dementia

INVECCHIAMENTO INVECCHIAMENTO FISIOLOGICOFISIOLOGICO

INVECCHIAMENTO INVECCHIAMENTO PATOLOGICOPATOLOGICO

Ipotesi Ipotesi patogenetichepatogenetiche delldell’’invecchiamentoinvecchiamento

IPOTESI IMMUNOLOGICA

MUTAZIONI SPONTANEE

TEORIA DEI RADICALI LIBERI

DEGENERAZIONE PROGRESSIVA CELLULARE

TEORIA DELL’ERRORE CATASTROFICO

MORTE CELLULARE

Ipotesi Ipotesi immunologicaimmunologica

• Immunocompetenza• Suscettibilità alle infezioni

- Il meccanismo di immunocompetenza, se alterato, può generare processi di autoimmunità.

- L’organismo non riconoscerebbe i propri tessuti invecchiati.

• La mortalità aumenta nella vecchiaia per cause infettive.

• E’difficile sperimentalmente immunizzare animali vecchi.

Ipotesi Ipotesi immunologicaimmunologica

• Aumento della malignità, con l’età in relazione a cellule antigenica-menteaberranti. - Anticorpi specifici contro proteine del sistema

nervoso sono stati trovati nel siero di animali o uomini invecchiati.

- Alterazioni della barriera ematoencefalicametterebbero in contatto l’anticorpo con l’antigene determinando un danno cerebrale: degenerazione amiloidea.

Teoria dei radicali liberiTeoria dei radicali liberi

• Sono prodotti nel corso della ossigenazione di molte sostanze organiche attraverso scambi elettronici.

• Sono sfavorevolmente implicati nella degradazione delle membrane biologiche, dei mucopolisaccaridi, del collagene, ecc.

Teoria dei radicali liberiTeoria dei radicali liberi• Hanno effetti sul DNA cellulare, formando

sostanze intermedie instabili che alterano la struttura primaria del DNA. In tal modo vengono trasmesse informazioni errate al RNA, con conseguente sintesi di proteine mutate e alterazioni del metabolismo cellulare.

• Alterano la struttura della parete arteriosa, interagendo con gli acidi grassi polinsaturi.

• La vitamina E antagonizza gli effetti ossidativi dei radicali liberi

Alterazioni endocrine Alterazioni endocrine nellnell’’invecchiamentoinvecchiamento

• GH =• Gonadotropine ↓• TSH =• PTH ↓• Androgeni ↓• Aldosterone ↓

• Insulina ↓• Testosterone ↓• Estrogeni ↓• Prolattina ↑• Endorfine ↓

Basi biochimiche dellBasi biochimiche dell’’invecchiamento invecchiamento cerebralecerebrale

• Riduzione delle concentrazioni di:- DOPAMINA - NORADRENALINA- SEROTONINA- GABA- ACETILCOLINA

• Riduzione dell’attività di colina-acetil-transferasi

• Aumento dell’attività di acetilcolinesterasi

↓ DNA, RNA, sintesi proteica↑ Proteine con alterazioni qualitative• Variazioni molecolari a carico delle membrane

cellulari:- gangliosidi- glicoproteine- fosfolipidi (fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina)

↓ Enzimi preposti alla sintesi di tale molecole↑ Enzimi catabolici• Accumulo di lipofuscina

Basi biochimiche Basi biochimiche delldell’’invecchiamento cerebraleinvecchiamento cerebrale

InvecchiamentoInvecchiamento

ee

MemoriaMemoria

Sindrome Sindrome amnesicaamnesica

• Disturbo delle funzioni cognitive, in cui la memoria è colpita in modo particolare rispetto a tutte le altre componenti della vita mentale e del comportamento

Sindrome Sindrome amnesicaamnesica

• Amnesia retrograda (difficoltà nel ricordare gli avvenimenti ben fissati in precedenza)

• Amnesia anterograda (difficoltànell’acquisizione di nuove informazioni)

• Confabulazione (falsi ricordi che riempiono lacune mnesiche e possono essere anche immaginari come nella s.Korsakoff)

• In relazione alla sede delle lesioni del SNC si distinguono amnesie assiali, corticali e globali

Amnesie assialiAmnesie assiali• Disturbi mnesici legati a danni delle

aree indispensabili alla registrazione delle informazioni che coinvolgono le strutture del sistema reticolare ascendente, del sistema limbico e dei gangli della base

• Sono caratterizzate da disturbi della registrazione e del consolidamento della traccia

Amnesie corticaliAmnesie corticali

• Sono legate a lesioni della corteccia cerebrale, in particolare delle aree temporali e frontali.

• SAT (Sindrome Amnesica Temporale) con disturbi della memoria più lievi rispetti alle Amnesie assiali. I deficit riguardano la memoria verbale (aree temporali dell’emisfero sin), la memoria visuo spaziale(aree temporali dell’emisfero dx), la memoria a lungo termine e memoria anteriograda, memoria a breve termine e memoria retrograda, la capacità di apprendimento.

Amnesie corticaliAmnesie corticali• Amnesia frontale:

deficit nell’organizzazione sequenziale delle informazioni da memorizzare, da alta distraibilità, da una bassa capacità di apprendimento, da disfunzioni verbali e motorie, da incapacità di correggere i propri errori, da una difficoltà ad una strategia appropriata e da maggiore sensibilità alle interferenze

Amnesia Globale TransitoriaAmnesia Globale Transitoria• Deficit transitorio della memoria di

fissazione, disorientamento temporo-spaziale, confusione, amnesia retrograda, deficit della memoria a lungo termine, della durata da alcuni minuti a qualche ora

• Patogenesi: attacchi ischemicitransitori o epilessia del lobo temporale

Cause di amnesieCause di amnesie

• Vascolari• Iatrogene (soprattutto da psicofarmaci)• Epilettiche• Post-traumatiche• Metaboliche (diabete, alcoolismo, etc)• Infettivo (encefalite herpetica, da HIV, etc)• Depressione pseudodemenziale

La demenza senile La demenza senile èè ormai una nuova ormai una nuova forma di epidemiaforma di epidemia

Malati di Malati di AlzheimerAlzheimer in Italiain Italia19911991--20382038

6,34

2

7,74

3,66

7

6,88

1,87

7

3,67

60-69 anni 70-79 anni + 80 anni

Popolazione 1991 Popolazione 2038

19,02 23,22

117,

3

220,

1

202,

8

396,

3

60-69 anni 70-79 anni + 80 anni

Casi Prevalenti 1991 Casi Prevalenti 2038

Elaborato dalla Federazione Alzheimer Italia sulla base dello studio

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

66-70

71-75

76-80

81-85

86-90

91-95

96-98

S. di Down

Demenze

Oligofrenia

Schizofrenia

Ritardomentale divario grado

DEMENZADEMENZA

Stabile Reversibile Progressiva

PSEUDODEMENZAPSEUDODEMENZA

DemenzaDemenza• Deterioramento diffuso delle

funzioni corticali superiori che si manifesta prima nelle funzioni intelletive per poi estendersi a tutto il comportamento

DemenzaDemenza• Deficit della memoria di fissazione• Indebolimento del pensiero concettuale, del

ragionamento e del giudizio• Aumento della irritabilità. Comportamenti

sociali inadeguati• Automatismi motori (riflesso della suzione e

della prensione)• Riduzione del comportamento ad

automatismi stereotipati. Impossibilità nella autogestione.

• Indebolimento della memoria a lungo e a breve termine (più intenso per la memoria anterograda

• Almeno uno dei seguenti:- Indebolimento del pensiero astratto-Alterazione del giudizio-Altri disturbi delle superiori funzioni corticali

-Cambiamento di personalità

ICDICD--10 Criteri per la diagnosi della 10 Criteri per la diagnosi della demenzademenza

• Disturbi intellettivi e della memoria che causano un significativo indebolimento in campo sociale e occupazionale

• Non deve manifestarsi esclusivamente nel corso di eventi delirati

• Ambedue i seguenti:- Evidenza di un fattore organico causante la

riduzione della memoria - Il deficit intellettivo e della memoria non può

essere causato da nessun disordine non organico mentale

ICDICD--10 Criteri per la diagnosi della 10 Criteri per la diagnosi della demenzademenza

Frequenza relativa delle cause di Frequenza relativa delle cause di demenzademenza

Molto cumune (circa il 50% dei casi)- Morbo di Alzheimer

Comune (10-20% dei casi)- Demenza vascolare o demenza mista

Alzheimer-vascolarePoco comune (circa il 10% dei casi)

- Condizioni psichiatriche o mediche trattabili- Malattia cortico/sottocorticale con corpi di

Lewy

Frequenza relativa delle cause di Frequenza relativa delle cause di demenzademenza

Rare (meno del 5% dei casi)- Altre demenze primarie degenerative (Morbo

di Pick ed altre)- Demenza idrocefalica- Encefalopatia spongiforme- Demenze che mancano di istologia distintiva e

molte altre

Cause secondarie della demenzaCause secondarie della demenza

• Pseudodemenza da depressione

• Encefalopatia da farmaci

• Ipotiroidismo • Ipovitaminosi B12• Disordini metabolici• Tumore intracranico

• Ematoma subdurale• Idrocefalo

normoteso• Meningite cronica• Alcolismo • Apnea ostruttiva del

sonno

Demenza senileDemenza senile

• Malattia propria della senilità, caratterizzata da decadimento mentale graduale e progressivo (deficit della memoria e della critica, dell’ideazione, confabulazioni)


• Periodo iniziale- manifestazioni caratteristiche (diffidenza, avarizia,irritabilità)- sintomi neuroasteniformi (riduzione del rendimento intellettuale, affaticabilità)

- disturbi mnesici

Demenza senileDemenza senile• Periodo di stato

- lentezza nelle operazioni mentali- carenza nel giudizio, nell’associazione e nella critica, deficit attentivo

- amnesie di fissazione, impoverimento dei ricordi, confabulazioni

- affettività con umore indifferente- mimica spenta- non cura della propria persona- irrequietezza psicomotoria


• Atrofia corticale• Rarefazione cellulare• Placche senili• Degenerazione neurofibrillare• Degenerazione granulo-vacuolare


Forma presbiofrenica (con grave disorientamento)Forma psicotica- melanconica- delirante

Demenza senileDemenza senileForma con segni neurologici (con presenza di sintomi a focolaio)- s. afasico-agnosico-aprassica- frontale- piramidale- coreica- parkinsonianaSono tutte forme miste senili vascolari

Malattia di Malattia di AlzheimerAlzheimerDemenza pre-senile con un quadro di deterioramento mentale progressivo, sindrome afasico-aprasso-agnosica e quadro anatomo-patologico caratteristico.

• Forma sporadica

• Forma ereditaria a trasmissione dominante

• Forma ereditaria a trasmissione recessiva

• Ipotesi virale (esprimenti di inoculazione)

• Ruolo dell’alluminio

• Ipotesi autoimmunitaria

• Periodo iniziale-Modificazione della personalità. Alterazioni della memoria e dell’orientamento temporo-spaziale.

• Periodo di stato (dopo 1-2 anni)-Sindrome alogica (S. afasico-aprasso-agnosica)-Afasia sensoriale con alessia, agrafia, literazioniverbali

-Aprassia ideatoria con aprassia nell’abbigliamento ed aprassia costruttiva

-Agnosie-Affaccendamento iterativo

Malattia di Malattia di AlzheimerAlzheimer

• Periodo terminale- Sfacelo mentale. Vita vegetativa- Manifestazioni motorie primordiali

(succhiamento, masticazione, prensione) e movimenti stereotipati elementari- Contrattura in flessione degli arti inferiori


• Atrofia cerebrale con rarefazione neuronale• Placche senili• Degenerazione granulo-vacuolare• Degenerazione neurofibrillare di Alzheimer,

con accumulo di grovigli di filamenti elicoidali accoppiati, con periodicità caratteristica, derivati da proteine dei normali neurofilamenti, precipitati in una forma relativamente insolubile.

• Riduzione di neuroni nel nucleo basale di Maynert e deficit del sistema colinergico


Campione patologico Campione patologico macroscopico di un cervello macroscopico di un cervello con malattia di con malattia di AlzheimerAlzheimer

(AD)(AD)

Caratteristiche patologiche della Caratteristiche patologiche della malattia di malattia di AlzheimerAlzheimer (AD)(AD)

Aspetto Aspetto istopatologicoistopatologico

della malattia di della malattia di AlzheimerAlzheimer (AD)(AD)

Quattro differenti cromosomi contenenti Quattro differenti cromosomi contenenti geni che influenzano lo sviluppo della geni che influenzano lo sviluppo della

malattia di malattia di AlzheimerAlzheimer

La proteina La proteina precursore precursore

delldell’’amiloideamiloide (PPA) (PPA) èè codificata da un codificata da un

gene localizzato sul gene localizzato sul cromosoma 21cromosoma 21

Esempi di siti diversi di mutazione sul Esempi di siti diversi di mutazione sul cromosoma 1 cromosoma 1 (STM 2)(STM 2) e sul cromosoma e sul cromosoma

14 14 (S182)(S182)

Geni che causano la M. Geni che causano la M. AlzheimerAlzheimer• Cromosoma 1, Mutazioni Presenilina 2,

Famiglie del Volga Tedesche, 1 famiglia italiana. Età di esordio 42-80 anni. Iper-produzioneAbeta- amiloide 1-42

• Cromosoma 14, Mutazioni presenilina 1. Età di esordio 28-60 anni. Iper-produzione Abeta 1-42

• Cromosoma 21, Mutazioni APP, età di esordio 40-55. Iperproduzione Abeta-amiloide 1-42

Fattori genetici che aumentano la Fattori genetici che aumentano la suscettibilitsuscettibilitàà

• Polimorfismo Apolipoproteina E• Interleukina 2• Interferone alfa

AlzheimerAlzheimer’’s s diseasedisease: a partner : a partner forforpresenilinpresenilin

D.Schenk, Nature 407:34-55,2000

Tau protein

Microtubule

P

P

P

P

P

P

Protein KinasesGSK3, Cdk5/p25

Hyperphosphorylated Tau

ROS

Destabilized microtubule

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

Hyperphosphorylated Tau

Paired HelicalFilaments (PHFs)

NeuronalDeath

Impaired axonaltrasport

Oxidative stress

NTF

Aß

Fig.2

APP

ß-secretase

sAPPß C99

Membrane Damage

Neuronal Death

Microglial activation

Citokine release

ROS

GSK3ßCdk5/p21

HyperphosphorylatedTau protein

Paired helical filaments

NEUROFIBRILLARY TANGLES

Impaired axonal transport

Aß40/42

Senile Plaque

γ-secretase

mito

chon

dria

RO

S

Ca2+ flux

Fig.1

Etàavanzata

GenotipoApoE

Storiafamiliare

Sesso femminile

Grave traumacranico

Mancanza dieducazione

Malattia di Alzheimer

Fattori di rischio riconosciuti Fattori di rischio controversi

Tappe importante nella comprensione Tappe importante nella comprensione della malattia di della malattia di AlzheimerAlzheimer (AD)(AD)

1907 Alzheimer descrive degenerazioni neurofibrillari e placche neuritichesenili in un paziente di 51 anni

1910 Kraepelin usa l’eponimo di “Malattia di Alzheimer” (AD)1962 Corsellis riconosce l’identità della “Malattia di Alzheimer” nella

“demenza senile e presenile”1963 Kidd descrive l’ultrastruttura delle degenerazioni neurofibrillari tramite

microscopia elettronica1976 Davies e Maloney individuano nell’AD una perdita selettiva di

neuroni colinergici centrali1983 Coyle, Price e DeLong suggeriscono che l’AD possa essere un

disordine di innervazione colinergica corticale1984 Hyman, van Hoesen e Damasio propongono una ipotesi di

disconnessione dell’amnesia nell’AD1985 Criteri del National Institute of Aging (Khachaturian) per la diagnosi

patologica di AD1993 Strittmater, Roses e collaboratori descrivono l’associazione della

apolipoproteina E4 con l’AD familiare ad insorgenza tardiva1995 Vengono identificati i geni presenilina 1 e presenilin 2

Criteri per la diagnosi di malattia di Criteri per la diagnosi di malattia di AlzheimerAlzheimer (NINCDS(NINCDS--ADRDA)ADRDA)

• Elementi che confermano la diagnosi di malattia di Alzheimer

- Deterioramento progressivo delle funzioni cognitive specifiche come il linguaggio (afasia), l’abilità motoria (aprassia) e la percezione (agnosia)

- Difficoltà nello svolgimento delle attività quotidiane ed alterati modelli di comportamento

- Storia familiare di una malattia simile, specialmente se confermato dalla neuropatologia

- Normale esame del liquor cefalorachidiano

- Risultato normale od alterazioni aspecificheall’elettroencefalogramma

- Evidenza di atrofia cerebrale alla tomografia computerizzata, con aggravamento nelle osservazioni successive


• Elementi contro la diagnosi di malattia di Alzheimer

- Esordio improvviso.

- Segni neurologici focali precoci nel corso della malattia, come l’emiparesi, la perdita della sensibilità, deficit del campo visivo e mancanza di coordinazione.

- Attacchi epilettici o disturbi nella deambulazione all’esordio oppure molto presto nel corso della malattia .


- Demenza riconosciuta tramite indagine clinica ed un breve esame dello stato mentale, confermata da test neuropsicologici.

- Deficit in due o più aree cognitive.

- Nessun disturbo dello stato di coscienza.

- Esordio fra i 40 ed i 90 anni.

- Assenza di altri disordini sistemici o neurologici in grado di determinare deficit cognitivi progressi.

Cause degenerative di tipo Cause degenerative di tipo nonnon--AlzheimerAlzheimer

• Sindromi degenerative corticali asimmetriche- Malattia di Pick- Malattia del neurone di moto- Demenza senza alcun segno istopatologico

distintivo• Sindromi degenerative sottocorticali

- Morbo di Parkinson idiopatico- Demenza con corpi di Lewy- Paralisi sopranucleare progressiva- Degenerazione corticobasale

• Encefalopatie spongiformi- Malattia di Creutzfeldt-Jacob

Malattia di PickMalattia di Pick• Esordio

- Alterazioni nel comportamento. Decadimento del senso etico e della critica. Apatia.

• Periodo di stato- Quadro demenziale frontale, con scarsa capacità di

concentrazione; deficit della memoria; mutacismo.- Stereotipie mimiche, gestuali e verbali. Aprassia.- Presenza di sintomi neurologici extrapiramidali

lievi.

• Periodo finale- Sfacelo mentale. Automatismi primitivi.

• Esordio a 45-50 anni

• Casi ereditari (a trasmissione recessiva o dominante) e casi sporadici

• Possibile associazione con Sclerosi laterale amiotrofica, M. Parkinson, atassie, ecc.

• Atrofia lobare (fronto-temporale)

• Corpi argirofili di Pick

Malattia di PickMalattia di Pick

Caratteristiche cliniche della FTDCaratteristiche cliniche della FTDLe caratteristiche fondamentali iniziali e nel corso di tutta la malattia sono modificazioni del carattere e condotta sociale disordinata. Le funzioni strumentali della percezione, le abilità spaziali, la prassia e la memoria sono intatte o relativamente ben preservate

Caratteristiche diagnostiche fondamentali• Esordio insidioso e progressione graduale• Precoce comportamento della regolazione della condotta

personale • Precoce declino della condotta sociale interpersonale• Precoce appiattimento emotivo• Precoce perdita di insight

Caratteristiche diagnostiche di sostegno• Disturbi comportamentali

- Declino dell’igiene personale- Rigidità e inflessibilità mentale- Distraibilità e impersistenza- Iperoralità e modificazioni della dieta- Comportamento perseverativo e stereotipato- Comportamento di utlizzazione

•

Caratteristiche cliniche della FTDCaratteristiche cliniche della FTD

Caratteristiche diagnostiche di sostegno• Linguaggio ed eloquio• Alterazione dell’emissione linguistica

-Ridotta spontaneità ed economia del linguaggio

-Pressione del linguaggio-Stereotipie del linguaggio-Ecolalia-Perseverazione-Mutismo


• Segni obbiettivi- Riflessi primitivi- Incontinenza- Acinesia, rigidità e tremore

• Studi diagnostici- Neuropsicologici: significativa compromissionedai test per i lobi frontali in assenza di grave amnesia, afasia o disturbi percettivo-spaziali

- Elettroencefalografia: normale, malgrado una demenza clinicamente evidente

- Neuroradiologici (strutturali e funzionali): anomalie predominanti a livello frontale e/o temporale anteriore


Aspetto macroscopico del cervello nella Aspetto macroscopico del cervello nella malattia di Pickmalattia di Pick

Campioni Campioni istopatologiciistopatologici della malattia della malattia di Pickdi Pick

MUTAZIONI TAUMUTAZIONI TAU

Caratteristiche di esclusione diagnostica Caratteristiche di esclusione diagnostica che rendono la FTD improbabileche rendono la FTD improbabile

Anamnesi e clinica• Esordio improvviso con eventi ictali• Trauma cranio correlato all’esordio• Amnesia precoce e grave• Disorientamento spaziale• Linguaggio logoclonico e festinante con perdita del corso del

pensiero *• Mioclonie• Ipostenia • Atassia cerebellare• Coreoatetosi

* Logoclonico e festinante= ripetizione della sillaba finale di una parola o di un suono

Caratteristiche di esclusione diagnostica Caratteristiche di esclusione diagnostica che rendono la FTD improbabileche rendono la FTD improbabile

Esami diagnositici• Neuroradiologici: deficit funzionali o strutturale

prevalentemente postcentrale; lesioni multifocali alla TC o alla RM

• Esami di laboratorio che indicano il coinvolgimento ccerebrale da parte di disturbi metabolici o infiammatori, come SM, sifilide, AIDS, encefalite da herpes simplex, tumori o vasculopatie

L’afasia progressiva non fluente

• L’afasia progressiva non fluente (o afasia primaria progressiva)sipresenta come un disturbo isolato e progressivo del linguaggio, con riduzione della fluenza verbale e difficoltà nel reperimento dei vocaboli; si associa una elevata consapevolezza di malattia e conservazione delle altre funzionicognitive

• Col tempo vengono compromesse differenti funzioni cognitive fino ad arrivare ad un quadro conclamato di demenza, sebbene i disturbi del linguaggio dominino il quadro clinico per gran parte della storia dimalattia

• Le neuroimmagini evidenziano un’atrofia asimmetrica fronto-temporale nell’emisfero dominante.

• Neuropatologicamente si riscontrano forme con corpi di Pick e forme con rarefazione neuronale semplice.

Studi ausiliari per la valutazione della Studi ausiliari per la valutazione della demenzademenza

• A tutti i pazienti:- Valutazione generale medica- CBS esame metabolico generale, CXR, UA,

ECG, TSH, vitamina B12, folato, sierologia della sifilide

- Neuroimaging cerebrale (TC o RMI)- Test neuropsicologici (ripetuti 9-12 mesi più

tardi)

ImagingImagingfunzionale per funzionale per la valutazione la valutazione della demenzadella demenza

Manifestazione cliniche della demenza Manifestazione cliniche della demenza frontotemporalefrontotemporale

Encefalopatie prioniche

• La prima malattia da prioni riconosciuta e descritta è stata lo "scrapie", un morbo delle pecore il cui nome si deve al prurito che provoca agli animali affetti. Nel tempo lo scrapie è divenuto il morbo capostipite di un insieme di malattie che interessano mammiferi di varie specie, per esempio la sindrome di Jakob-Creutzfeldt (SJC) e la sindrome di Gerstmann-Strausslernell’uomo, lo scrapie nelle pecore, l'encefalopatia spongiforme bovina (BSE) e che sono state denominate "encefalopatiespongiformi trasmissibili" (TSE). Si tratta di patologie infettive che si distinguono per la presenza di vacuoli nei neuroni degli animali deceduti, che danno al tessuto un aspetto spugnoso da cui proviene il nome. Altre caratteristiche sono il decorso progressivo con esito sempre mortale, la formazione di placche e il lungo periodo di incubazione, anche di alcuni anni, durante il quale lo stato di malattia è difficilmente dimostrabile.

Encefalopatie prioniche

• La prima trasmissione sperimentale di "malattia da prioni" fu realizzata accidentalmente nel 1943, quando si usò un estratto di tessuto linfoide di pecora che possedeva l’agente infettante dello scrapie per vaccinare altre pecore; da allora si è dimostrata l’infezione per via parentale e anche per via orale utilizzando estratti di cervello, di midollo spinale e di retina.

• In alcuni casi grazie agli stretti rapporti fra le varie malattie del gruppo delle TSE, è nota da tempo la trasmissione interspecifica delle encefalopatie spongiformi, che si possono diffondere sperimentalmente fra specie diverse.

• Già nei primi anni sessanta, prima della classificazione di queste malattie come encefalopatie animali (TSE), si erano osservate le strette affinità che con esse aveva un morbo, il kuru, diffuso epidemicamente in una popolazione della Nuova Guinea: quest’ultimo apparve essere affine alla sindrome di Creutzfeldt-Jakob(CJ). Essa è una rara demenza presenile descritta agli inizi del secolo che si presenta in varie forme: sporadica, familiare, ereditabile e iatrogena, ossia trasmessa accidentalmente nel tentativo di curare qualche altra patologia.

• Queste due sindromi hanno fondato lo studio delle patologie umane da prioni, che comunque possiedono molte affinità con quelle animali, in particolare lo scimpanzé, soprattutto per quanto riguarda le condizioni ereditarie e altre, dalle modalità di incubazione e decorso, alla presenza di una proteina prionica in forma patologica nel cervello, all’infettività.

Malattia di Malattia di CreutzfeldtCreutzfeldt--JacobJacob

• Encefalopatia presenile, caratterizzata da un quadro progressivo di deterioramento psichico, astenia, mioclonie diffuse, sintomatologia piramidale, extrapiramidale e cerebellare.

• EEG caratteristica pseudoperiodico.

• Anatomopatologicamente: perdita neuronale, gliosi reattiva, stato spongioso

EncefalopatiaEncefalopatiaspongiforme spongiforme

subacutasubacuta

Tipicamente circa un anno; può

variare da un mesea oltre 10 anni

Forma sporadica:1 persona su un milione in tutto

il mondoForma ereditaria: sono

state identificate circa 100 famiglie allargate

Forma infettiva: sono statiidentificati circa 80 casi

Di solito ignota (nellamalattia "sporadica")

Talvolta (nel 10-15 per cento dei casi) una mutazioneereditaria del gene checodifica per la proteina

prionica (PrP)Raramente infezione

(conseguenza accidentale diun trattamento medico)

Demenza, seguitada

perdita dicoordinazione,

anche se talvoltala sequenza è

invertita

Malattia di

Creutzfeldt-Jacob

Da tre mesi ad un anno

Noto solo sugli altipiani diPapua Nuova Guinea; dal1957 sono stati identificati

circa 2600 casi

Infezione (probabilmentetramite cannibalismo, cessato

nel 1958)

Perdita dicoordinazione,

seguita spesso dademenza

Kuru

DURATA DELLA MALATTIA

CONCLAMATADISTRIBUZIONEVIA

DI ACQUISIZIONESINTOMI TIPICIMALATTIA

Tipicamente circa un

anno

Sono state identificate novefamiglie allargate

Mutazione ereditarianel gene per la PrP

Disturbi del sonnoe del sistema

nervosoautonomo, seguiti

da insonnia e demenza

Insonnia

familiare fatale

Tipicamente dadue a sei anni

Sono state identificate circa 50 famiglie allargate

Mutazione ereditariadel gene per la PrP

Perdita dicoordinazione,

spesso seguita dademenza

Malattia diGerstmann-Sträussler-

Scheinker

DURATA DELLA MALATTIA

CONCLAMATADISTRIBUZIONEVIA

DI ACQUISIZIONESINTOMI TIPICIMALATTIA

Fonte: Istituto Superiore di Sanità

°GSS, sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker°°FFI, Insonnia fatale familiare°°°Al 1 novembre 2003

5911130531672003°°°

9000190802012002

92001200802192001

84033180601772000

88000110771921999

7401082631431998

61010121471391997

590107051771996

350106028521995

400106033621994

360216027511993

Totale

varianteMCJ

FFI°°

GSS°

MCJFamiliare

MCJ Iatrogena

MCJ Sporadica

Segnalazioni

Anno

Numero di decessi in ItaliaTav. 1

Prioni• Si tratta di una proteina capace di modificarsi divenendo tossica e provocando la

distruzione delle cellule cerebrali. • La sua scoperta è piuttosto recente, una quindicina d'anni fa circa, ed è merito di

Stanley Prusiner dell'Università di San Francisco, che per primo scoprì la sua natura e lo identificò come responsabile dell'encefalopatia spongiforme. Una sua caratteristica singolare è di non aver acidi nucleici (DNA e RNA) nella struttura, che consiste infatti di una singola molecola contenente circa 250 aminoacidi, le cosiddette proteine PrP, normali varianti proteiche che si trovano abitualmente nelle cellule, e in particolare in quelle cerebrali.

• I prioni non sono dannosi di per sé, essendo presenti in tutti i mammiferi, ma possono acquisire capacità infettive e patologiche quando ne viene alterata la struttura, il che può accadere per mutazione genetica o per effetto dell'interazione con altri prioni modificati. Una scoperta importantissima per la scienza medica. Se prima infatti si riteneva che solo strutture dotate di DNA o RNA, come i virus e i batteri, potessero moltiplicarsi in un organismo fino a causare una malattia, ora si sa che le malattie possono essere sostenute anche da entità più semplici del virus, che difficilmente potrebbero essere considerate organismi viventi in sé.

• Ancora però non è noto in modo preciso quale sia l'effetto dose dei prioni, cioè qual è la probabilità per i prioni contenuti nei supplementi alimentari di entrare nel corpo della mucca, tuttavia si presume siano sufficienti quantità ridotte.

Modelli attuali per Modelli attuali per spiegare la patogenesi spiegare la patogenesi

delle delle encefalopatieencefalopatiespongiformispongiformi

Encefalopatie prioniche• Il meccanismo d’azione del prione all’interno della cellula è

quasi completamente oscuro, anche se sono state formulate diverse ipotesi per spiegare come la proteina possa causare l’insorgere e lo svilupparsi della malattia neurologica.

• Una di queste sostiene che il prione, nella sua forma anormale, contrae con la membrana cellulare un rapporto particolare, danneggiandone alcune funzioni. Potrebbe accentuarne, per esempio, la permeabilità al calcio, che si accumulerebbe nella cellula fino a distruggere i neuroni e a ipertrofizzare la glia.

• Un’altra ipotesi però sostiene che la PrP cellulare, una volta convertita nella forma infettiva, si accumula nei lisosomi delle cellule. Con la successiva formazione di grandi quantità di PrP, i lisosomi e successivamente le cellule scoppiano rilasciando le PrP infettive nella matrice extracellulare, per poi continuare il loro ciclo.

Criteri Criteri NindsNinds--AirenAiren per la per la diagnosi della demenza vascolarediagnosi della demenza vascolare

• Probabile demenza vascolare- Demenza - Arteriosclerosi cerebrale (ATS): segni neurologici ed

evidenza di importante ATS cerebrale tramite imaging- Correlazione fra demenza ed ATS cerebrale- Esordio della demenza dopo tre mesi da un ictus

• Segni che confermano una diagnosi di demenza vascolare- Disturbi precoci della deambulazione- Equilibrio instabile, o frequenti cadute non provocate- Precoce incontinenza urinaria of altri sintomi urinari- Paralisi pseudobulbare- Encefalo sottocorticale: cambiamento nella personalità,

abulia, depressione, sintomi pseudobulbari.

Criteri Criteri NindsNinds--AirenAiren per la per la diagnosi della demenza vascolarediagnosi della demenza vascolare

• Segni contrari ad una diagnosi di demenza vascolare- Precoce/prevalente insorgenza di amnesia, afasia, aprassia od

agnosia senza imaging focale correlato- Assenza di lesioni cerebrovascolari alle immagini di

tomografia computerizzata o di risonanza magnetica

• Demenza vascolare definita- Presenza dei criteri clinici della probabile demenza vascolare- Evidenza istopatologica di malattia cerebrovascolare dalla

biopsia o dall’autopsia- Presenza di degenerazioni neurofibrillari e placche neuritiche

non in eccesso rispetto all’età- Assenza di altri disturbi clinici o patologici in grado di

produrre demenza

La scala La scala ischemicaischemica di di HachinskiHachinskiEsordio acuto 2Deterioramento a gradini 1Evoluzione fluttuante 2Confusione notturna 1Preservazione della personalità 1Depressione 1Alterazioni somatiche 1Incontinenza emotiva 1Storia/Presenza di ipertensione 1Storia di ictus 1Evidenza di arteriosclerosi 1Sintomi neurologici focali 2Segni neurologici focali 2

EncefalopatiaEncefalopatia da farmacida farmaci

• Antagonisti colinergici• Sedativi ipnotici (benzodiazepine,

barbiturici)• Narcotici• Antagonisti dell’istamina• Digossina• Antagonisti dopaminergici (neurolettici)

Studi ausiliari per la valutazione della Studi ausiliari per la valutazione della demenzademenza

• A tutti i pazienti:- Valutazione generale medica- CBS esame metabolico generale, CXR, UA, ECG, TSH, vitamina B12, folato, sierologia della sifilide

- Neuroimaging cerebrale (TC o RMI)- Test neuropsicologici (ripetuti 9-12 mesi piùtardi)

Studi ausiliari per la valutazione della demenzaStudi ausiliari per la valutazione della demenza• Soltanto ai pazienti scelti:

- EEG (complesso periodico, rallentamento asimmetrico, encefalopatia metabolica)

- Immagini funzionali (SPECT, PET)- Fibrinogeno, viscosità del plasma (demenza

vascolare)- Livello di farmaci, esami dei metalli pesanti, esame

sierologico HIV, livelli di ceruloplasmina, altri test secondo le necessità

- Biopsia del muscolo e del nervo (encefalopatiamitocondriale, leucodistrofia)

- Biopsia cerebrale e leptomeningea (vasculitecerebrale)

- Esame oftalmico (anello di Kaiser-Fleisher,alterazioni pigmentarie)

Terapia Terapia FarmacologicaFarmacologica• Farmaci ad azione colinergica• Farmaci neurotrofici• Anti-infiammatori• Nuovi farmaci: inibitori delle secretasi, delle

proteasi, NGF, etc.• Nuove prospettive: cellule staminali• Farmaci ansiolitici, antidepressivi, antipsicotici,

etc• Terapia medica generale

Terapia farmacologica• Una molecola di nome Tacrina è il primo anticolinesterasico utilizzato che

sembra ridurre il deterioramento mentale nei primi 3 mesi di trattamento. (Saranno necessari altri lavori di ricerca per confermarne l’efficacia a lungo termine).Altre sostanze anticolinesterasiche sono Donezepil , rivastigmina, eptastigmina, galantomina. Attualmente si stanno studiando altre due molecole: xanamomelina e metrifonato. L’utilizzo di questi farmaci èinutile nelle fasi avanzate della malattia.

• Vengono proposte e utilizzate come terapia preventiva varie sostanze:• sostanze ad azione antiossidante, come ad esempio la somministrazione

di alte dosi di vitamina E ed estratti vegetali cui si attribuiscono azioni neurotrofiche, quali ginkgo biloba o levo-carnitina

• Poiché sembra che il sesso femminile sia maggiormente colpito e la demenza di Alzheimer compare in età postmenopausale, viene proposta la terapia sostitutiva con estrogeni ad uso preventivo.

Terapia RiabilitativaTerapia Riabilitativa

• Riabilitazione cognitiva• Socioterapia• Musicoterapia• La famiglia e la società

AlimentazioneAlimentazione

Tea Verde e Malattia di Tea Verde e Malattia di AlzheimerAlzheimer

• In vitro anti-beta-secretaseand dual anticholinesteraseactivity of Camellia sinensis L(thea) relevant to treatment of dementia. Okello et al, Phytother Res 18: 624-7, 2004

• Suppressive effect of green tea catechins on morphologicand functional regression of the brain in aged mice withaccelerated senescence. Unno et al. Exp Gerontol 39: 1027-34, 2004

Tea Verde e Malattia di Tea Verde e Malattia di AlzheimerAlzheimer

• Neurologicalmechanisms of green tea polyphenols in Alzheimer and Parkinson’s diseases. Weinreb et al.J Nutr. Biochem 15: 506-16, 2004

RedRed wine wine consumptionconsumption and and brainbrain agingagingNutrition 18: 432, 2002

• Bevitori (200-500 ml/die) di vino rosso hanno un diminuito rischio di degenerazione maculare senile, di M. Alzheimer, di deficit cognitivi, di lesioni vascolari ischemiche alla RM

• L’attività antiossidante del vino rosso è stata collegata al resveratrolo, un costituente polifenolico

GarlicGarlic and and agingaging: new : new insightinsightintointo anan old old remedyremedy

Rahman KAgeing Res Rev. 2: 39-56, 2003

L’aglio ha grossi effetti antiossidanti ed è stato suggerito che possa prevenire malattie cardiovascolari, inibire l’aggregazione piastrinica e la formazione dei trombi, ringiovanire la pelle e migliorare la circolazione a tutti i livelli

Effetti della restrizione dietetica Effetti della restrizione dietetica sui meccanismi degenerativisui meccanismi degenerativi

• La vita media di molti organismi viventi (lievito, invertebrati, roditori, scimmie) aumenta fino al 50% riducendo l’apporto nutritivo.

• Una dieta ipocalorica diminuisce il rischio delle principali malattie dell’invecchiamento : malattie cardiovascolari, diabete e cancro (Brochu et al, 2000).

• Dati recenti indicano che essa può ritardare deficit funzionali cerebrali e ridurre il rischio delle maggiori malattie neurodegenerative come AD, PD, etc (Matsonet al, 2002)

• La dieta ipocalorica può aumentare la resistenza dei neuroni ad insulti acuti come lo stroke o l’epilessia

Dieta ipocalorica e Dieta ipocalorica e neurodegenerazioneneurodegenerazione

• Analisi biochimiche e molecolari dei cervelli di ratti vecchi mantenuti in una dieta ipocalorica mostrano un ritardo nella comparsa delle modificazioni tipiche dell’invecchiamento inclusi i livelli di GFAP e danni alle proteine ossidative ed al DNA.

• Le modifiche legate all’età nella espressione di geni che codificano per proteine coinvolte nei processi immunitari, nello stress ossidativo e nel metabolismo energetico sono ridotti negli animali in dieta ipocalorica

Dieta ipocalorica e Dieta ipocalorica e neurodegenerazioneneurodegenerazione

• La restrizione dietetica riduce i deficit di apprendimento e di memoria e le funzioni motorie nei ratti (Stewart et al, 1989)

• Studi su popolazioni umane hanno mostrato che il rischio di sviluppare AD, PD e stroke è più basso in soggetti con un basso apporto calorico

Food Food restrictionrestriction reducesreduces brainbraindamagedamage and and improveimprove behaviouralbehaviouraloutcomeoutcome followingfollowing exitotoxicexitotoxic and and

metabolicmetabolic insultsinsults

Bruce-Keller et al

Ann Neurol 45: 8-15, 1999

Meccanismi con cui la restrizione dietetica, Meccanismi con cui la restrizione dietetica, ll’’attivitattivitàà intellettuale e lintellettuale e l’’esercizio esercizio

promuovono la plasticitpromuovono la plasticitàà neuronaleneuronale

Risposta di stress di livello medio

Produzione di proteine dello stressProduzione di fattori neurotrofici

Diminuzione dello stress ossidativoOmeostasi del Ca

Sopravvivenza neuronale, NeuronogenesiPlasticità sinaptica, Apprendimento e Memoria

Attività intellettuale Restrizione dietetica Esercizio

Il malato , la Famiglia, la SocietIl malato , la Famiglia, la Societàà

• Problemi del Caregiver• Problemi economici e la gestione

del paziente domiciliare• Le strutture residenziali di

accoglienza

Anno per anno gioventu’ sfiorisce;

I giorni di primavera sono fuggitivi;

I fragili fiori muoiono per nulla,

E il saggio m’avverte che la vita

Non è che una goccia di rugiada

Sopra una foglia di loto

Tagore, Poesie

A forza di salire

Per quanti mesi ed anni

Le scale della vita,

Si va imparando con l’esperienza

Il rito del cordoglio

E l’arte di morire:

Coltivando gli ultimi

Istinti, al capezzale,

Celebrando l’atto

Finale d’uscita e

Cercando di restituire

Con l’argomento

Dell’intelligenza

Senza orgoglio

Dignità all’insufficienza

Degli organi, al danno

Della funzione cerebrale

E alla distruzione

Progressiva

di ogni centro vitale

P.Ruffilli, La Gioia e il lutto

C’è molto da fare. Un corpo nel letto sente le carezze. Anche se è l’ultima alba, orfana di un tramonto. Come nel Malato di Alzheimer.

Persona, prima di tutto. Il suo è un viaggio senza ritorno. Il lungo addio. Un biglietto di sola andata.

Occorre allora immergerci nell’intelligenza di un rapporto, per “fare qualcosa”. Non è difficile scoprire che lo spazio c’è. Esiste. Si può e si deve credere che un demente può danzare alla vita. E sorridere. Si può e si deve credere che i capelli bianchi abbiano una loro bellezza.

Letterio Scopelliti

La ricerca scientifica e la collaborazione tra ricercatori, pazienti , familiari ed associazioni

CENTRO DI RICERCHE PER LA DIAGNOSI, CENTRO DI RICERCHE PER LA DIAGNOSI, TERAPIA E PREVENZIONE DEL TERAPIA E PREVENZIONE DEL

NEUROHANDICAPNEUROHANDICAP(DIRETTORE PROF. ANTONIO FEDERICO)

UNITA’ OPERATIVA DI MALATTIE NEUROMETABOLICHESERVIZIO DI INFORMAZIONE PER LE

MALATTIE NEUROLOGICHE RARE

Prof. Maria Teresa DOTTIProf. Nicola DE STEFANODr.ssa Carla BATTISTIDr. Francesco SICURELLI

Dr.ssa Alessandra RUFADr.ssa Patrizia FORMICHIDr.ssa Elena CARDAIOLIDr.ssa Silvia BIANCHIDr.ssa Paola DA POZZOsegreteria: Sara FALERI

Tel. Segr. 0577/585763Tel. Dir. 0577/233355

Fax: 0577/40327e-mail:[email protected]

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