Determinanti importanti delle reazioni avverse ai farmaci

Relativi al farmaco

caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetichecaratteristiche della preparazionedosefrequenza e via di somministrazione

Relativi al paziente e alla sua condizione

Variabili fisiologicheetàsessogravidanzamalnutrizione

Variabili patologichemalattie associate

Ipersensibilità

Predisposizione genetica

Fattori estrinseci addizionali

altri farmaci somministraticonsumo di alcolfumo di sigarettainquinanti ambientali

FARMACO

Effetto primario

Effetti secondari

- ogni farmaco può produrre molti effetti

- il termine reazione indesiderata coincide con qualunque effetto non primario che può arrecare disturbo o danno al paziente, indipendentemente dal meccanismo che lo genera

EFFETTI INDESIDERATI

TIPO A-effetti secondari del farmaco-effetti primari esagerati o attenuati

TIPO B-reazioni idiosincrasiche-farmacoallergia TIPO A TIPO B

Prevedibilità si noDose-dipendenza si noFrequenza alta bassaMortalità bassa altaTrattamento modificare interrompere dosaggio somministrazione

La risposta individuale ai farmaci è soggetta a variabilità: questo principio è valido sia per gli effetti terapeutici, sia per le reazioni indesiderate

IL RAPPORTO RISCHIO / BENEFICIO

Effetti indesiderati benigni

Gastralgie, disturbi banali della digestione, cefalea, ipotensione ortostatica lieve, crampi muscolari, ecc.

Effetti indesiderati di gravità intermedia

Effetti invalidanti transitori che non mettono a rischio l’integrità del paziente

Effetti indesiderati gravi

Effetti che possono mettere in pericolo la vita del paziente (agranulocitosi, shock anafilattico, torsione di punta, ecc.) o che generano invalidità permanente (emiplegia, teratogenesi, ecc.)

FARMACOALLERGIA

- la frequenza di comparsa della farmacoallergia nella popolazione è bassa- tra tutti gli effetti indesiderati dei farmaci è quello che si presenta con maggiore frequenza- le proprietà allergogene di un farmaco non dipendono da una particolare struttura chimica- la gravità di una reazione allergica è del tutto indipendente dalla dose somministrata- per l’insorgenza dell’allergia è essenziale una precedente esposizione al farmaco- l’allergia scompare interrompendo la somministrazione del farmaco

Manifestazioni cliniche della farmacoallergia

- reazioni anafilattiche localizzate- orticaria acuta- broncospasmo- vomito, dolore addominale e diarrea- anafilassi sistemica (ipotensione, broncospasmo, orticaria, edema laringeo, ecc.)- anemia emolitica, trombocitopenia- malattia da siero (febbre, dolore articolare, glomerulonefrite, ecc.)- dermatite

FARMACOALLERGIE - Classificazione

FARMACOLOGIA PEDIATRICA

Assorbimento orale e biodisponibilità- acloridria nel neonato (valori simili all’adulto vengono raggiunti a 3 anni)- svuotamento gastrico rallentato nel neonato - l’assorbimento si avvicina ai valori dell’adulto intorno a 6-8 mesi di età- metabolismo di primo passaggio ridotto

Distribuzione- volume dei liquidi extracellulari pari al 45% del peso corporeo nel neonato ( 25% a un anno e 20% in età adulta)- acqua corporea totale pari al 75% del peso corporeo nel neonato ( 92% nel prematuro e 60 % nell’adulto)- contenuto di lipidi pari al 12% del peso corporeo nel neonato ( 3% nel prematuro e 18% nell’adulto)- bassa concentrazione di albumina plasmatica e di 1-glicoproteina acida nel neonato (fino a circa un anno di età)- la barriera ematoencefalica è funzionalmente incompleta nel neonato

Eliminazione- immaturità fisiologica dei sistemi enzimatici epatici farmacometabolizzanti nel neonato (soprattutto i processi ossidativi e di coniugazione con acido glucuronico)- velocità di filtrazione glomerulare molto bassa nel neonato (raggiunge i livelli dell’adulto solo a 3-6 mesi di età)- secrezione tubulare bassa nel neonato (raggiunge i livelli dell’adulto a 12 mesi di età)

FARMACOLOGIA GERIATRICA

FARMACOTERAPIA IN GRAVIDANZA

Analgesici oppiacei- quando vengono utilizzati per scopi medici non sembrano in grado di provocare malformazioni congenite- il loro impiego sistemico per alleviare il dolore durante il travaglio di parto può produrre depressione respiratoria neonatale- quando sono usati dalla madre per periodi prolungati, tutti gli agonisti oppiacei producono vari gradi di dipendenza fetale, seguita da sintomi da astinenza nel neonato

Analgesici non oppiacei- il paracetamolo, comunemente usato in tutti gli stadi della gravidanza per trattare il dolore o la febbre, è ritenuto sicuro- i salicilati non sono associati ad effetti avversi durante i primi tre mesi di gravidanza, ma, somministrati in prossimità del parto possono provocare emorragia

Farmaci antiepilettici- gli accessi convulsivi durante la gravidanza possono mettere in pericolo sia la madre sia la prole- è opinione generale che i disturbi convulsivi richiedano un trattamento appropriato durante la gravidanza- quasi tutti i farmaci antiepilettici oggi in uso sono stati associati a malformazioni congenite- pur tenendo presente che gli accessi convulsivi in gravidanza devono essere combattuti nel modo più efficace, la politerapia dovrebbe essere evitata quando è possibile e il trattamento antiepilettico dovrebbe essere applicato solo quando è necessario

Carbamazepina

- pur essendo considerata il farmaco di scelta durante la gravidanza, induce difetti del tubo neurale nel 1% dei casi esaminati- per questo farmaco è stata descritta anche una manifestazione clinica simile alla sindrome fetale da idantoine

Acido valproico

- induce difetti nello sviluppo del tubo neurale nel 2% dei casi- sono stati segnalati come effetti avversi fetali spina bifida lombosacrale, microcefalia, difetti cardiaci

Fenitoina

- produce una sindrome caratteristica (5-10% sindrome tipica, circa 30% quadro parziale), la sindrome da idantoine, caratterizzata da:• arco nasale basso• ptosi• strabismo• orecchie basse o anormali• bocca larga• ipoplasia delle falangi distali• anormalità scheletriche• microcefalia e ritardo mentale• palatoschisi

Etosuccimide

- si considera farmaco di scelta per il trattamento del piccolo male durante i primi 3 mesi di gravidanza. Si ritiene attualmente che abbia un potenziale teratogeno basso o nullo

Farmaci antiipertensivi- l’ipertensione materna complica il 10-15% di tutte le gravidanze, è associata ad un aumento di aborti fetali ed è responsabile di circa il 12% delle morti perinatali in conseguenza di parti pre-termine- questi dati sottolineano la necessità di controllare l’ipertensione durante la gravidanza- tra tutti gli antiipertensivi oggi in uso (prazosina, clonidina, metildopa, -bloccanti, vasodilatatori ad azione diretta, diidropiridine e diuretici) solo gli ACE-inibitori sono ritenuti possibili teratogeni funzionali

Farmaci anticoagulanti- l’impiego di cumarinici durante il primo trimestre di gravidanza (il periodo critico sembra compreso tra la 6° e la 9° settimana) può causare la sindrome fetale da warfarin (nel 16% dei casi produce malformazioni, nel 3% emorragie e nel 8% la morte del feto), caratterizzata da:• ipoplasia nasale• condrodistrofia calcificante• brachidattilia• orecchi anormali• occhi malformati• microcefalia• difetti del cranio• ritardo mentale• spasticità

Antimicrobici- la somministrazione di tetracicline dopo il quarto-quinto mese di gravidanza causa colorazione gialla, grigio-bruna o bruna dei denti decidui e distruzione dello smalto (nel 50% dei feti esposti)- gli aminoglicosidi e il trimetoprim sono considerati antibatterici da usare con cautela durante la gravidanza. I primi possono provocare ototossicità fetale, il secondo, da solo o in associazione con sulfametossazolo (cotrimoxazolo), si ritiene possa determinare malformazioni congenite. E’ nota infatti la teratogenicità degli antagonisti dell’acido folico negli animali

Litio- è stato riportato un aumento del rischio di malformazioni cardiache fetali (anomalia di Ebstein)

Farmaci antineoplastici- durante la gravidanza il cancro è un evento raro ma grave e richiede un trattamento farmacologico adeguato- tutti i farmaci antineoplastici sono attivi nell’inibire l’accrescimento e la divisione cellulare, processi essenziali per l’embrione- l’incidenza degli effetti avversi fetali in seguito all’uso di questi farmaci durante i primi tre mesi di gravidanza, è più bassa di quanto ci si potrebbe attendere (10-17%)- sono state descritte anomalie di ogni genere dopo somministrazione di alchilanti (busulfano, clorambucile, ciclofosfamide) o di antimetaboliti (azauridina, citarabina, fluorouracile, metotrexato)

Retinoidi sistemici- tra i teratogeni conosciuti sono i più potenti (causano tossicità fetale in circa il 40% dei casi)- isotretinoina ed etretinato possono provocare malformazioni e danni funzionali di ogni tipo:• aborto spontaneo• deformità del cranio e dismorfogenesi facciale• deformità del cuore e di altri organi interni• deformità degli arti • microcefalo• gravi disturbi cognitivi anche senza dismorfologia

Alcol- è’ il teratogeno più usato in gravidanza- l’abuso di alcol può determinare la sindrome alcolica fetale conclamata (prevalenza media su scala mondiale pari a 1,9 su 1000 nati vivi) in circa il 30-40% dei casi- la comparsa e la gravità della sindrome sono correlate con la quantità di alcol consumato- è caratterizzata da ritardo mentale, dismorfologia craniofacciale (microcefalia, microftalmia, rime palpebrali brevi, naso breve con punta all’insù, labbro superiore assottigliato) e numerose altre anomalie

LA LEVODOPA è efficace contro il tremore e la rigidità ma soprattutto nei confronti della bradicinesia. L’efficacia si riduce dopo alcuni anni di terapia.

Effetti indesiderati

• disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, anoressia)• discinesia (corea, ballismo, mioclono, tic al viso, tronco e arti).• disturbi a carico del SNC (insonnia, confusione, allucinazioni, agitazione, euforia)• effetti cardiovascolari (aritmie, tachicardia, extrasistoli ventricolari).

Fluttuazioni della risposta terapeutica

Si presentano con frequenza sempre maggiore con il progredire del trattamento:

1) correlate ai ritmi di assunzione della L-DOPA: Wearing-off o ACINESIA DI FINE DOSE

2) non strettamente correlate ai ritmi di assunzione della L-DOPA:

Fenomeno ON-OFF Fase “on” (miglioramento della bradicinesia ma comparsa di discinesia Fase “off” (marcata acinesia)

EPISODIO DEPRESSIVO MAGGIORE

EsordioImprovviso, o più spesso preceduto per alcuni giorni o settimane da sintomi d’allarme, quali:labilità emotivaasteniadisappetenza insonnia difficoltà di concentrazione

Periodo di statoUMORE: tristezza, irritabilità, anedoniaSINTOMI PSICOMOTORI: -rallentamento, mancanza di energie, ridotta espressività mimica, linguaggio scarno e poco fluido-agitazione, mimica vivace ma sofferente, aumentata produttività verbaleSINTOMI COGNITIVI: difficoltà di concentrazione e di memoria, visione negativa di sé, del mondo e del futuro, desiderio di morire o idee suicide, deliri congrui o incongrui all’umore, allucinazioni uditive e/o visiveSINTOMI NEUROVEGETATIVI:insonnia o ipersonnia, inappetenza o iperfagia, riduzione della libido, disturbi somatici (stipsi, cefalea), alterazione dei ritmi biologici

RisoluzioneTalvolta giunge improvvisa ma, più sovente, avviene gradualmente.Non sempre al termine dell’episodio si ha un ritorno alla personalità pre-morbosa e a volte si instaura una sintomatologia residua.-La consapevolezza di malattia, nel corso della depressione, è in genere conservata.

EPISODIO MANIACALE

EsordioVariabile da caso a caso ma in genere più rapido in confronto alla depressione. Occasionalmente può insorgere nel giro di qualche ora, ma di norma è preceduto per alcuni giorni da sintomi d’allarme, quali:iperattivitàeccessiva gaiezza o irritabilitàloquacità ed espansività inusualiaccresciuta disponibilità di energieaumentata attività sessualeridotto bisogno di sonno

Periodo di statoUMORE:euforia, irritabilità, labilitàSINTOMI PSICOMOTORI:iperattività, impulsività, aggressività, mimica vivace, logorrea, graforrea, accelerazione del pensiero, ideorrea, fuga delle ideeSINTOMI COGNITIVI:soggettivo aumento dell’efficienza intellettuale, oggettivo deficit della concentrazione e della memoria, aumento dell’autostima, idee di grandezza, deliri congrui o incongrui all’umore, allucinazioni uditive e/o visiveSINTOMI NEUROVEGETATIVI:ridotto bisogno di sonno, aumento dell’appetito, aumento della libido

RisoluzioneIn genere repentina-Nella maggior parte degli episodi maniacali manca una coscienza di malattia ed il paziente è convinto di stare bene. Se contraddetto, può reagire con aggressività.

Livello del neurotrasmettitoreLivello del neurotrasmettitore

SensibilitàSensibilitàrecettorialerecettoriale

Effetto clinicoEffetto clinico

DINAMICA TEMPORALE DELL’EFFETTO ANTIDEPRESSIVO

IMAO IMAO IrreversibiIrreversibi

lili

TCATCA

SSRISSRI

NARINARI

SNRISNRI

NaSSANaSSA

inibitori inibitori monoamino monoamino

ossidasiossidasi

inibitori del inibitori del reuptakereuptake

antagonistiantagonistirecettori recettori 22

CLASSI DI FARMACI ANTIDEPRESSIVICLASSI DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI

RIMA RIMA

inibitori irreversibili non selettivi

inibitori reversibili della MAO-A

triciclici, misti 5HT/NA, antagonisti H1, alfa1 e M1

selettivi 5HT

selettivi NA

misti 5HT/NA

antagonisti alfa2, 5HT2A/C, 5HT3, H1

Sedazione Effetti Ipotensione Disturbi Convulsioni Aumento anticolin. cardiaci di peso

IMIPRAMINA ++ ++ ++ +++ ++ ++AMITRIPTILINA +++ +++ +++ +++ ++ ++DESIPRAMINA +/- + + ++ + +NORTRIPTILINA + + + ++ + +DOXEPINA +++ ++ +++ ++ ++ ++PROTRIPTILINA +/- ++ + +++ ++ +CLOMIPRAMINA ++ +++ ++ +++ +++ +TRIMIPRAMINA +++ +++ ++ +++ ++ ++

Antidepressivi triciclici - Tossicità

- sindrome anticolinergica • centrale (agitazione psicomotoria, stato confusionale, delirio, allucinazioni)• periferica (midriasi, iperemia cutanea, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, riduzione della motilità intestinale)- tachicardia sinusale- aumento del tempo di conduzione atrio-ventricolare (blocco nell’intossicazione grave)- Convulsioni

QUADRO CLINICO DI TIPO I OCON SINTOMI “POSITIVI”

Delirio, allucinazioniDisorganizzazione “produttiva” del pensiero (incoerenza, deragliamento, illogicità)Comportamento bizzarro e disorganizzato DECORSO : acutoPROGNOSI : relativamente buonaRISPOSTA AL TRATTAMENTO CON ANTIPSICOTICI : buona

QUADRO CLINICO DI TIPO IIO CON SINTOMI “NEGATIVI”

Impoverimento delle capacità verbaliAppiattimento affettivoAnedonia, anergia, apatiaAsocialitàDeficit dell’attenzione

DECORSO : lentamente peggiorativoPROGNOSI : in genere negativaRISPOSTA AL TRATTAMENTO CON ANTIPSICOTICI : scarsa

SCHIZOFRENIA

FASCICOLO MEDIALE PROENCEFALICO

AREA TEGMENTALE VENTRALE

SUBSTANTIA NIGRA

CORTECCIA FRONTALE

e CINGOLATA ANTERIORE

NUCLEO ACCUMBENS

AMIGDALA

CORTECCIA ENTORINALE

CORTECCIA PIRIFORME

AREA DEL SETTO

CORPO STRIATO

1

2

3

1 – VIA MESOLIMBICA

2 – VIA MESOCORTICALE

3 – VIA NIGROSTRIATALE4 - VIA TUBERO- INFUNDIBOLARE

VIE DOPAMINERGICHE NEL SNC

4

VIA NIGROSTRIATALE

- importante via del sistema extrapiramidale, è implicata nel controllo dei movimenti

- la degenerazione di questa via causa la malattia di Parkinson

VIA MESOLIMBICA

- un aumento dell’attività funzionale di questa via è all’origine dei sintomi positivi della schizofrenia

VIA MESOCORTICALE

- una diminuzione dell’attività funzionale di questa via è all’origine dei sintomi negativi della schizofrenia

VIA TUBERO-INFUNDIBOLARE

- la sua attivazione riduce la secrezione di prolattina

ANTIPSICOTICI TIPICI

ANTIPSICOTICI TIPICI

POTENZA

BASSA MEDIA ELEVATA

clorpromazina perfenazina aloperidolo

tioridazina tiotixene flufenazina

mesoridazina trifluoperazina

pimozide

• tutti hanno efficacia solo nei confronti dei sintomi positivi

• la sostituzione di un antipsicotico tipico con un altro non offre alcun vantaggio nei pazienti resistenti alla terapia

• tutti hanno un comune meccanismo d’azione, il blocco dei recettori D2 dopaminergici

• il blocco dei recettori D2 è responsabile degli effetti terapeutici ma anche di importanti effetti avversi

ANTIPSICOTICI TIPICI

ANTIPSICOTICI TIPICI. PROFILO DI AFFINITA’ RECETTORIALE (Ki ; nM)

D2 D1 α1 α2 H1 muscarinici

CLORPROMAZINA 19 56 0,6 750 9,1 60

FLUFENAZINA 0,8 15 9 1600 21 2000

PERFENAZINA 1,4 - 10 510 - 1500

TIORIDAZINA 2,3 22 1,1 - - 10

MESORIDAZINA 5 - - - - 13,4

TIOTIXENE 0,45 340 11 200 6 2500

PIMOZIDE 2,5 - - - - 30

ALOPERIDOLO 4 45 6,2 3800 1890 >20000

EFFETTI PRODOTTI DAL BLOCCO DEI RECETTORI D2 NEL SNC

VIA MESOLIMBICA riduzione dei sintomi positivi

VIA MESOCORTICALE appiattimento affettivo

e cognitivo

VIA NIGROSTRIATALE sindrome extrapiramidale e

discinesie tardive

VIA TUBERO-INFUNDIBOLARE iperprolattinemia

BLOCCO RECETTORI

H1

BLOCCO RECETTORI

MUSCARINICI

BLOCCO RECETTORI

α1

BLOCCO RECETTORI

D2

ORTOSTATISMO

> SINTOMI NEGATIVIDISTURBI MOTORI

IPERPROLATTINEMIA

SEDAZIONE

EFFETTI ATROPINOSIMILI

sedazione effetti ipotensione extrapiramidali ortostatica

Fenotiazine alifaticheCLORPROMAZINA +++ ++ +++ Tioxanteni alifaticiCLORPROTIXENE +++ ++ +++ Fenotiazine piperidinicheTIORIDAZINA +++ ++ +++Fenotiazine piperazinicheFLUFENAZINA + ++++ +TRIFLUOPERAZINA + +++ + Tioxanteni piperazinici TIOTIXENE + +++ +/++ ButirrofenoniALOPERIDOLO + ++++ ++ DifenilbutilpiperidinePIMOZIDE + +++ ++

ANTIPSICOTICI TIPICI

ANTIPSICOTICI TIPICI

ALTRI EFFETTI AVVERSI

• diminuzione della soglia convulsiva

• aumento di peso

• prolungamento dell’intervallo Q -T

• inibizione CYP2D6 (clorpromazina, flufenazina, perfenazina, aloperidolo, tioridazina)

ANTIPSICOTICI TIPICI

INIZIO TRATTAMENTO

Alcune ore o giorni

DISTONIE ACUTE

Contrazioni toniche a carico dei muscoli del collo, del cingolo scapolare e talvolta dei muscoli del tronco

Alcuni giorni o settimane

ACATISIA

Irrequietezza motoria continua e non finalizzata che costringe il paziente all’impossibilità di stare fermo, seduto o sdraiato

Alcune settimane o mesi

SINDROME PARKINSONIANA

Rigidità, tremore a riposo, bradicinesia

SOSPENSIONE

DISCINESIE TARDIVE

Movimenti involontari stereotipati delle labbra, della mandibola e della lingua (masticazione, suzione, protrusione della lingua), distorsioni spastiche del viso, del collo, del tronco e talvolta degli arti

ANTIPSICOTICI ATIPICIN

N

Cl

H

N

NCH3

CLOZAPINA

N

N

H

N

NCH3

SCH3

OLANZAPINA

NN

NCH2CH2OCH2CH2OH

S

QUETIAPINA

N

N

O

CH3

N

N O

F

RISPERIDONE

NO

H

Cl

CH2

CH2N

N

NS

ZIPRASIDONE

PERCHE’ ATIPICI ?

• raramente provocano disturbi extrapiramidali

• raramente causano discinesie tardive

• sono efficaci nei confronti dei sintomi negativi

• hanno un profilo di affinità recettoriale complesso, dal quale emerge una maggiore affinità per i recettori 5HT2A rispetto ai D2

• sono efficaci nei pazienti resistenti alla terapia con antipsicotici tipici

TIPICI CLOZ RISP OLA QUET ZIPR

ATIPICI

PROFILO DI SICUREZZA DEGLI ANTIPSICOTICI

Jibson e Tandon, J. Psychiat. Res., 1998

AGRANULOCITOSI + ++ 0 0 0 0

EFF. ANTICOLINERGICI -/+ +++ -/+ + -/+ -/+

DIST. EXTRAPIRAM. ++/+++ -/+ -/+ -/+ -/+ -/+

DOSE-DIP. DIST. EXTR. ++ 0 ++ -/+ -/+ -/+

ORTOSTATISMO +/+++ +++ + -/+ + -/+

IPERPROLATTIN. ++/+++ 0 ++ -/+ -/+ -/+

PROLUNGAMENTO Q-T +/+++ + -/+ -/+ +/++ ++

SEDAZIONE +/+++ +++ + ++ ++ +

CONVULSIONI ++ ++/+++ -/+ -/+ -/+ -/+

DISCINESIE TARDIVE +++ 0 -/+ -/+ ? ?

AUMENTO DI PESO +/++ +++ ++ ++ ++ -/+

CUORE E CIRCOLO

Farmaci antiaritmici

Classe I - Antiaritmici che bloccano i canali del sodio

Classe II - Antiaritmici -bloccanti

Classe III - Antiaritmici che bloccano i canali del potassio

Classe IV - Antiaritmici che bloccano i canali del calcio

CHINIDINA

Sincope causata da torsione di punta

blocco recettori alfa1- adrenergici(vasodilatazione e aumento riflesso frequenza sinusale)

azione atropinosimile(inibizione del tono vagale con aumento frequenza sinusale e conduzione atrioventricolare)

disturbi sensoriali (cinconismo)

LIDOCAINA

inotropismo negativo

diminuzione dellavelocità di conduzione

effetti neurologici (parestesie, tremore,turbe dell'udito e del linguaggio, agitazione, convulsioni, coma)

Antiaritmici di classe I (chinidina, lidocaina) - Tossicità

Antiaritmici di classe II (-bloccanti) – Tossicità

Dosi elevate possono inibire la conduzione dello stimolo e provocare blocco atrioventricolareIn sovradosaggio può comparire asistolìaAumentano la resistenza nelle vie respiratorie (effetto meno marcato nei composti cardioselettivi)Possono provocare ipoglicemia

Antiaritmici di classe III (amiodarone) - Tossicità

L’effetto dromotropo negativo può portare a blocco della conduzioneSi deposita in microcristalli nei tessuti e può produrre effetti tossici di differente gravità in quasi tutti gli organi:depositi corneali (granuli bruno-giallastri)disturbi gastrointestinalidepositi cutanei possono provocare fotodermatitiipo- o ipertiroidismonecrosi epatica circoscrittagrave fibrosi polmonare irreversibile, talvolta fatale

Antiaritmici di classe IV (verapamil, diltiazem) - Tossicità

In sovradosaggio si possono verificare bradicardia e blocco atrioventricolareStipsiSono frequenti disturbi vasomotori di varia natura, quali:cefaleavampate di caloreedema perifericoreazioni allergiche

Farmaci ad azione inotropa positiva

Digitalici I glicosidi cardioattivi vengono estratti dalle foglie delle piante di digitale, dal bulbo della Scilla, dall’oleandro e si possono rinvenire anche nelle secrezioni cutanee di alcuni rospi.

Digitalici - Tossicità

- gravi disturbi del ritmo- grave disturbo della conduzione atrio-ventricolare sino al blocco- disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, diarrea)- disturbi a carico del SNC (allucinazioni, distorsioni della percezione dei colori, visione annebbiata, agitazione)- ipopotassiemia

Trattamento dell’intossicazione da digitalici

Richiede la somministrazione di farmaci antiaritmici in grado di sopprimere i foci ectopici senza peggiorare la conduzione alterata.

La lidocaina può essere efficace in quanto induce scarsa soppressione della conduzione atrio-ventricolare

In caso di spiccata ipokaliemia si rende necessaria la somministrazione di un supplemento di potassio

La somministrazione di anticorpi anti-digossina è efficace e porta ad una rapida inversione dei segni e dei sintomi dell’intossicazione

Farmaci antiipertensivi

Diuretici - Tossicità- tutti i diuretici possono provocare lieve ipovolemia- i diuretici dissipatori di potassio possono provocare ipokaliemia, quelli risparmiatori di potassio causano iperkaliemia

1-bloccanti - Tossicità- tutti causano ipotensione posturale

ACE-inibitori - Tossicità- tosse e raucedine (20%)- vertigini, cefalea e dolore muscolo-scheletrico (10%)- ipotensione da prima dose e ortostatismo

Calcio-antagonisti - Tossicità- cefalea, arrossamento, edema alle caviglie, palpitazioni- stipsi

Simpaticolitici ad azione centrale - Tossicità- la metildopa presenta reazioni avverse con elevata frequenza (> 15%)- stanchezza, sonnolenza, depressione, disfunzione sessuale sono comuni anche durante il trattamento con clonidina

Vasodilatatori ad azione diretta - Tossicità- cefalea, vertigini, edema e arrossamento (>10%)- il minoxidil provoca irsutismo

Farmaci analgesici, antipiretici e antiflogistici non steroidei

Gli endoperossidi ciclici si formano per azione della cicloossigenasiEsistono almeno due isoforme di questo enzima, la Cox I (presente e costantemente attiva in molte specie di cellule) e la Cox II (indotta da citochine nei leucociti e nei macrofagi)Le prostaglandine più importanti sono la PGE2 e la PGF2

Induzione della COX II

sintesi di PGE2

aumento permeabilità vasale

vasodilatazione

sensibilizzazione algocettori

aumento della soglia di termoregolazione

acido arachidonico

PGE2

COX I

aumento perfusione renale

riduzione dellasecrezione acida gastrica

aumento produzionedi muco nello stomaco

aumento motilitàgastrointestinale

vasodilatazione

broncocostrizioneaumento motilità dell'utero

PGF2alfa

FARMACO EMIVITA (ore) SELETTIVITA’

COX-1/COX-2

acido acetilsalicilico 3-5 166

ibuprofene 2 15 bassa incidenza di

effetti avversi

naprossene 14 0,6 più potente di ibuprofene

con moderato rischio di

effetti avversi

paracetamolo 2-4 7,5 no antiinfiammatorio

diclofenac 1-2 0,7 potenza moderata

indometacina 2 60 molto potente, alta

incidenza di effetti

avversi non sul tratto GI

piroxicam 45 250 alta incidenza di effetti

avversi sul tratto GI

tolmetina 5 175

nimesulide 4 0,018 scarsi effetti avversi

sul tratto GI

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

USI CLINICI

• analgesia a breve termine

• trattamento del dolore cronico

• trattamento delle condizioni infiammatorie acute e croniche

(artrite reumatoide, disordini del tessuto connettivo, gotta)

• l’acido acetilsalicilico è utilizzato anche nel trattamento e

nella prevenzione dell’infarto del miocardio

Effetti avversi

• disturbi gastrointestinali lievi o moderati (dispepsia, costipazione o

diarrea, nausea e vomito)

• l’uso cronico dei farmaci più potenti (piroxicam, naprossene,

diclofenac) può causare sanguinamento gastrico

• reazioni cutanee (irritazione, orticaria, fotosensibilizzazione)

• insufficienza renale

• l’indometacina può causare cefalalgia e confusione mentale

• il paracetamolo, a dosi circa 3 volte superiori alla massima dose

terapeutica, può causare epatotossicità grave

• i salicilati possono provocare salicilismo, una condizione di tossicità

cronica di modesta entità, caratterizzata da tinnito, vertigini,

diminuzione dell’udito, nausea e vomito

NHCOCH3

OH

solfato glucuronide

N-acetil-beta-benzochinone imina

P450

legame amacromolecole nucleofile

acido mercapturico

paracetamolo

glutatione

TOSSICITA’ DA PARACETAMOLO

La corteccia surrenale produce due classi di steroidi, i corticosteroidi (glucocorticoidi e mineralcorticoidi) che possiedono 21 atomi di carbonio e gli androgeni, che possiedono 19 atomi di carbonio

diminuzione della utilizzazionedel glucosio nei tessuti periferici aumento della

gluconeogenesi epatica

catabolismo proteicoe mobilizzazione degli aminoacidi

inibizione dell'assorbimentointestinale di calcio

soppressione dellafunzione osteoblastica

GLUCOCORTICOIDIridistribuzione del grasso corporeo

aumento del numero di eritrociti

diminuzione del numero di linfociti T

riduzione della migrazionetissutale dei PMN neutrofili

inibizione della sintesi e degli effetti delle citochine

diminuzione del numero di PMN eosinofili

inibizione della liberazione IgE-mediata di istamina

USI CLINICI dei glucocorticoidi

• inibiscono le risposte precoci (eritema, calore, dolore e gonfiore) e tardive dell’infiammazione• hanno effetto su tutti i tipi reazione infiammatoria (da agenti patogeni, da stimoli chimici e fisici)• terapia dell’asma (per inalazione o per via sistemica)• terapia di condizioni infiammatorie della pelle, dell’occhio, delle orecchie e del naso come eczemi, congiuntiviti allergiche e riniti (applicazione topica)• terapia delle reazioni allergiche (a farmaci, a composti presenti negli alimenti, nell’acqua o nell’aria o a veleni di origine animale)• terapia di alcune malattie di origine autoimmunitaria • prevenzione delle reazioni di rigetto dopo trapianti d’organo o di midollo osseo• terapia di tumori maligni specifici (morbo di Hodgkin), in associazione con farmaci citotossici• terapia dell’edema cerebrale in pazienti con metastasi cerebrali o tumori primari del cervello

Glucocorticoidi. Effetti avversi

• in corso di terapia sostitutiva non dovrebbero comparire

effetti indesiderati

• una singola dose, anche elevata, di glucocorticoidi è in

genere ben tollerata

• la terapia prolungata con dosi elevate di glucocorticoidi

provoca invariabilmente gravi effetti avversi

• l’interruzione della terapia dovrebbe essere effettuata

gradualmente, per evitare l’insorgenza di insufficienza

corticosurrenalica acuta (il recupero completo della funzionalità

del surrene avviene in 2-18 mesi)

Glucocorticoidi. Effetti avversi

Sindrome di Cushing iatrogena

• iperglicemia

• osteoporosi e rischio di fratture

• lipolisi e ridistribuzione del grasso corporeo (faccia tonda,

gobba di bufalo, aumento del grasso addominale)

• difficoltà di cicatrizzazione delle ferite

• assottigliamento della pelle

• progressiva distruzione della massa muscolare (gambe e

braccia sottili)

• aumento della sensibilità alle infezioni

• aumento dell’appetito

• disforia, labilità emotiva

• sintomi psicotici

COLESTEROLO

pregnenolone 17-alfa-idrossipregnenolone

17-alfa-idrossiprogesteroneprogesterone

androstenedione

testosterone

estradiolo

desossicorticosterone11-desossicortisolo

corticosterone

18-idrossicorticosterone

aldosterone

cortisolo

estrone

estriolo

CONTROLLO ORMONALE DEL SISTEMA

RIPRODUTTIVO NELLA FEMMINA

Pubertà

La secrezione di GnRH e di gonadotropine ipofisarie stimola il rilascio di estrogeni

• accrescimento e sviluppo degli organi riproduttivi

• sviluppo dei caratteri sessuali secondari

• scatto di crescita puberale (fase di crescita accelerata seguita dalla saldatura delle epifisi delle ossa lunghe)

Età adulta

La secrezione ciclica di gonadotropine, estrogeni e progesterone controlla il ciclo ovarico e il ciclo uterino

• l’ovaio è la fonte principale di estrogeni nella donna in

premenopausa

• l’estradiolo è l’estrogeno più abbondante (prodotto dal

testosterone ad opera dell’aromatasi nelle cellule della granulosa

del follicolo)

• nel fegato l’estradiolo può essere convertito ad estrone ed

entrambi possono essere trasformati in estriolo

• nella donna in postmenopausa la fonte principale di estrogeni è

il tessuto adiposo

• il progesterone è secreto dal corpo luteo

• se è avvenuto l’impianto della blastocisti, il corpo luteo continua

a secernere progesterone, impedendo l’ovulazione

• la placenta, durante la gravidanza, secerne sia estrogeni che

progesterone

0 2814

fase follicolare fase lutea

FSH

LH

estrogeni

progesterone

maturazionefollicoli ovarici

formazione follicolo di Graaf

ovulazione

formazionecorpo luteo

impianto blastocisti(ad avvenutafecondazione)

ciclo ovarico

- aumento spessore e vascolarizzazione dell'endometrio- secrezione cervicale di muco (facilita la motilità degli spermatozoi)

FASE PROLIFERATIVA FASE SECRETORIA

- secrezione cervicale di muco viscoso e meno alcalino (ostacola la motilità degli spermatozoi)- aumento temperatura corporea (0,5 °C)- se non è avvenuto l'impianto, la caduta dei livelli di progesterone determina l'inizio della mestruazione

ciclouterino

USI CLINICI

• terapia sostitutiva in caso di insufficienza ovarica

• trattamento dei sintomi della menopausa (sintomi vasomotori,

crampi muscolari, artralgia, iperventilazione, capogiro)

• terapia sostitutiva ormonale della postmenopausa

Terapia sostitutiva ormonale della postmenopausa

Gli estrogeni, oltre a diminuire l’entità dei sintomi vasomotori e la disforia, hanno i seguenti effetti benefici:

• riducono l’incidenza di malattie coronariche (aumentano i livelli di HDL e riducono le LDL plasmatiche)• rallentano l’insorgenza di osteoporosi e il concomitante rischio di fratture (diminuiscono il riassorbimento osseo)• rallentano la comparsa dei sintomi della demenza senile e l’incidenza della malattia di Alzheimer

I rischi connessi all’uso cronico di estrogeni sono:

• possibile aumento del rischio di comparsa di tumore endometriale• possibile aumento di comparsa di tumore alla mammella• aumento del rischio di fenomeni tromboembolici• ipertensione

CONTRACCETTIVI ORALI

Associazioni estro-progestiniche (pillola combinata)

• etinilestradiolo o, talvolta il mestranolo

• L-norgestrel, desogestrel o gestodene

Progestinico da solo (minipillola)

• noretisterone o L-norgestrel

1 28

7 12 22

0,03 mg 0,04 mg 0,03 mg etinilestradiolo

0,05 mg 0,075 mg 0,125 mgL-norgestrel

PREPARATI A TRE STADI

1 28

MONOPREPARATI

noretisterone0,35 mg

CONTRACCETTIVI ORALI

EFFETTI AVVERSI DEI CONTRACCETTIVI ORALI

1) i contraccettivi orali favoriscono l’aggregazione piastrinica, alterano le

concentrazioni plasmatiche di fattori della coagulazione e l’attività fibrinolitica

Di conseguenza, aumentano il rischio di:

tromboembolia venosa

infarto del miocardio

trombosi cerebrale

2) i contraccettivi orali aumentano la renina plasmatica e la ritenzione di acqua e

sodio

Di conseguenza, aumentano il rischio di:

Ipertensione

3) inoltre i contraccettivi orali possono provocare:

depressione dell’umore, irsutismo, amenorrea, diminuzione della libido e aumento

ponderale (componente progestinica)

sanguinamento eccessivo, disturbi gastrointestinali, edema, cloasma e mastalgia

(componente estrogenica)

IPOTALAMO

ADENOIPOFISI

GnRH

FSHICSH

testosterone

cellule del Sertoli (tubuliseminiferi)

celluleinterstiziali

-

-

++

+

+

CONTROLLO ORMONALE DEL

SISTEMA RIPRODUTTIVO NEL MASCHIO

Effetti del testosterone durante la pubertà

• maturazione degli organi riproduttivi

• sviluppo dei caratteri sessuali secondari

• effetto anabolico (sviluppo muscolatura, crescita ossea)

• saldatura delle epifisi delle ossa lunghe

Effetti del testosterone nell’età adulta

• mantenimento della spermatogenesi

EFFETTI DEGLI ANDROGENI

• nel maschio, somministrati nell’età prepubere, causano interruzione

dello sviluppo osseo (saldatura prematura delle epifisi)

• durante la pubertà, la somministrazione di androgeni nel maschio

provoca sviluppo dei caratteri sessuali secondari, maturazione degli

organi riproduttivi, aumento della massa muscolare e della forza

fisica, ritenzione idrica e salina

• nell’adulto maschio sessualmente maturo l’effetto anabolizzante

prodotto da dosi fisiologiche di androgeni compare solo quando

l’organismo è debilitato (dopo interventi chirurgici, convalescenza

dopo lunga malattia, ecc.) e l’aumento della massa muscolare è

accompagnato da stimolazione dell’eritropoiesi e da ritenzione idrica e

salina

• l’effetto anabolizzante in maschi adulti sani si ottiene solo con la

somministrazione di dosi tossiche di androgeni (dosi 6-30 volte

superiori a quelle utilizzate nella terapia sostitutiva)

USI CLINICI

• terapia sostitutiva nell’insufficienza testicolare

• trattamento di condizioni di deperimento fisico e nel

malato terminale

• terapia dell’anemia aplastica

Effetti indesiderati provocati da dosi elevate di androgeni

• atrofia testicolare e azoospermia

• ginecomastia

• virilizzazione (nelle femmine)

• edema

• epatite colestatica, carcinoma epatico

• aumentato rischio di malattie coronariche

• aggressività, sintomi psicotici