Developing Clinical Recommendations using the GRADE System. A Study From the Programma Ricerca e...

Developing Clinical Recommendations using the GRADE System. A Study From the

Programma Ricerca e Innovazione Emilia Romagna

Maurizio BelfiglioUnità di Epidemiologia Clinica dei Tumori

Consorzio Mario Negri SudSanta Maria Imbaro (Ch)

Contenimento spesa pubblica

Razionalizzazione degli interventi sanitari

Garantire gli interventi di provata efficacia

Ridurre gli interventidi efficacia dubbia o non

documentata

DALLA RICERCA ALLA PRATICA

… e adesso?

GERARCHIA DELLE EVIDENZE

Revisioni sistematiche e metanalisi

Studi clinici controllati randomizzati con risultati definitivi (es. buon follow-up e con IC significativi)

Studi clinici controllati randomizzati con risultati non definitivi (es. breve follow-up e con effetti clinici significativi ma IC non significativi)

Studio di coorte

Studio caso-controllo

Studio osservazionale trasversale

Casi clinici

DISEGNO TRASVERSALE

Fattore di rischio+

Popolazionestudiata

Malattia/Evento+

Fattore di rischio-

Malattia/Evento-

Fattore di rischio+

Fattore di rischio-

PRESENTE

DISEGNO CASO-CONTROLLO

CASIpopolazione conmalattia/evento

Fattore di rischio+

Fattore di rischio-

CONTROLLIpopolazione senzamalattia/evento

Fattore di rischio+

Fattore di rischio-

PRESENTEPASSATO

DISEGNO CASO-CONTROLLO

CASI1357 paz.<75 aacon ca. polmonare

Fumo+

Fumo-

CONTROLLI1357 paz. <75 aaSenza ca. polmone

Fumo+

Fumo-

1350

7

1296

61

PRESENTEPASSATO

DISEGNO DI STUDI LONGITUDINALE o di Coorte

FUTUROPRESENTE

Malattia/Evento+Esposizione

+Malattia/Evento-

Popolazionestudiata

Esposizione-

Malattia/Evento+

Malattia/Evento-

PresentanoMalattia/Evento

DISEGNO DI STUDI LONGITUDINALE

FUTUROPRESENTE

Eventi Cardiovascolari+

Ipertensione+

Eventi Cardiovascolari-

PazientiDiabetici

Ipertensione-

Eventi Cardiovascolari+

Eventi Cardiovascolari-

PresentanoMalattia/Evento

GERARCHIA DELLE EVIDENZE

Revisioni sistematiche e metanalisi

Studi clinici controllati randomizzati con risultati definitivi (es. buon follow-up e con IC significativi)

Studi clinici controllati randomizzati con risultati non definitivi (es. breve follow-up e con effetti clinici significativi ma IC non significativi)

Studio di coorte

Studio caso-controllo

Studio osservazionale trasversale

Casi clinici

Revisione sistematica: riunisce in una misura di efficacia, i risultati di tutti gli studi clinici condotti su di un determinato argomento, ottenendo una stima basata su di un numero maggiore di soggetti.

Meta-analisi: tecnica clinico-statistica che consente di assemblare i risultati di più studi, attribuendo ai diversi studi un peso differente a seconda della numerosità del campione.

Riassunto delle principali raccomandazioni relative alla terapia adiuvante.

Stadio Tumorale

SIGN NICE

Adjuvant therapy for

stage II colon cancer following

complete resection. Ontario.

Recommendations on Adjuvant Chemotherapy

for Stage II Colon Cancer.

ASCO 2004

Colorectal cancer Singapore Ministry

of Health Feb. 2004

Stadio B di Dukes

Colon

Retto

Chemioterapia adiuvante:Non ci sono benefici nell’eseguirla nei pazienti in questo stadio di malattia (evidenza 1+). Chemioterapia adiuvante:Non ci sono benefici nell’eseguirla in questo stadio di malattia (evidenza 1+).La radioterapia preoperatoria può essere presa in considerazione per i pazienti con tumore del retto operabile (evidenze 1+; 1++).La radioterapia postoperatoria deve essere considerata per i pazienti che non hanno ricevuto un trattamento radiante preoperatorio e che hanno un rischio aumentato di ripresa locale (evidenza 1+).

Insufficienti dati sul beneficio della chemioterapia adiuvante per i pazienti in tale stadio (raccomandazione di grado A). I pazienti ad alto rischio (es. invasione vascolare o perforazione o ostruzione ecc.) possono essere considerati per un trattamento. Insufficienti dati sul beneficio della chemioterapia adiuvante per i pazienti in tale stadio (raccomandazione di grado A). I pazienti ad alto rischio (es. invasione vascolare o perforazione o ostruzione ecc.) possono essere considerati per un trattamento. La radioterapia preoperatoria produce un maggior controllo delle riprese locali rispetto alla postoperatoria (raccomandazione di grado A). La radioterapia postoperatoria riduce il rischio di ripresa locale ma non riduce la mortalità (raccomandazione di grado A).

La chemioterapia adiuvante non è raccomandata come terapia di routine per i pazienti con tumore del colon-retro in questo stadio di malattia. Comunque, i pazienti ad alto rischio (es. invasione vascolare o perforazione o ostruzione ecc.) possono essere considerati per un trattamento. Tali pazienti ad alto rischio dovrebbero essere incoraggiati a partecipare a RCT.

L’uso della chemioterapia adiuvante nei pazienti in questo stadio non è raccomandato.Le evidenze derivanti da RCTs non supportano l’uso della chemioterapia adiuvante nel pazienti ad “alto rischio”.

La chemioterapia adiuvante non è raccomandata (Grado A, livello Ia). La chemioterapia adiuvante non è raccomandata (Grado A, livello Ia). Nel tumore del retto T3-T4, N+ (stadio II o III) la radioterapia post-operatoria migliora il controllo locale e se associata a chemioterapia migliora la sopravvivenza (Grado A, livello Ib).

Schema di grading

SIGN – Scottish Intercollegiate Guidelines Network

Liv. di evidenza 1++: evidenza ottenuta da meta-analisi, revisioni sistematiche di trial clinici, o trial clinici con bassissimo rischio di bias;

Liv. di evidenza 1+: evidenza ottenuta da meta-analisi, revisioni sistematiche di trial clinici, o trial clinici con rischio di bias;

Liv. di evidenza 1-: evidenza ottenuta da meta-analisi, revisioni sistematiche di trial clinici, o trial clinici con alto rischio di bias;

Liv. di evidenza 2++: evidenza ottenuta da revisioni sistematiche di studi caso-controllo o di coorte di alta qualità. Studi di coorte o caso-controllo di buona qualità con basso rischio di bias o fattori di confondimento e con alta probabilità che la relazione sia causale.

Liv. di evidenza 2+: Studi di coorte o caso-controllo con basso rischio di bias o fattori di confondimento e con una probabilità moderata che la relazione sia causale.

Liv. di evidenza 2-: Studi di coorte o caso controllo con un alto rischio di bias o fattori di confondimento e con un significativo rischio che la relazione non è causale.

Liv. di evidenza 3: studi non analitici (es. case-report o serie di casi).Liv. di evidenza 4: Opinione di esperti.Grado di raccomandazione.A = deriva da studi classificati 1++ o 1+;B = deriva da studi classificati 2++ o evidenze estrapolate da studi classificati 1++ o 1+;C = deriva da studi classificati 2+ o evidenze estrapolate da studi classificati 2++;D = deriva da livelli di evidenza 3 o 4 o estrapolazioni di studi classificati 2+

Schema di grading

NICE – National Institute for Health and Clinical Excellence

A Evidenze da studi clinici randomizzati o da revisioni

sistematiche di studi randomizzati

B Evidenze da studi non randomizzati od osservazionali

C Consenso di professionisti.

Schema di grading

Singapore Ministry of Health

Livello Ia = evidenza ottenuta da meta-analisi di trial clinici randomizzati (supportano raccomandazioni di grado A);

Livello Ib = evidenza ottenuta da almeno un Trial Clinico Randomizzato (supportano raccomandazioni di grado A);

Livello Iia = evidenza ottenuta da almeno uno studio controllato ben disegnatosenza randomizzazione (supportano raccomandazioni di grado B);

Livello Iib = evidenza ottenuta da almeno uno studio quasi sperimentale ben disegnato (supportano raccomandazioni di grado B);

Livello III = evidenza ottenuta da studi dscrittivi non sperimentali ben disegnati, come studi comparativi, studi di correlazione e studi caso-controllo (supportano raccomandazioni di grado B);

Livello IV = evidenza ottenuta da opinione di esperti e/o esperienza clinica di di autorità riconosciute (supportano raccomandazioni di grado C).

Un Metodo Innovativoper produrre

raccomandazioni per il Governo Clinico

http://www.gradeworkinggroup.org/

Il progetto AFO del PRI ERIl progetto AFO del PRI ERGli Obiettivi

• Produrre raccomandazioni di comportamento relativamente a:– Uso di specifici farmaci– Impiego di particolari protocolli terapeutici

• Identificare le aree prioritarie per studi di efficacia

PRI E-R Programma Ricerca e Innovazione

Emilia-Romagna

Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia

• Identificazione di panel di esperti relativamente a 4 aree tematiche:– Terapie adiuvanti: Mammella, Polmone Colon-retto – Farmaci innovativi

• Valutazione della qualità e rilevanza clinica degli studi disponibili

• Valutazione del rapporto rischio/beneficio• Giudizio pro/contro l’uso dello specifico trattamento

per i singoli quesiti• Tutte le raccomandazioni espresse con grado > o < di

certezza secondo la metodologia GRADE

Il progetto AFO del PRI ERIl progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE

1. Definire il quesito2. Definire l’importanza relativa degli outcome3. Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche,

studi randomizzati)4. Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli

outcome5. Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale6. Valutare la qualità globale delle prove7. Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi8. Definire la raccomandazione e la sua forza9. IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

SCHEDA DI VALUTAZIONE GRADE PER PANEL TERAPIA ADIUVANTE COLON RETTO

Quesito:

Nei pazienti con tumore del colon in stadio Dukes C è raccomandata l’aggiunta di oxaliplatino ai regimi a base di 5 FU?

Da utilizzare per la valutazione dell’ importanza relativa dei singoli outcome

Quesito: Nei pazienti con tumore del colon in stadio Dukes C è raccomandata l’aggiunta di oxaliplatino ai regimi a base di 5 FU? Nome componente panel: _______________________________________________ Indichi l’importanza relativa da Lei attribuita a ciascun outcome (scegliendo il valore numerico che meglio vi rappresenta).

Sopravvivenza ________________________________________________________ Non importante 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Assolutamente critico per la decisione per la decisione

Intervallo libero da malattia ____________________________________________ Non importante 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Assolutamente critico per la decisione per la decisione

Qualità di vita ________________________________________________________ Non importante 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Assolutamente critico per la decisione per la decisione

Importante ma no essenzialeNon Importante

Importante edessenziale


Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome

Appropriatezza disegno dello studio Limiti nella qualità di conduzione Incoerenza dei risultati (eterogeneità) Incertezze su diretta trasferibilità dei risultati nella

pratica clinica Imprecisione o dati insufficienti

Valutazione analitica della qualità delle prove disponibili per ogni singolo outcome (ESSENZIALE ed IMPORTANTE)

Quesito: Nei pazienti con tumore del colon in stadio Dukes C è raccomandata l’aggiunta di oxaliplatino ai regimi a base di 5 FU?

Outcome: Intervallo libero di malattia da almeno 2 anni

Studi Disegno Qualità Eterogeneità Diretta applicabilità

MOSAIC Study RCT Nulla da segnalare

Non Applicabile Sì

Outcome: Sopravvivenza ad almeno 5 anni

MOSAIC Study ASCO 2005 Abstract n° 3501 (aggiornamento MOSAIC)

RCT RCT

Il dato si riferisce ad una mediana FUP 37,9 mesi

Mediana di FUP 48.6 mesi

Non Applicabile Sì

Outcome: Qualità della vita

Non valutabile. Non ci sono in letteratura articoli pertinenti

-- -- -- --

Per ciascuno dei seguenti outcome indichi il suo giudizio relativamente alla qualità delle prove presentate negli studi analizzati: Sopravvivenza _________________________________________________________ Alta Intermedia Bassa Molto bassa Intervallo libero da malattia ___________________________________________________________ Alta Intermedia Bassa Molto bassa Qualità di vita___________________________________________________________ Alta Intermedia Bassa Molto bassa

Outcome

Fluorouracil + leucovorin

con Oxaliplatino

Fluorouracil +

leucovorin

Effetto

Qualità

HR(95% CI)

NNT

Intervallo libero da malattia da almeno 2 anni (Stadio II-III) Solo Stadio III

237/1123

181/672

293/1123

226/675

0.77 (95% CI 0.65-0.91)

0.76 (95% CI 0.62-0.92)

20

15

Sopravvivenza ad almeno 5 anni

133/1123

84.3%

146/1123

82.7%

0.90 (95% CI 0.71-1.13)

N. B. Il dato si riferisce ad una mediana di FUP 37,9 mesiProbabilità di sopravvivenza ad un FUP di 48.6 mesi §

Neurotossicità 92% 15.6% RR 5.9

Neutropenia di grado IV

12,3% 1,0% RR 12,3

Mortalità in corso di trattamento

6/1123 pari allo

0,5%

6/1123 pari allo

0,5%

Nel gruppo FL+ Oxal. 4 morti per sepsi (due di essi con neutropenia)Nel gruppo FL 1 morte per sepsi

Sintesi quantitativa dei risultati per singolo outcome Ref: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2343-51.

Come valuta la qualità delle prove tenendo in considerazione complessivamente tutti gli outcomes che Lei ha considerato assolutamente critici per la decisione (cioè quelli per i quali ha dato una valutazione compresa tra 7 e 9)? ______________________________________________________________ Alta Intermedia Bassa Molto bassa

Quale è la sua personale valutazione del bilancio tra benefici e effetti avversi? Prevalgono chiaramenti i benefici Si tratta di decidere caso per caso I benefici appaiono incerti Non ci sono benefici

Quale delle seguenti raccomandazioni è, secondo Lei, appropriata per questa specifica decisione clinica: il trattamento “deve essere utilizzato”; il trattamento “potrebbe essere utilizzato”; “le prove non permettono né di raccomandare né di escludere il trattamento” il trattamento “non dovrebbe essere utilizzato” il trattamento “non deve essere utilizzato”.


A giudizio degli esperti, le prove scientifiche permettono di:

Fare una forte raccomandazione pro o contro una determinata terapia

Fare una debole raccomandazione pro o contro una determinata terapia

Il progetto AFO del PRI ERIl progetto AFO del PRI ERla presentazione della raccomandazione

La formulazione delle raccomandazioni

Forte raccomandazione:

Il trattamento è raccomandato

non è raccomandato o non deve essere utilizzato

Il progetto AFO del PRI ERIl progetto AFO del PRI ERla presentazione della raccomandazione

La formulazione delle raccomandazioni

DeboleDebole raccomandazione raccomandazione:

Il trattamento dovrebbe essere considerato oppure potrebbe essere utilizzato

non dovrebbe essere utilizzato

I quesiti clinici nel tumore del colon retto

• Nei pazienti con tumore del colon in stadio II è raccomandata la chemioterapia adiuvante?

• Nei pazienti con tumore del colon in stadio III possono essere utilizzati regimi contenenti oxaliplatino in aggiunta al 5FU ed ac.folinico?

• Nei pazienti con tumore del colon in stadio III è raccomandata la capecitabina invece del 5 FU e acido folinico?

• Nei pazienti con tumore del retto in stadio II e III la chemio-radioterapia deve essere raccomandata in fase pre-operatoria invece che in fase post-operatoria?

Raccomandazioni tumore del colon retto

• Nei pazienti con tumore del colon in stadio II è raccomandata la chemioterapia adiuvante?

Nessuna raccomandazione a favore o controNessuna raccomandazione a favore o contro• Nei pazienti con tumore del colon in stadio III possono essere

utilizzati regimi contenenti oxaliplatino in aggiunta al 5FU ed ac.folinico?

Raccomandazione positiva deboleRaccomandazione positiva debole• Nei pazienti con tumore del colon in stadio III è

raccomandata la capecitabina invece del 5 FU e acido folinico?

Raccomandazione positiva deboleRaccomandazione positiva debole• Nei pazienti con tumore del retto in stadio II e III la chemio-

radioterapia deve essere raccomandata in fase pre-operatoria invece che in fase post-operatoria?

Raccomandazione positiva forteRaccomandazione positiva forte

MEDICINA BASATA SULLE EVIDENZE

Trasformare il bisogno di informazioni del medico in quesiti che possano avere una risposta (formulare la domanda)

Trovare, nel miglior modo, la migliore evidenza con cui rispondere a tale quesito

Valutare criticamente la validità (aderenza alla verità) e l’utilità (applicabilità clinica) di tale evidenza

Trasferire nella pratica clinica le conclusioni tratte dai risultati

Valutare la propria prestazione

Sackett et all.

CLINICICLINICI

QdVQdV

USOUSORISORSERISORSE

ApplicazioneRRCCTT

EEVVIIDDEENNZZEE

OOUUTTCCOOMMEESS

Caratteristiche pazienteEtà, sesso, stato socio-economico

Severità clinicaComplicanze, comorbidità

Attitudini/conoscenzedei clinici e dei pazienti

Caratteristiche strutturali e organizzative

RCT M. Attal N Engl J Med 1996;335:91-7

vs.

SDO

Attal vs. SDO

POPOLAZIONE aa 2001 n= 160

Alcuni criteri di esclusione Attal Caratteristiche popolazione SDO

Pregresse patologie tumorali

Presenza di significativa comorbidità(cardiaca, polmonare ed epatica)

Età >65 anni

9% dei pazienti con diagnosi di patologie tumorali

Età 65 anni: 74%

23% comorbidità cardiaca12% comorbidità polmonare0.3% comorbidità epatica

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