il valore della glicoemoglobina

• Il “trattamento intensivo” rallenta lo sviluppo e/o la progressione delle complicanze a lungo termine


43

Diabetes 1996;45:1289-98

La riduzione dei valori di HbALa riduzione dei valori di HbA1c1c dal 9 al 7% determina una dal 9 al 7% determina una riduzione del 76% del rischio di sviluppare retinopatia.riduzione del 76% del rischio di sviluppare retinopatia.


44

Microvascular complications

Myocardial infarction

HbA1c

37%

14%

Lowering HbALowering HbA1c1c reduces the risk of reduces the risk of

complications (UKPDS)complications (UKPDS)

Deaths related to diabetes21%

1%

Stratton IM Stratton IM et alet al. . BMJBMJ 2000; 321:405–12 2000; 321:405–12


45

Misura delle proteine glicate: Misura delle proteine glicate: limiti di riferimento e livelli limiti di riferimento e livelli

decisionalidecisionali

• Emoglobina glicata:Emoglobina glicata:– Limiti di riferimento: 4-6%Limiti di riferimento: 4-6%– Limite decisionale (obiettivo Limite decisionale (obiettivo

terapia): <7%terapia): <7%– Limite decisionale per rivalutazione Limite decisionale per rivalutazione

terapia: >8%terapia: >8%• Albumina glicata (come Albumina glicata (come

fruttosammina)fruttosammina)– Limiti di riferimento: 204-285 Limiti di riferimento: 204-285 mol/Lmol/L


46

Hb glicata:Hb glicata: interpretazioneinterpretazione

• <6,3% ottimo controllo glicemico<6,3% ottimo controllo glicemico• tra 6,3 e 7,0%: buonotra 6,3 e 7,0%: buono• tra 7,1 e 9,0%: mediocretra 7,1 e 9,0%: mediocre• >9,0%: cattivo controllo >9,0%: cattivo controllo

glicemicoglicemico


47

Misura delle proteine glicate: emoglobina glicata o fruttosammina

• La misura della Hb glicata è maggiormente standardizzata analiticamente e validata clinicamente: è largamente usata in tutto il mondo

• Si può utilizzare in sostituzione la fruttosammina quando:– E’ necessaria una informazione relativa ad un

periodo precedente più breve (per es. valutazione degli effetti di variazione terapeutica)

– Esistono ragioni biologiche (es. anemia emolitica) od analitiche (es. presenza di varianti emoglobiniche) che rendono inaffidabile la misura della Hb glicata


48

Misura della Hb glicataMisura della Hb glicata

Razionalizzazione della richiestaRazionalizzazione della richiesta

• 1 volta ogni 1 volta ogni 6 6 mesi: diabete tipo 2 compensatomesi: diabete tipo 2 compensato

• 1 volta ogni 1 volta ogni 3 - 43 - 4 mesi: diabete tipo 1 in terapia mesi: diabete tipo 1 in terapia convenzionale ottimizzata; diabete tipo 2 convenzionale ottimizzata; diabete tipo 2 trattato con insulinatrattato con insulina

• 1 volta ogni 1 volta ogni 1 - 21 - 2 mesi: diabete tipo 1 mesi: diabete tipo 1 scompensato, gravidanza diabetica scompensato, gravidanza diabetica


49


50

Il Rene e l’AlbuminaIl Rene e l’Albumina

• Attraverso i due reni circolano ~0,65 L/min di plasma (≈936 L/die). Dei ~37 kg/die di albumina solo ~1,3 g/die (~0,004%) oltrepassano il filtro glomerulare, che è quindi molte efficente.

• Di questi 1,3 g/die ~15 mg/die (~1%) vengono eliminati con le urine, il rimanente viene catabolizzato dalle cellule del tubulo

• L’efficenza del filtro e la elevata concentrazione plasmatica della albumina (~40 g/L) rendono la misurazione della albuminuria un sensibile indicatore di danno glomerulare


51

Albumina nelle urine Albumina nelle urine rischio di nefropatia diabeticarischio di nefropatia diabetica

• Lo screening della (micro)albuminuria nei Lo screening della (micro)albuminuria nei pazienti con diabete di tipo 1 deve iniziare in pazienti con diabete di tipo 1 deve iniziare in pubertà ed entro 5 anni dall'inizio della malattiapubertà ed entro 5 anni dall'inizio della malattia

• 80% dei diabetici di tipo 1 (20 – 40% tipo 2) con 80% dei diabetici di tipo 1 (20 – 40% tipo 2) con (micro)albuminuria sviluppa proteinuria entro (micro)albuminuria sviluppa proteinuria entro 10 – 15 anni10 – 15 anni


52

Evoluzione della albuminuria e mortalità nel diabete di tipo 2. Da: Mogensen CE, J Int Med 2003


53

Differenti campioni e differenti modalità di Differenti campioni e differenti modalità di espressione dei risultati nella misura della espressione dei risultati nella misura della

albuminuriaalbuminuria

Campione di urina

Misure necessarie Risultati

Livello decisional

e

Temporizzato (es. 24 h)

1. Albumina 2. Volume

urina

mg/24 h (AER)

30

Estemporaneo

1. Albumina mg/L 20

1st morning1. Albumina 2. Creatinina

mg/g creat(g/mol creat)

30(3.5)


54

fisiologica “microalbuminuria”

nefropatia clinica

20 mg/L 200 mg/L

La “microalbuminuria” diabetica si accompagna all’instaurarsi di

microangiopatia ancora re-versibile. Oltre 200 mg/L si sviluppa microangiopatia (anche renale) non più

reversibile.

30 mg/g creat

300 mg/g creat


55

Diabete: complicanze acuteDiabete: complicanze acute

• Ipoglicemia (<45 mg/dL)Ipoglicemia (<45 mg/dL)– Comune, potenzialmente letaleComune, potenzialmente letale

• Chetoacidosi diabeticaChetoacidosi diabetica– DM tipo 1 per traumi, infezioni, infarto miocardico (mortalità DM tipo 1 per traumi, infezioni, infarto miocardico (mortalità

1 – 4%)1 – 4%)

• Stato iperosmolare non chetoticoStato iperosmolare non chetotico– DM tipo 2, anziani, sviluppo lento (mortalità 10 – 40%) DM tipo 2, anziani, sviluppo lento (mortalità 10 – 40%)

• Acidosi latticaAcidosi lattica– DM t1, per ipossiaDM t1, per ipossia– DM t2, inibizione metabolismo epatico del lattatoDM t2, inibizione metabolismo epatico del lattato– Mortalità > 50%Mortalità > 50%


56

Esami addizionali: chetonemiaEsami addizionali: chetonemia

– Quando l’organismo ossida prevalente acidi grassi si Quando l’organismo ossida prevalente acidi grassi si formano chetoacidi (ac. acetoacetico e formano chetoacidi (ac. acetoacetico e idrossibutirrico) in idrossibutirrico) in eccesso.eccesso.

– I’evenienza è legata alla gravità dell’errore metabolico: è I’evenienza è legata alla gravità dell’errore metabolico: è assai più frequente nel diabete di tipo 1 che non in quello di assai più frequente nel diabete di tipo 1 che non in quello di tipo 2tipo 2

– L’eccesso di tali acidi (acidi fissi) nel plasma può spostare L’eccesso di tali acidi (acidi fissi) nel plasma può spostare il pH del sangue a valori bassi (acidosi) sfociando nel comail pH del sangue a valori bassi (acidosi) sfociando nel coma

– Per evidenziare il fenomeno si può utilizzare:Per evidenziare il fenomeno si può utilizzare: Ricerca della chetonuriaRicerca della chetonuria Determinazione delDeterminazione del-idrossibutirrato del sangue-idrossibutirrato del sangue (Emogasanalisi)(Emogasanalisi)


57

CH3-CO-CH2-COO-

CH3-CHOH-CH2-COO- CH3-CO-CH3

Aceto-acetato

Acetone-idrossibutirrato

NADH + H+

NAD+CO2

-idrossibutirrato DH

20 %

78 % 2 %

H+

I corpi chetonici devono essere misurati nelle urine o nel sangue per una conferma della diagnosi di chetoacidosi diabetica e per la sorveglianza.


58

Esami addizionali: marcatori di autoimmunitàEsami addizionali: marcatori di autoimmunità

Nella maggior parte dei casi di diabete di tipo 1 la Nella maggior parte dei casi di diabete di tipo 1 la distruzione delle cellule distruzione delle cellule del pancreas è mediata da cellule del pancreas è mediata da cellule T.T.

Tali forme di diabete appartengono alla categoria 1A (anche Tali forme di diabete appartengono alla categoria 1A (anche denominata IMD, denominata IMD, diabete immuno-mediatodiabete immuno-mediato).).

Nell’85-90% degli individui con IMD alla prima osservazione Nell’85-90% degli individui con IMD alla prima osservazione è possibile dimostrare la presenza di marcatori di è possibile dimostrare la presenza di marcatori di autoimmunità (vedi tabella seguente).autoimmunità (vedi tabella seguente).

Una parte minore dei diabetici di tipo 1 (tipo 1B, idiopatico) Una parte minore dei diabetici di tipo 1 (tipo 1B, idiopatico) sono di eziologia ignota e non hanno evidenza di sono di eziologia ignota e non hanno evidenza di autoimmunità.autoimmunità.

Circa il 10-15 % degli adulti con diabete di tipo 2 sono Circa il 10-15 % degli adulti con diabete di tipo 2 sono positivi per marcatori di autoimmunità, in particolare GADApositivi per marcatori di autoimmunità, in particolare GADA


59

Marcatori di autoimmunità di utilità clinicaMarcatori di autoimmunità di utilità clinica

Auto-anticorpoAuto-anticorpoFrequenza Frequenza

(diabete tipo 1)(diabete tipo 1)

Anti-citoplasma delle cellule Anti-citoplasma delle cellule insulari (ICA)insulari (ICA)

70 – 80 %70 – 80 %

Anti-glutammato Anti-glutammato decarbossilasi (GADA)decarbossilasi (GADA)

70 – 80 %70 – 80 %

Anti-antigeni associati Anti-antigeni associati all’insulinoma (IA-2A e IA-2all’insulinoma (IA-2A e IA-2A)A)

~~ 60 % 60 %

Anti-insulina (IAA)Anti-insulina (IAA) adulti:adulti: < 10% < 10% bambini:bambini: ~ 50%~ 50%


60

Esami addizionali: insulina e C-peptideEsami addizionali: insulina e C-peptide

– La insulina ed il C-peptide possono essere La insulina ed il C-peptide possono essere abbastanza agevolmente misurati nel plasma abbastanza agevolmente misurati nel plasma (metodi immunochimici automatizzati)(metodi immunochimici automatizzati)

– Nonostante ciò, e nonostante il fondamentale Nonostante ciò, e nonostante il fondamentale ruolo dell’insulina nel diabete, il significato e ruolo dell’insulina nel diabete, il significato e l’utilità clinica di tali misure è controverso, sia in l’utilità clinica di tali misure è controverso, sia in relazione alla diagnosi/sorveglianza sia nella relazione alla diagnosi/sorveglianza sia nella differenziazione tipo 1/tipo 2.differenziazione tipo 1/tipo 2.

– Di maggiore interesse appare la misura, diretta o Di maggiore interesse appare la misura, diretta o indiretta, della resistenza all’insulina nella indiretta, della resistenza all’insulina nella diagnosi di sindrome metabolica.diagnosi di sindrome metabolica.


61

Metabolic SyndromeMetabolic Syndrome

SynonymsSynonyms

• Insulin resistance syndromeInsulin resistance syndrome

• Syndrome XSyndrome X

• Dysmetabolic syndromeDysmetabolic syndrome

• Multiple metabolic syndromeMultiple metabolic syndrome


62

General Features of the General Features of the Metabolic SyndromeMetabolic Syndrome

• Abdominal obesityAbdominal obesity• Atherogenic dyslipidemiaAtherogenic dyslipidemia

– Elevated triglyceridesElevated triglycerides– Small dense LDL particlesSmall dense LDL particles– Low HDL cholesterolLow HDL cholesterol

• Raised blood pressureRaised blood pressure• Insulin resistance (Insulin resistance ( glucose intolerance) glucose intolerance)• Prothrombotic stateProthrombotic state• Proinflammatory stateProinflammatory state


63

0

15

0 2

5

4 6 8 10 14

Ris

ch

i cu

mu

lati

vo

(%

)

Aumentata mortalità per eventi CVAumentata mortalità per eventi CVnei pazienti con sindrome metabolicanei pazienti con sindrome metabolica

Follow-up (anni)Lakka HM et al. JAMA 2002;288:2709Lakka HM et al. JAMA 2002;288:2709

12

10

No sindrome metabolicaSindrome metabolica

RR (IC 95%): 3,55 (1,98-6,43)


64

Metabolic SyndromeMetabolic SyndromeDiagnosis is established when Diagnosis is established when 3 of these risk factors are present3 of these risk factors are present

Risk Factor Defining LevelAbdominal obesity(Waist circumf.)

Men Women

>102 cm >88 cm

Triglyceride 150 mg/dL

HDL-Cholesterol

Men Women

<40 mg/dL<50 mg/dL

Blood pressure 130/85 mm Hg

Fasting glucose 110 mg/dL


65

Metabolic SyndromeMetabolic SyndromeCausesCauses

• Acquired causesAcquired causes– Overweight and obesityOverweight and obesity

– Physical inactivityPhysical inactivity

– High carbohydrate diets (>60% of High carbohydrate diets (>60% of energy intake) in some personsenergy intake) in some persons

• Genetic causesGenetic causes


66

Metabolic SyndromeMetabolic Syndrome

Therapeutic ObjectivesTherapeutic Objectives

• To reduce underlying causesTo reduce underlying causes– Overweight and obesityOverweight and obesity– Physical inactivityPhysical inactivity

• To treat associated lipid and non-lipid risk To treat associated lipid and non-lipid risk factorsfactors– HypertensionHypertension– Prothrombotic stateProthrombotic state– Atherogenic dyslipidemia Atherogenic dyslipidemia


67

Diabetes MellitusDiabetes Mellitus

In ATP III, diabetes is In ATP III, diabetes is regarded as a regarded as a

CHD risk equivalentCHD risk equivalent


68

Probability of Death for CHD in Patients Probability of Death for CHD in Patients With Type 2 DM and in Nondiabetic With Type 2 DM and in Nondiabetic Patients, With and Without Prior MIPatients, With and Without Prior MI

Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229

0 1 2 3 4 5 6 7 80

20

40

60

80

100

Nondiabetic subjects without prior MI

Diabetic subjects without prior MI

Nondiabetic subjects with prior MI

Diabetic subjects with prior MI

Years

Surv

ival (%

)


69

Changing Mortality Rates Over Time for CHD in Changing Mortality Rates Over Time for CHD in Patients With and Without DiabetesPatients With and Without Diabetes

(Gu K et al. (Gu K et al. JAMA JAMA 1999;281:1291)1999;281:1291)

17

7.4

14.2

4.2

6.8

2.4

7.6

1.9

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

-16.6%(P = 0.46)

+10.7%(P = 0.76)

-43.8%(P < 0.001)

-20.4%(P = 0.12)

Men(NHANES I, 1971–75)

Men(NHEFS, 1982–84)

Women(NHANES I, 1971–75)

Women(NHEFS, 1982–84)

Diabetic Nondiabetic

} } } }

Mort

alit

y r

ate

(%

)per

1,0

00

pers

on-y

ears


70

Lipoproteins in DiabetesLipoproteins in Diabetes

Controls T 1 DM T 2 DM

Fasting glucose, mg/dL

88 9 202 86 182 49

HbA1c, % 4.7 0.5 6.9 1.1 6.9 1.4

Total cholesterol mg/dL

211 44 198 41 226 41

Triglyceride, mg/dL

133 65 81 30 171 171 85 85

HDL cholesterol, mg/dL

60 10 63 22 48 48 11 11


71

Dyslipidemias in Adults with DiabetesDyslipidemias in Adults with DiabetesFramingham Heart StudyFramingham Heart Study

Increased cholesterol

Increased LDL

Decreased HDL

Increased triglycer.

NormalNormal DMDM NormalNormal DMDM

14%

11%

12%

9%

13%

9%

21%

19%

MENMEN WOMENWOMEN

21%

16%

10%

8%

24%

15%

25%

17%

Garg A et al. Diabetes Care 1990;13:153Garg A et al. Diabetes Care 1990;13:153


72

IncreasedIncreased

Dyslipidemia in DiabetesDyslipidemia in Diabetes

DecreaseDecreasedd Triglycerides Triglycerides

(VLDL)(VLDL)

Small dense Small dense LDLLDL

Apo B Apo B

HDLHDL

Apo A-I Apo A-I


73

• Lipoprotein pattern: atherogenic dyslipidemia Lipoprotein pattern: atherogenic dyslipidemia (high Tg, low HDL, small dense LDL particles)(high Tg, low HDL, small dense LDL particles)

• LDL-cholesterol goal: <100 mg/dLLDL-cholesterol goal: <100 mg/dL• Baseline LDL-cholesterol Baseline LDL-cholesterol 130 mg/dL130 mg/dL

– Most patients require LDL-lowering drugsMost patients require LDL-lowering drugs

• Baseline LDL-cholesterol 100–129 mg/dLBaseline LDL-cholesterol 100–129 mg/dL– Consider therapeutic optionsConsider therapeutic options

• Baseline triglycerides: Baseline triglycerides: 200 mg/dL200 mg/dL– Secondary target of therapySecondary target of therapy

Diabetic DyslipidemiaDiabetic Dyslipidemia


74

Schema raccomandato per il Schema raccomandato per il controllo del paziente diabeticocontrollo del paziente diabetico

Parametro Frequenza Parametro Frequenza suggeritasuggerita

Glicemia (anche automisuraz.) 1-4 Glicemia (anche automisuraz.) 1-4 volte/sett.volte/sett.

GlicoHb 2-4 volte/annoGlicoHb 2-4 volte/anno

Albuminuria/creatininuria 4 Albuminuria/creatininuria 4 volte/annovolte/anno

Profilo lipoproteico (incluso Apo) 4 Profilo lipoproteico (incluso Apo) 4 volte/annovolte/anno

Creatinina siero e stima GFR 4 Creatinina siero e stima GFR 4 volte/annovolte/anno

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