DALLA IMMUNOTERAPIA ALLA MICRO-IMMUNOTERAPIA

LA MEDIC INA BIOLOGICA GENNAIO - MARZO 2010

DALLA IMMUNOTERAPIAALLA MICRO-IMMUNOTERAPIA

– GENIALITÀ ED ATTUALITÀ DELLE FORMULAZIONI FISIO-LOGICHE

L. Milani

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POSSIBILITÀ E LIMITI DELLA IMMUNOTERAPIA

L’interesse dei ricercatori e dei clinici per la Immunoterapia(IT) è andato progressivamente crescendo e sempre più de-lineandosi a partire dagli anni ‘90 del secolo scorso, perio-do in cui – dopo una lunga, laboriosa e dibattuta fase di spe-rimentazione di base – furono impiegati in terapia i primianticorpi monoclonali, grazie all’evoluzione e perfeziona-mento della tecnica di Kohler and Milstein di produzione dianticorpi monoclonali in grande quantità.

– Fu subito evidente che la terapia monoclonale era in gra-do di garantire effetti clinici incontrovertibili, ma che era– purtroppo – gravata da pesanti li-miti applicativi non facilmente su-perabili o elidibili: 1) breve durata dell’effetto, con ne-cessità di prolungare la terapia neltempo; 2) costi individuali/socialimolto elevati; 3) gravi effetti colla-terali e conseguente interruzione.– Ancora recentemente, uno studiodi Fase 1 sull’anticorpo monoclona-le anti CD28, che avrebbe potutorappresentare una nuova speranzaper i pazienti leucemici (soprattutto)e per quelli affetti da artrite reuma-toide e sclerosi multipla, ha avutoconseguenze drammatiche (tra le al-tre, rapida caduta della pressione ar-teriosa e reazione infiammatoria plu-riviscerale) che hanno richiesto ur-gente ospedalizzazione.

THERAPEUTIC

S

Questo incidente ha ulteriormente evidenziato la potenzia-le pericolosità di tutte le sostanze full dose (concentrazionifarmacologiche) attive sul Sistema immunitario (SI) ed im-posto nuove riflessioni sulle regole di buona pratica clinica(Medicine Sciences, 5, Vol 22; 2006; 557-8).– Anche gli Interferoni α (FIG. 1) 2a ricombinante, 2a peghi-lato, 2b ricombinante, 2b peghilato e naturale leucocitario,attualmente a carico del SSN per pazienti affetti da epatitecronica B -DNA positiva con ipertransaminasemia, epatitecronica B e da agente superinfettivo delta, epatite cronica C(in combinazione con ribavirina), leucemia mieloide croni-ca, a cellule capellute, sarcoma di Kaposi correlato ad AIDSed immunosoppressione, linfoma non Hodgkin follicolare,melanoma maligno, linfoma cutaneo a cellule T, ca renale

avanzato, ca epatico, ca mammario,mieloma multiplo, tumore carci-noide, micosi fungoide e sclerosimultipla, sono gravati da effetti col-laterali lievi [sintomi simil-influen-zali nelle prime 4 settimane di te-rapia (si risolvono spontaneamen-te), medi (astenia, cefalea, impoten-za sessuale) e gravi (disturbi neu-ropsichiatrici anche maggiori, iper-tiroidismo)].

– Oltre alla concreta possibilità diinduzione di effetti collaterali anchegravi, gli Interferoni hanno eviden-ziato limitata attività terapeutica nelcarcinoma a cellule renali metasta-tico (Hudes et Al., 2007), nel post-trapianto (Schena etAl., 2001) e nel-le epatiti croniche (Alberti, 2004).

FIG. 1

4


Nelle malattie infiammatorie croniche, come artrite reuma-toide, psoriasi, artropatia psorisiaca, spondilite anchilopoie-tica, artrite cronica giovanile, morbo di Crohn, rettocoliteulcerosa vi è squilibrio tra citochine (CKs) pro-infiammato-rie e citochine anti-infiammatorie, a favore delle prime.– Gli immunoterapici convenzionali bloccano l’attività del-le CKs pro-infiammatorie. Questi farmaci, prodotti con sofisticate e costose tecnichedi ingenieria genetica, sono rappresentati dagli inibitori (bloc-kers) del TNFα e della IL-1:1) Blockers del TNFα:a) infliximab = anticorpo anti TNFα; somministrazione e.v.in Strutture ospedaliere specializzate;b) etanercept = antagonista del recettore del TNFα; sommi-nistrazione s.c.;c) adalimumab = anticorpo monoclonale umanizzato antiTNFα; somministrazione s.c.– Questi immunofarmaci sono stati inclusi in una nuova clas-se definita dall’acronimo DMARDs (Disease Modifying An-ti-Rheumatic Drugs).

2) Blockers della IL-1:– anakinra = antagonista del recettore della IL-1 (ricombi-nante del IL-R2).Frequentemente, nella prassi, vengono intervallati a/combi-nati con corticosteroidi e metotrexate, con ulteriore aggra-vio del carico tossico che l’organismo, già compromesso, de-ve affrontare ed eliminare.

Per i blockers del TNFα, oltre agli effetti collaterali (EC) lo-cali come arrossamento, ecchimosi, dolore, sanguinamen-to, prurito e bruciore nella sede di iniezione (Cohen et Al.,2002; in Milani, 2007), sono stati molto frequentemente se-gnalati EC sistemici: a) immediati: nausea, vomito, orticaria;b) tardivi: aumentato rischio di infezioni, specie batterichee micotiche, riattivazione di TBC (Gutierrez-Macías et Al.,2007), sviluppo di autoimmunità, aumentata frequenza dineoplasie.– Questi farmaci, inoltre, non possono essere somministratiin gravidanza, durante l’allattamento, in caso di infezioni,1-2 settimane prima e dopo un intervento chirurgico e in caso

TAB. 1

Rappresentazione schematica

semplificata di alcune funzioni

del Sistema immunitario.

B

T8 attivatoIL-1

IL-6

IL-6

IL-2

IL-2

IFNγ

IFNα

TNFα

IL-4

IL-5T4 attivato

B memoria

Plasmacellula

Antigeneni Tni B

T8m T8s

HLA I

Macrofago

Cellula patogena

HLA I

HLA II

TIMO MIDOLLO OSSEO

T8c

IL-6

IL-1

T8 T4

Cellula Presentantel’Antigene

K

NK

TESS

UTO

/SAN

GU

ELI

NFA

5


di vaccinazione con virus vivi attenuati. Il paziente - inoltre -deve essere monitorato continuativamente ogni 3 mesi (neu-tropenia).

La review di Scheinfeld (2004) sugli effetti collaterali gravidi infliximab ed etanercept comprende ≈ 150 pubblicazionied include l’insorgenza di linfomi, crisi cardiaca congesti-zia, malattie demielinizzanti, sindrome lupus-like, infezioniinvasive da miceti e da altri patogeni opportunisti. – L’Autore conclude che, anche se il rischio di occorrenza didetti effetti collaterali è relativamente basso, è - comunque -un rischio che (cito) “deve essere valutato molto attentamenteed attraverso la collaborazione di specialisti con competen-ze diverse”.

Le più recenti ricerche di IT si stanno indirizzando anche ver-so l’uso di cellule immunitarie del paziente clonate (Hun-der et Al., 2008) e di medicinali naturali di origine micetica(Agaricus blazei) per la stimolazione del SI e la produzionedi Interferoni e di altre Interleuchine (Hetland et Al., 2008)dopo le prime promettenti ricerche di Kobayashi etAl. (1995),e di origine elmintica (Trichuris suis, Necator americanus)per la terapia della sclerosi multipla (Correale et Al., 2007)e del morbo di Crohn (Croese et Al., 2006; Laclotte et Al.,2008; Reddy and Fried, 2009; in Carvalho et Al., 2009; inFumagalli et Al., 2009).

IMMUNITÀ INNATA O NATURALE - PRIMA LINEA DI DIFESA -

1 MACROFAGO FAGOCITOSI IL-12 attivazione dei NK

2 MACROFAGO secrezione di TNFα e IL-1 reclutamento di altri macrofagi attraverso le pareti dei capillari viciniori FAGOCITOSI

3 MACROFAGO secrezione di IL-6 e IFN α e β attivazione delle CELLULE ENDOTELIALI dei capillari viciniori

4 Arrivo in situ di NEUTROFILI e MONOCITI (per diapedesi) FAGOCITOSI

5 I MACROFAGI ripuliscono l’area dai detriti cellulari RESTITUTIO AD INTEGRUM

es. reazione immunitaria innata da penetrazione batterica per ferita esterna (azione distruttiva)

Se la proliferazione batterica è imponente

TAB. 2

L’immunità innata reagisce solo verso sostanze di origine batterica; informa – inoltre – l’immunità acquisita

(adattativa) affinchè si mobilizzi.

– I macrofagi riconoscono solo i LPS (lipopolisaccaridi) batterici, attraverso il terminale mannosio delle

glicoproteine batteriche.

All’immunità innata appartengono i linfociti T intraepiteliali ed i linfociti B1.

– Nel corso di evoluzione, alcuni batteri appartenenti ai Gen. Listeria e Clamydia si sono modificati e sfuggono,

attraverso la secrezione di particolari proteine, al riconoscimento da parte del macrofago e si indovano nel

citoplasma (batteri intracellulari).

– La Medicina Fisiologica di Regolazione (PRM), che fonda ipropri paradigmi teorici ed indirizzi terapeutici soprattuttosulle nozioni scientifiche attualizzate di Immunologia e Bio-chimica (meccanismo d’azione, concentrazione fisiologica,effetto) ha recentemente prodotto importanti evidenze sull’u-so di CKs high-diluted singole o associate, in vitro (Amadoriet Al., 2007), intra vitam (Bastide, 1987; Gariboldi et Al.,2009) e cliniche (Cummins et Al., 1993; Arrighi, 2009; Co-lombo, 2009; Malzac, 2009; Nagy, 2009; Pantea etAl., 2009).

– L’attuale interesse per la IT è accresciuto dall’evidenza chealcune terapie largamente diffuse ed assolutamente necessa-rie provocano – in casi non rari – caduta drammatica delle di-fese immunitarie [terapia antiretrovirale (Morch et Al., 2004);terapia di deviazione immunitaria (Genain et Al., 1996); tera-pia di up regulation compensatoria (Gaupp et Al., 2008)].

– Anche la riduzione di dosaggio (definito impropriamentedagli AA come low dose) da 15 a 6 mg/die di prednisone x12 settimane consecutive nella terapia della fibromialgia, nonha evitato una grave soppressione immunitaria nel 20% deicasi, senza – peraltro – determinare un significativo miglio-ramento dei sintomi (Mc Kenzie et Al., 1998).

� Da quanto riportato, si evince che l’utilizzo convenzio-nale degli stimolanti o soppressori del SI (IT) è costretto in

6


fisso/preordinato: è strettamente dipendente dalla quantitàdi ligando (in questo caso la CK). Un eccesso di ligando in-duce lo “sblocco” di geni multipli per la neosintesi forzatadel recettore proteico (in Milani, 2007). Lo sblocco forzato di geni multipli (sia attivatori che inibito-ri) promuove dis-informazione nucleare con induzione dimeccanismi aggiuntivi di riserva che perdono la propria li-nearità ed il proprio potere di autocompensazione. – Non si dimentichi che l’infiammazione è fenomeno finali-stico codificato in tappe sequenziali, previsto dal plan bio-logico (in Wytts, 2009), frutto di una lunga ed articolata evo-luzione per selezione (Darwin, 1859).

I fenomeni vitali sottostanno al Principio di Azione/Reazio-ne (Southam and Ehrlich, 1943), in funzione della dose (Leg-ge di Arndt and Schultz, 1924), sia per le molecole esogeneche per quelle endogene fisiologiche. Non si dimentichi – inoltre – che il SI coopera con il Siste-ma nervoso per la miglior integrazione dell’individuo nel-

TAB. 3

Le immunoglobuline (Ig) sono composte da segmenti modulari intercambiabili che permettono, con una vera e

propria opera di bricolage, di adattarsi ad una nuova conformazione antigenica non ancora prevista (non

memoria) nel repertorio immunitario.

– I meccanismi a catena, selezionati in molti milioni di anni di evoluzione per selezione, normalmente funzionano

senza inceppi. Come in tutti i meccanismi complessi che vedono la partecipazione di più “attori” in sequenza

prefissata, la cascata di eventi può alterarsi, essenzialmente per:

1) Deficit del SI [patostress continuativo, malattie pregresse non completamente guarite o guarite nel non rispetto

della sequenza FASE A → FASE B di Hoff, inquinamento ambientale, organico, tissutale (tossine eso-endogene), ecc.]

2) Particolare virulenza di agenti infettivi (virus, prioni, batteri, micoplasmi) e parassiti

3) Reazione intempestiva abnorme di alcune linee cellulari immunitarie

4) Non ottimale riconoscimento del self (HLA) → malattie autoimmuni.

IMMUNITÀ ACQUISITA O ADATTATIVA - SECONDA LINEA DI DIFESA -

1 Il MACROFAGO estrae uno o più antigeni batterici

Distruzione batterica

I MACROFAGI agiscono come punto dell’IMMUNITA’ INNATA (vedi Tab. 2).

2 Transizione dell’antigene alla cellula dendritica (Cellula Presentante l’Antigene - APC). La APC, molto grande e conformata ad hoc, è in grado di “caricare” molti antigeni contemporaneamente

3 La APC prima incorpora (fagocitosi o pinocitosi) l’antigene; in seguito lo presenta sulla propria superficie accoppiato a molecole HLA. L’antigene è il non self ; la molecola HLA il self

4 Migrazione della APC nel capillare linfatico più vicino ganglio linfatico e presentazione dell’antigene al LINFOCITA T4

5

5

Clonazione di linfociti B e T8 citotossici; migrazione dal ganglio al luogo di reduplicazione batterica. Il linfocita B secerne anticorpi (circa 2000 molecole al secondo); il linfocita T8 citotossico lavora “corpo a corpo”, per contatto diretto

es. reazione immunitaria acquisita da penetrazione batterica per ferita esterna (azione informativa)

6

7

limiti ed ambiti piuttosto rigidi (gravità clinica/monitoraggifrequenti) in cui i rischi/benefici devono venire molto atten-tamente inquadrati, valutati e dichiarati in dettaglio al pa-ziente (consenso informato scritto circostanziato).

– Ritengo siano sostanzialmente 2 le ragioni per cui l’impie-go della IT non abbia atteso le aspettative e sia attualmentediscusso in più ambiti:

1 Le CKs sono attive fisiologicamente in un range definitodi concentrazione (nanomoli, fentomoli) per cui dosaggi su-periori o molto superiori a questo rappresentano una forza-tura, un blocco del SI determinando la sua ulteriore disrego-lazione già prodotta da patologie per cui la IT sia indicata.– Il peculiare carattere “informativo” delle CKs viene sovver-tito, poichè l’informazione IT è – di fatto – un’eccesso di in-formazione e – quindi – una vera e propria dis-informazione.

– Il numero dei recettori transmembrana per le CKs non è

7


– L’approccio “una causa-una malattia-un farmaco risolu-tore” ha subito un’imponente decostruzione dal Comples-sismo Dinamico che – attualmente – meglio definisce la ma-lattia in generale e – ancor più – quella in cui si esplichi ilruolo predominante del SI nella genesi e/o sviluppo del qua-dro patologico.

� Intervenire attraverso una sola e selettiva variabile, pur teo-ricamente corretta, non prospetta l’azione su un networkcomplesso, il cui fine è il bilanciamento dell’azione combi-nata di più attori, il cui risultato finale è ottenibile e normal-mente ottenuto dall’azione sinergica di cellule, come quel-le immunitarie, ad azione diversa, in tempi patogenetici di-versi, ma comunque tutte indirizzate alla neutralizzazionedel non self o del self modificato e – quindi – non ricono-scibile e non riconosciuto.

� Inserire in terapia una sola CK o bloccare il recettore diuna singola CK – e per di più in concentrazioni non fisiolo-giche, come nella IT – significa introdurre una variabile mul-tifattoriale incontrollabile e per molti aspetti difficilmente ge-stibile. Molti degli effetti collaterali, anche gravissimi, deiblockers delle CKs non erano stati previsti perchè neppureipotizzati teoricamente. – Le TABB. 1, 2, 3 illustrano schematicamente alcune funzionidel Sistema immunitario sec. uptodate e gli aspetti salientidell’immunità innata ed acquisita.

LA MICRO-IMMUNOTERAPIA

Micro-Immunoterapia (MIT) è un termine che definisce iltrattamento unico od associato ad altri di MNC o di Medici-na convenzionale di alcune malattie caratteristicamente le-

l’ambiente in cui vive (Sistemi teleonomici a prevalente ca-rattere difensivo). Il vero equilibrio singolo e reciproco dei due Sistemi non puòche realizzarsi e svolgersi secondo le Leggi di Natura: gli al-ti dosaggi farmacologici – quando efficaci – esulano dalleLeggi di Natura, non sono bioeco-logici.

– Poichè le CKs sono proteine, queste verrebbero rapida-mente degradate ad aminoacidi se venissero assunte per os,per cui, in IT, la via di somministrazione non può che esse-re necessariamente parenterale (s.c., i.m., e.v.). In un Sistema dose-dipendente, ciò comporta la necessità dialti dosaggi affinchè l’Organo/Apparato/Sistema su cui si deb-ba agire riceva una sufficiente concentrazione terapeuticadi farmaco. Poichè il SI è ubiquitario, la iper informazione CK danneg-gia tutti gli organi. Il risultato è quello che si constata: IT = molti e gravi effetti collaterali, a volte più dannosi deglieffetti delle patologie che si intendano curare.

2 Le CKs: 1) operano in qualità di messaggeri intercellulari in un net-work “a cascata” molto articolato; 2) la loro secrezione fi-siologica è fenomeno temporalmente breve ed auto-limitan-tesi; 3) promuovono la sintesi e l’espressione attiva di altreCKs; 4) sono caratterizzate da: a) pleiotrofismo = capacitàdi influire su più cellule bersaglio a diversa azione; es.: IL-4;b) antagonismo; es.: l’IFNγ svolge azione attivante opposta aIL-4 sul macrofago; c) ridondanza; es.: IL-2, IL-4, IL-5 opera-no sulla proliferazione del linfocita B; d) sinergia; es.: l’IFNγe il TNFα producono aumento del complesso maggiore diistocompatibilità-MHC su molte tipologie cellulari (Abbas etAl., 2002; in Milani, 2007). Le CKs – inoltre – esercitano un effetto autocrino (sulle cellu-le che le hanno sintetizzate), paracrino (su altre tipologie/li-nee cellulari) ed endocrino (a distanza su cellule di altri or-gani/tessuti). – Si sottolinea che la loro neosintesi è dipendente solo dallanecessità di risposta delle cellule produttrici e – quindi – laloro azione interviene e si compie solo in caso di necessità,modellandosi con l’evolvere dell’effetto (sistema modularedi accomodamento, come già definito da Chaminade and Po-rion per gli ormoni ed i neurotrasmettitori).

– Le principali CKs ad oggi scoperte e di cui si conosce “ab-bastanza” bene il meccanismo d’azione sono:– le Interleuchine (ILs), numerate da 1 a 29– gli Interferoni (IFNs) (α, β, γ)– i Fattori di Crescita (GFs) (CSF, TGFβ)– i Fattori di Necrosi Tumorale (TNFs) (TNFα e β).

� L’approccio “selettivo” agonista o antagonista della IT nontiene conto di quanto sopra indicato ed – in ultima analisi –dei dati scientifici assodati ed aggiornati.

LA MICRO-IMMUNOTERAPIA SOSTIENE IL SISTEMA IMMUNITARIO

LA MICRO-IMMUNOTERAPIA IL SISTEMA IMMUNITARIO

1) LE CITOCHINE

2) LE MICRODOSI

3) LA MODULAZIONEDELLE DILUIZIONI

4) UNA STRATEGIA A OBIETTIVI MULTIPLI

5) L’INFORMAZIONE SEQUENZIALE

6) GLI SNA®

7) L’ASSORBIMENTO ATTRAVERSO IL SISTEMA LINFATICO

AZIONE COORDINATA

AZIONE LOCALE FOCALIZZATA

AZIONE TERAPEUTICA

AZIONE MULTILIVELLO

BIO-MIMESI

AZIONE TERAPEUTICA

UBIQUITARIETA’7) L’ASSORBIMENTO ATTRAVERSO

TAB. 4

8


gate a disfunzioni del SI attraverso la stimolazione - modu-lazione - freno (non “blocco”) della risposta immunitaria conCKs ed acidi nucleici diluiti e dinamizzati secondo il meto-do omeopatico, efficace, non gravata da effetti colleterali,sicura per il paziente ed il medico.– La MIT [sinonimi reperiti in Letteratura medico-scientifica:Immunoterapia Omeopatica (ITO); Immunoterapia a Dosi In-finitesimali (IDI)] fu ideata ed elaborata tra gli anni ‘80-‘90del secolo scorso da due immunologi belgi, i Dr.i Maurice Jeaner e Bernard Marichal. • Il sinonimo ITO è improprio, poichè la MIT cura con l’u-

guale, non con il simile/simillimo (Principio di Ugua-glianza, non di Similitudine) (per PRM, in Milani, 2008).

– La MIT si prefigge di rieducare e sostenere (TAB. 4) le fun-

zioni del SI del paziente, rivolgendosi all’etiologia della ma-lattia (per alcune in prevenzione, oltre che in terapia) ovve-ro allo squilibrio iper-ipo delle funzioni immunitarie, da quel-lo relativamente modesto, come derivante da uno scorrettoregime alimentare protratto a quello più complesso e grave,come per presenza di tossici ambientali ed alterazioni delSistema PNEI, fino ad alcune malattie geriatriche, immuni-tarie o auto-immunitarie.

Oltre alle CKs, le formulazioni MIT contengono un’altra clas-se in alta diluizione: gli acidi nucleici specifici (SNA® = Spe-cific Nucleic Acids). Gli SNA® (brevetto internazionale, Labo’Life, 2002) sono oligo-nucleotidi omologhi ad una sequenza genica specifica: frena-no la moltiplicazione/crescita dell’agente etiologico, facilitan-

Th0 naive

CellulaPresentantel’Antigene

Macrofago

Macrofago

IMMUNITÀUMORALE

IMMUNITÀCELLULARE

Eosinofilo

Linfocita NK

Linfocita NKT

Linfocita NKT

Th0

Th2

Th1

IL-2

IL-18

IL-12

IL-2TNFIFNγIL-4IL-5IL-6

IL-10

IL-2

INFγ

TNF

IL-13IL-10

IL-6IL-5IL-4IL-8

IL-25

+

+-

-

IL-12

IL-4

IL-10

IFNγ

IFNγ

TAB. 5

Differenzazione del linfocita Th0 nelle due serie opposte, linfocita Th1 - linfocita Th2.

Normalmente, in uno stato immunitario compensato, i due piatti della bilancia Th1-Th2 sono livellati.

Caratteristiche malattie da sbilanciamento verso il basso del piatto Th2 (IL-4, IL-5) sono atopia ed allergie

respiratorie [con conseguente innalzamento del piatto Th1 (IL-12, IFNγ)].

– Come brillantemente dimostrato da Gariboldi et Al. (2009), dopo la somministrazione di entrambe le CKs IL-12

4CH e IFNγ 4CH a ratti resi atopici, si ottiene remissione delle manifestazioni asmatiche grazie ad un significativo

aumento delle due CKs circolanti ed inibizione altrettanto significativa dell’IL-4 e dell’IL-5, che sostengono la

manifestazione allergica. Caratteristiche malattie da sbilanciamento verso il basso del piatto Th1 sono alcune

malattie autoimmuni, come psoriasi e morbo di Crohn (con conseguente innalzamento del piatto Th2).

9


INFg

IL-2

IL-12R

MACROFAGO

CELLULADENDRITICA

(APC=AntigenPresenting Cell)

BATTERIINTRACELLULARI

VIRUS

MICETI

FenotipoTh

Prodotticellulari

Cellulatarget

Agentiinfettivi

Th1

Th2

Th17

IL-4

IL-5

IL-13IL-4R

EOSINOFILO

BASOFILOPARASSITI

IL-17A

IL-17F

IL-21

IL-22IL-23R

NEUTROFILOBATTERI

EXTRACELLULARI

MICETI

–

–

–

–

–

TAB. 6

Nel 1989, Mossman and Coffman introdussero il concetto di due tipi

distinti di linfocita T helper (Th).

– La differenziazione in Th1 e Th2 è basata sul tipo di CKs che i linfociti

T producono, quando stimolati. I Th1 producono IFNγ, inducono le

reazioni di ipersensibilità ritardata, attivano i macrofagi e sono

essenziali per la difesa contro i patogeni intracellulari. I Th2 producono

soprattutto IL-4, inducono la reazione IgE mediata, reclutano gli

eosinofili nei siti di infiammazione e si attivano per fronteggiare le

infestazioni parassitarie.

Queste distinzioni permettono l’assegnazione di uno specifico fenotipo

funzionale ai linfociti Th, basato sulle CKs da essi prodotte [Th

effettrici (sensu Miossec et Al., 2009)]. La Tabella, tradotta, è tratta

dalla pubblicazione dell’Autore citato.

– Recentemente è stato individuato un 3° fenotipo, oltre quello

Th1/Th2, il Th17. I linfociti Th17 secernono IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22.

Queste CKs hanno come target i neutrofili e sono essenziali alla lotta

dell’organismo contro i batteri extracellulari ed i miceti.

TAB. 7

L’uso di CKs proinfiammatorie in alta diluizione = effetto anti-

infiammatorio, supportato dall’azione anti-infiammatoria della CK in

bassa diluizione (Leavy, 2008) + l’effetto modulante della CK in

diluizione media (Nicoletti, 2007) + l’inibizione dell’acido nucleico

specifico HLA II, garantiscono il pieno effetto terapeutico della

Formulazione 2LALERG nelle allergie respiratorie e non.

FORMULAZIONE 2LALERG LABO’LIFE

BASSA diluizione Stimolazione dell’azione fisiologica della molecola- Transforming Growth Factor beta (TGF-β)

MEDIA diluizione Modulazione dell’azione fisiologica della molecola- Interleuchina 12 (IL-12)

ALTA diluizione Inibizione dell’azione fisiologica delle molecole- Interleuchina 1 (IL-1) - Interleuchina 5 (IL-5)- Interleuchina 4 (IL-4) - Interleuchina 6 (IL-6)- Interleuchina 10 (IL-10) - Interleuchina 13 (IL-13)- Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α) - Poumon-histamine- Acido Nucleico Specifico SNA®-HLA II

do il riposizionamento dell’equilibrio funzionale delle cellule. – Gli SNA® sono specifici per ciascuna delle formulazioniMIT.

– Gli SNA® utilizzano due tipi di strategie:1) self2) non-self.1) Gli SNA® self sono geni implicati in una funzione immu-nitaria. – Sono inclusi nelle formulazioni atte a correggere stati diiper o ipo-reattività immunitaria (es. HLA).2) Gli SNA® non-self sono specifici di un microorganismo(es. virus). – Sono inclusi nelle formulazioni atte a frenare la sintesi diuna proteina essenziale alla reduplicazione virale.

Contrariamente all’approccio “antagonista-selettivo” utiliz-zato in IT convenzionale, la MIT promuove un’azione mul-tilivello, secondo una ben precisa e logica strategia:1) Modulazione della bilancia Th1/Th2 (TABB. 5, 6)

2) Stimolazione o freno di sostanze citotossiche3) Modulazione della neosintesi di CKs legate all’attività cel-lulare.

I tre effetti garantiscono una terapia non solo sintomatica,ma anche etiologica.

– Le formulazioni MIT sono state concepite secondo il Prin-cipio di Azione-Reazione in funzione della dose. Questo Principio si concretizza soprattutto attraverso l’uti-lizzo low, medium, high diluted di gruppi di CKs e SNA®,molecole a prevalente carattere informazionale.

– Le basse diluizioni → stimolazione delle azioni fisiolo-giche delle molecole;

– Le medie diluizioni → modulazione delle azioni fisio-logiche delle molecole;– Le alte diluizioni → freno (inibizione “dolce”) delle azio-ni fisiologiche delle molecole.

� Ad esempio, se si utilizzano le CKs Th2 in basse diluizio-ni e congiuntamente le CKs Th1 in alte diluizioni, il risultatosarà il doppio rinforzo della via Th2.

In un monumentale lavoro su 307˙327 M e 181˙474 F dai18 ai 21 anni sottoposti/e a visita di leva, Tirosh et Al. (2006)dimostrano che diabete tipo I, vasculite, sindrome antifosfo-lipidica, porpora trombocitopenica, morbo di Crohn (malat-

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tie autoimmuni) sono molto più frequenti nei M non asmati-ci/non atopici, così come altre malattie autoimmuni sonomolto più frequenti nelle F non asmatiche/non atopiche. – La spiegazione della maggior incidenza in entrambi i ses-si di malattie autoimmuni, quando non presenti asma/ato-pia, è semplice se si considerano i 2 piatti della bilanciaimmunitaria Th1/Th2.

– Asma, rinite allergica (e dermatite atopica) sono espressio-ni cliniche dovute a down-regulation del piatto Th2, mentrele patologie autoimmuni trovano il loro primum movens nel-la down-regulation Th1.

La down-regulation Th2 (IL-4, IL-5) comporta una up regula-tionTh1 (IFNγ, IL-12) e viceversa, per cui non si possono ave-re 2 down-regulation consensuali di CKs opposte (in Mila-ni, 2009). – In buona sintesi: se un individuo soffre di rinite allergicaha molte meno probabilità nel corso di vita di sviluppare pso-riasi o morbo di Crohn rispetto all’individuo non atopico, eviceversa.

Per la terapia etiologica della rinite allergica, ad esempio, siprospettano 3 concrete possibilità terapeutiche (a, b, c) checonseguono ad una premessa (1):

(1) poichè le CKs Th1-Th2 sono fisiologicamente attive in na-nomoli (10-4) – fentomoli (10-12), qualsiasi formulazione chele includa a scopo preventivo/terapeutico non può che espor-le in nanomoli/fentomoli (10-4 = D4 = 2CH – 10-12 = D12 =6CH) o concentrazioni molto prossime (D8 = 4CH). – Si rilevi che queste concentrazioni si posizionano moltoal di sotto del Numero di Avogadro: infatti le CKs “parlano”alle cellule target grazie al riconoscimento tridimensionaleche queste operano. Il meccanismo è ligando-recettoriale ditipo nanofarmacologico. Solo le CKs che abbiano subito ilprocesso di succussione (SKA = Sequential Kinetic Activa-tion) sono biologicamente attive (Gariboldi et Al., 2009). – La somministrazione sublinguale bypassa la degradazioneoperata nello stomaco da proteina ad aminoacidi: le CKs so-no proteine complesse, formate da centinaia di “mattonci-ni” aminoacidici (FIG. 1) per cui, prima dell’assorbimento in

MICRO-IMMUNOTERAPIA- ALCUNE FORMULAZIONI LABO’LIFE -

Infezioni Herpes simplex I e II (Jeaner et Al., 2000)

Infezione HPV (Rasio and Vecchione, 2002)

Oncologia (Santi et Al., 1999; Santi et Al., 2002; Santi and Mor, 2003)

Nome Indicazioni

2LHERP

2LPAPI

2LC12LC2

TAB. 8

circolo, perderebbero la propria tridimensionalità ed an-drebbe perduta la conseguente morfologia riconoscibile; nonsarebbero più un ligando.Non avrebbero più alcuna funzione;a) Somministrazione in bassa diluizione del pool di CKs Th2

(la bassa diluizione delle CKs Th2 alza il piatto Th2 “basso”).b) Somministrazione in alta diluizione del pool di CKs Th1

(l’alta diluizione delle CKs Th1 abbassa il piatto Th1 “alto”).c) Somministrazione in media diluizione del pool di CKs dientrambi i gruppi Th1/Th2. L’effetto modulante riporta all’equilibrio e al suo manteni-mento nel tempo: è quello che avviene nell’individuo nonallergico, che presenta i 2 piatti della propria bilancia im-munitaria pareggiati, in continua piccola oscillazioneTh1/Th2, in omeostasi.

– Ora, se si analizza la formulazione 2LALERG (TAB. 7) sievince che tutte e 3 le possibilità terapeutiche (a, b, c)sono presenti, oltre all’osservanza della imprescindibilepremessa. � E così per tutte le altre formulazioni MIT (TAB. 8).

Delle oltre 150 CKs scoperte dai primi anni ‘70 del secoloscorso, solo pochissime trovano un’utilizzo pratico in IT con-venzionale, affiancate – comunque – a chemioterapici, ri-bavirina, metotrexate, cortisonici, ecc., mentre nelle formu-lazioni MIT sono incluse molte CKs che hanno precisa indi-cazione per diversi quadri patologici specifici, necessitan-do, per la produzione, solo di quantità minime.

� La somministrazione sublinguale le mette in immediatocontatto con le cellule immunocompetenti della mucosa delcavo orale e con l’abbondante tessuto linfoepiteliale ivi pre-sente (MALT). La funzione ultima delle CKs è quella di mobilizzarsi e diraggiungere il “centro” linfatico più vicino: nel cavo orale,l’assorbimento di CKs è – così – diretto ed immediato.

– Le capsule (ciascuna: un piccolo tubo dose), contenenti cia-scuna circa 200 granuli, sono numerate da 1 a 10 e di diver-so colore, secondo la sequenza di assunzione (FIG. 2).

11


Immunoterapiaconvenzionale

- IT -

Micro-immunoterapia

- MIT -

1 TERAPIA PER MALATTIE DEL SISTEMA IMMUNITARIO

2 UTILIZZAZIONE IN TERAPIA DI UNA SOLA CITOCHINA O DI ANTICORPI MONOCLONALI ANTI RECETTORE

3 DOSAGGIO FARMACOLOGICOFULL DOSE

4 VIA DI SOMMINISTRAZIONE

5 ASSOCIAZIONE CON ALTRI FARMACI

6 TERAPIA

7 SEQUENZIALITÀ TERAPEUTICA

8 EFFETTI COLLATERALI

9 PRATICITÀ DI EFFETTUAZIONE TERAPEUTICA

10 COSTI INDIVIDUALI/SOCIALI

SI , SOLOSI , ma NON SOLO

- Es.: malattie geriatriche,malattie degenerative del SNC

SI , ma NON SOLO- Anche prevenzione

NO- Pool di CItochine + DNA/RNA (SNA®)

NO- LOW, MEDIUM, HIGH DILUTIONS

sec. il metodo omeopatico

SI- Prevalentemente con medicinali

PRM e omeopatici composti e/o unitari

SI

NO

ALTA

BASSI

sublinguale

SI

SI

e.v., i.m., s.c.

SIPrevalentemente immunosoppressori

SIAnche gravi/gravissimi

BASSA

ALTI

SI , SOLO

NO

Milani, 2009

TAB. 9

Le 10 differenze sostanziali

tra Immunoterapia

convenzionale e

Micro-immunoterapia

(Autore, 2009).

Il paziente riceve – così – una sequenza di informazionidefinite che influiscono gradatamente sul proprio Sistemaimmunitario, in progressivo e fisiologico adattamento.

Il riequilibrio della risposta immunitaria si sviluppa nel tem-po, così come la “cascata delle CKs” sviluppa un’informa-zione sequenziale.

FIG. 2

Durante la terapia non vanno assunti Interferoni full dose,cortisonici, ciclosporina, azatioprina.� Le 10 differenze sostanziali tra IT e MIT sono esposte inTAB. 9 (Autore, 2009).

CONCLUSIONI

La MIT non si sostituisce al SI, non lo blocca, non lo forza,non sovverte le sue funzioni: lo informa razionalmente, fi-sio-logicamente. – A sostegno della MIT vi sono le conoscenze scientifichesul SI, la sperimentazione e la pratica clinica acquisite negliultimi 25-30 anni.

Grazie ai progressi dell’Immunologia sperimentale e clini-ca, è stato possibile dimostrare che un numero sempre mag-giore di malattie sia riconducibile ad alterazioni del SI (vira-li, batteriche, micotiche, croniche, neurologiche, autoim-muni, neoplastiche, HIV, ecc.).

12


� L’utilizzo razionale e sequenziale di un pool di CKs + aci-di nucleici specifici (SNA®), entrambi in concentrazioni fisio-logiche per via sublinguale, “imitano”, in cicli di terapia di10 gg, le reazioni “a cascata” proprie del SI, inquadrando laMIT in una Medicina Fisiologica di Regolazione, che imple-menta ed integra per completezza in un concetto terapeuti-co geniale, innovativo e di assoluta sicurezza.

– Analisi di laboratorio dedicate e specifiche, volte a valuta-re la situazione immunitaria iper-ipo del paziente, indiriz-zeranno il clinico alla miglior soluzione terapeutica, allar-gando le sue concrete possibilità di intervento coadiuvanteanche verso patologie di difficile approccio come tiroiditi econnettiviti, infezioni HPV, infezioni HBV e HCV, senescen-za precoce, morbo di Parkinson, malattia di Alzheimer, ische-mia cerebrale cronica, encefalopatia multiinfartuale e neo-plasie. �

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Indirizzo dell’Autore

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Physiological Regulating Medicine

Via Palmanova, 71I – 20132 Milano

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Relatore: DR. THIERRY GLAIZOT Rouen (Francia)

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