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Dalla diagnosi alla terapia

ADENOCARCINOMA GASTRICO

g p15/10/2011

ADENOCARCINOMA GASTRICOWORK SHOP

15/10/2011dr Giuliana Mara Corradini

LA TERAPIA ONCOLOGICA

DR GIULIANA MARA CORRADINIDR GIULIANA MARA CORRADINIDH ONCOLOGICO

15/10/2011 OSPEDALE DI GARBAGNATE15/10/2011 OSPEDALE DI GARBAGNATE

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PREMESSE


PREMESSE

Lo stadio del tumore al momento della di g i è il i i l f tt g tidiagnosi è il principale fattore prognostico.La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con p ptumore gastrico è globalmente il 20% .

In caso di malattia avanzata il numero dei linfonodi patologici è strettamente correlato con la sopravvivenzacon la sopravvivenza

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STADIAZIONE


STADIAZIONE

Il i t di t di i li i tt l t iù Il sistema di stadiazione clinica attualmente più utilizzato è il TNM, creato dalla collaborazione di AJCC A i J i C i C e UICCAmerican Joint Committee on Cancer e UICC. Union for International Cancer Control

AJCC e UICC periodicamente modificano il TNM in AJCC e UICC periodicamente modificano il TNM in base a nuove acquisizioni in campo clinico o biologico ed in base alla conoscenza di nuovi biologico ed in base alla conoscenza di nuovi fattori prognostici.L’ultima revisione del TNM è la VII , pubblicata nel L ultima revisione del TNM è la VII , pubblicata nel Gennaio 2010

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TNM


TNM

(T) estensione del tumore primario (N) interessamento (T) estensione del tumore primario (N) interessamento dei linfonodi loco-regionali (M) la presenza di metastasi a distanza , DEFINISCONO LO STADIOLo stadio può essere definito in diversi momenti della malattia oncologica: si distinguono, una stadiazione clinica pre-trattamento ed una stadiazione patologica post-pre trattamento ed una stadiazione patologica posttrattamento chirurgicoUna task force dell’AJCC sta elaborando il parametro "risposta al trattamento" come un fattore prognostico che "risposta al trattamento" come un fattore prognostico, che permetterà di standardizzare la registrazione dello stadio (pre-trattamento e post-trattamento), permettendo sulla b di t i f i i di ‘ difi ’ l " i t ll base di queste informazioni di ‘codificare’ la "risposta alla terapia

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PARAMETRO T TUMOREGASTRICO 2010


PARAMETRO T TUMOREGASTRICO 2010

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PARAMETRO N TUMORE GASTRICO 2010


PARAMETRO N TUMORE GASTRICO 2010

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PARAMETRO M TUMOREGASTRICO 2010


PARAMETRO M TUMOREGASTRICO 2010

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NOVITÀ DEL TNM VII VERSIONE DEL 2010 15/10/2011dr Giuliana Mara Corradini

RISPETTO AL 2002I tumori che insorgono a livello della giunzione gastroesofagea od a livello dello I tumori che insorgono a livello della giunzione gastroesofagea od a livello dello stomaco ad una distanza < 5 cm dalla giunzione gastroesofagea e che la coinvolgono sono stadiati utilizzando il sistema TNM dell’adenocarcinoma dell’esofago *dell esofago *

Le categorie T sono state modificate al fine di renderle omogenee con le categorie T dell’esofago e del piccolo e grande intestino. Per tale ragione, le lesioni T1 sono state suddivise in T1a e T1b La categoria T2 è definita come la presenza di un state suddivise in T1a e T1b. La categoria T2 è definita come la presenza di un tumore che invade la muscolare propria, T3 è definito come un tumore che invade il tessuto connettivo sottosieroso, mentre T4 è un tumore che invade la sierosa (peritoneo viscerale) o le strutture adiacenti(peritoneo viscerale) o le strutture adiacenti.

Anche le categorie N sono state modificate. Viene considerato il numero di linfonodi infiltrati. La categoria N1 comprende i pazienti con 1 o 2 linfonodi infiltrati N2 pazienti con 3 6 linfonodi infiltrati ed N3 con 7 o più linfonodi infiltratiinfiltrati, N2 pazienti con 3-6 linfonodi infiltrati ed N3 con 7 o più linfonodi infiltrati.- La citologia peritoneale positiva viene classificata come M1.

Il raggruppamento in stadi è stato modificato

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RAGGRUPPAMENTO IN STADI TNM


RAGGRUPPAMENTO IN STADI TNM

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SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON TUMORE 15/10/2011dr Giuliana Mara Corradini

GASTRICO

. Stadio Sopravvivenza mediana

Ia 90-95%Ib 85-90%Ib 85 90%II 70-80%IIIa 50%IIIa 50%IIIb 30%IV 1-5%

FATTORI PROGNOSTICI


FATTORI PROGNOSTICI

l f dità d ll’i i t l ll t t i (T) la profondità dell’invasione tumorale nella parete gastrica (T) correla con una peggiore sopravvivenza, anche se l’infiltrazione dei linfonodi regionali rimane il fattore l infiltrazione dei linfonodi regionali rimane il fattore prognostico più rilevante

la sede anatomica ed il grading devono essere valutati, (la la sede anatomica ed il grading devono essere valutati, (la prognosi per il tumore gastrico prossimale è meno favorevole del distale ).

La razza asiatica, il sesso femminile e la giovane età sono predittivi di un miglior outcome, mentre alti livelli pre-

t i di CEA CA 19 9 i ti d i operatori di CEA e CA 19.9 sono associati ad una peggiore prognosi .

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STRATEGIA TERAPEUTICA IN BASE ALLO STADIO DI MALATTIA


Malattia resecabile: CH ( CT neoad. RT?)

Malattia localmente avanzata: CT +-RT/Chi giRT/Chirurgia

Malattia metastatica Terapia di supporto-chemioterapia radioterapiachemioterapia-radioterapia

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PERCHE’ CT NEODIUVANTE


PERCHE CT NEODIUVANTE

Molti paz alla diagnosi sono T3-4 N0M0, almeno metà fanno intervento R0 ma 2/3 recidiva entro 2-3 anniPuò ridurre il tumor size (portando a un Può ridurre il tumor size (portando a un downstaging di un T primario inoperabile)La CT neoad in molti studi di fase II ha dimostrato l’aumento della quota di pz RO dal q p72 al 87%

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PERCHÉ CT NEO ADIUVANTE


PERCHÉ …CT NEO ADIUVANTE

id l’i id di t t i di t lridurre l’incidenza di metastasi a distanza, al fine ultimo di migliorare la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globaleda malattia e la sopravvivenza globale.Il paziente con neoplasia gastrica avanzata

t d i t t l ipresenta spesso un corredo sintomatologico (disfagia, dolore) tale da interferire con la qualità di ita per c i la somministra ione deldi vita, per cui la somministrazione del trattamento antiblastico pre-operatorio potrebbe portare immediato beneficio controllando iportare immediato beneficio, controllando i sintomi associati alla neoplasia

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CHEMIOTERAPIA NEO-ADIUVANTE 15/10/2011dr Giuliana Mara Corradini

VANTAGGI

vi è la possibilità di un test in vivo circa la sensibilità al trattamento individuato , con l’ulteriore vantaggio, in caso di rapida ggprogressione e palese inoperabilità, di evitare una chirurgia solamente esplorativa.g pMigliore compliance e tollerabilità della terapia rispetto ad una somministrazione post-rispetto ad una somministrazione postoperatoria

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CHEMIOTERAPIA NEO ADIUVANTE


CHEMIOTERAPIA NEO ADIUVANTESVANTAGGI

Rischio di evoluzione della malattia nel Rischio di evoluzione della malattia nel ritardare l’atto chirurgicoP t i l t d ll li Potenziale aumento delle complicanze chirurgichePotenziali complicanze associate alla chemioterapiachemioterapia

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TRIAL OF PRE OPERATIVE CT


TRIAL OF PRE-OPERATIVE CT

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I i i t di di f I/II di t i di t h di t t l I primi studi di fase I/II di terapia neoadiuvante hanno dimostrato la possibilità di ridurre la massa neoplastica fino al 50%, con il 10% di risposte patologiche complete, senza provocare un aumento delle morbilità e della mortalità operatoria

Nel 1996, Melcher ha condotto uno studio nel quale ha valutato l’infusione Nel 1996, Melcher ha condotto uno studio nel quale ha valutato l infusione di chemioterapia pre-operatoria secondo lo schema ECF (Epirubicina 50 mg/m2 endovena + Cisplatino 60 mg/m2 endovena somministrati ogni 3 settimane per 4 cicli contemporaneamente ad una infusione continua di 5-settimane per 4 cicli contemporaneamente ad una infusione continua di 5-Fluorouracile 200 mg/m2/die per 12 settimane) in pazienti affetti da carcinomi gastroesofagei resecabili o non resecabili. Già da allora apparve evidente che il problema principale rimaneva quello di stabilire come una evidente che il problema principale rimaneva quello di stabilire come una neoplasia potesse essere giudicata non resecabile

MAGIC


MAGIC

Nel 2006 lo studio inglese MAGIC (MRC Nel 2006 lo studio inglese MAGIC (MRC Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy) ha dimostrato per la prima volta come studio dimostrato per la prima volta, come studio clinico controllato, un vantaggio in termini assoluti in sopravvivenza del 13% con assoluti in sopravvivenza del 13% con l’utilizzo di una chemioterapia perioperatoriarispetto alla sola chirurgia praticata in prima rispetto alla sola chirurgia praticata in prima istanza, ottenendo una riduzione di rischio di morte del 25%

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CUNNINGHAM


CUNNINGHAM

Author(s):Author(s):D. Cunningham, W. H. Allum, S. P. Stenning, S. Weeden, for the NCRI Upper GI Cancer Clinical Studies GroupAb t tAbstract:Background: Epirubicin, Cisplatin and infused 5-FU (ECF) shows significant benefit in advanced oesophagogastric cancer, particularly l ll d d di Thi i l d i d d i locally advanced disease. This trial was designed to determine whether this effect translates into a survival advantage in operable disease. Methods: Patients with operable adenocarcinoma of the stomach oesophagogastric junction or lower oesophagus were stomach, oesophagogastric junction or lower oesophagus were randomised to perioperative chemotherapy (CSC arm) or surgery alone (S arm). In the CSC arm, chemotherapy comprised three pre-operative and three post operative cycles 3 weeks apart of E operative and three post-operative cycles, 3 weeks apart, of E 50mg/m2 IV bolus, C 60mg/m2 infusion and 5-FU 200mg/m2/day continuous infusion.

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CT NEOAD CUNNINIGHAM


CT NEOAD CUNNINIGHAM

sono stati arruolati 503 pazienti di cui 25% affetti da sono stati arruolati 503 pazienti, di cui 25% affetti da adenocarcinoma della giunzione o esofago distale, che hanno ricevuto la sola chirugia od una chemioterapia gpre e post-operatoria con tre cicli di Epirubicina, Cisplatino e Fluorouracile in infusione continua (ECF). I pazienti venivano stadiati con TC Rx torace ecografia I pazienti venivano stadiati con TC, Rx torace, ecografia o laparoscopia. L’intervento chirurgico veniva espletato entro le 6 L intervento chirurgico veniva espletato entro le 6 settimane dalla randomizzazione nel gruppo che eseguiva in prima istanza la chirurgia, mentre nell’altro gruppo (chemioterapia perioperatoria) dopo 3 6 gruppo (chemioterapia perioperatoria) dopo 3-6 settimane dal terzo ciclo di chemioterapia.

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STUDIO MAGIC


STUDIO MAGIC

La procedura chirurgica veniva decisa a discrezione del La procedura chirurgica veniva decisa a discrezione del chirurgo e comprendeva una linfoadenectomia D1 o D2. La valutazione patologica ha mostrato differenze gsignificative relativamente al downstaging (3 cm nel gruppo chemioterapia verso 5 cm nel gruppo chirurgia), miglioramento del T (p=0 009) e coinvolgimento miglioramento del T (p 0.009) e coinvolgimento linfonodale (p=0.01) Dopo un follow up mediano di 4 anni il gruppo trattato p p g ppaveva un % rate sopravvivenza del 36% rispetto al 23% dei solo operati con miglior progression free survivalLa tossicità da Ct è stata accettabile (neutropenia G3 La tossicità da Ct è stata accettabile (neutropenia G3 nel 24 % dei pz ).

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MAGIC-Trial MAGIC-Trial 15/10/2011dr Giuliana Mara Corradini

Chemotherapy:ECF x 3 Resection ECF x 3

Cunningham D et al. N Engl J Med 2006;355:11-20

St. II + IIIGastric +Junction +EsophagusN = 5031994 2002

RANDOM Primary endpoint: 5-y-survival

1994-2002 Surgery alone

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STUDIO MAGIC


STUDIO MAGIC

Figura 1 Sopravvivenza libera da

Figura 2 Sopravvivenza globale (curve di Kaplan-Meier) in pazienti sottoposti a chemioterapia perioperatoria o a sola

progressione (curve di Kaplan-Meier) in una serie di 250 pazienti sottoposti a chemioterapia perioperatoria e 253 a

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chemioterapia perioperatoria o a sola chirurgia

sola chirurgia

NUOVI FARMACI


… NUOVI FARMACI…

l ggi t d gli t di ff tt ti fi h la maggior parte degli studi effettuati finora ha utilizzato lo schema ECF, che rimane lo standard nel trattamento pre-operatorio trattamento pre operatorio . Ma con l’introduzione nella pratica clinica di altri farmaci citotossici, quali il Docetaxel, (approvato per il farmaci citotossici, quali il Docetaxel, (approvato per il trattamento del carcinoma gastrico in fase avanzata,) sono stati introdotti nuovi schemi terapeutici, tra cui il DCF (Docetaxel 75 mg/m2giorno 1, Cisplatino 75 mg/m2 giorno 1 e Fluorouracile 300 mg/m2 al giorno per 1 14 giorni) che mostra una mediana di risposta per 1-14 giorni), che mostra una mediana di risposta più breve rispetto all’ECF (1.6 vs 3 mesi)

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DCF NEOADIUVANTE


DCF NEOADIUVANTE

questo schema potrebbe rappresentare una q p ppvalida opzione terapeutica nel settingneoadiuvante dove una rapida riduzione del neoadiuvante, dove una rapida riduzione del tumore prima della chirurgia è essenziale in quanto si tratta di pazienti "fragili“ Alcuni studi clinici sono in corso per confermare pl’indicazione a questo tipo di trattamento

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CONCLUSIONI CT PRE


CONCLUSIONI CT-PRE

il t tt t i t i è f ttibil i il trattamento perioperatorio è fattibile in termini di sicurezza, consente di aumentare le

i i ti hi i h R0 di id i resezioni curative chirurgiche R0, di ridurre sia le dimensioni sia lo stadio offrendo una

àpotenziale curabilità a questo gruppo di pazienti. Tra l’altro, questi studi dimostrano

òche la percentuale di pazienti che può ricevere una chemioterapia preoperatoria è circa il doppio di quelli che possono riceverla nel post-operatorio.

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.

adiuvante

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PERCHE’ CT ADIUVANTE


PERCHE CT ADIUVANTE

La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti sottoposti a chirurgia radicale

nello stadio I è del 70/80% ll t di II d l 40 45%nello stadio II del 40-45%

In stadio III del 10- 20%Stadio IV meno dell’1% è vivo a 5 anni

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QUANDO CT ADIUVANTE


QUANDO CT ADIUVANTE

Th i d ti f th t ti f There is no recommendation for the systematic use of adjuvant chemotherapy in patients with EGC.There is no recommendation for the use of adjuvant . There is no recommendation for the use of adjuvant

chemotherapy in patients with stage II node-negative tumours, largely because D2 dissection has proven tumours, largely because D2 dissection has proven remarkably successful. Subgroup analysis from different meta-analyses and g p y yprospective trials suggests that benefit from adjuvant chemotherapy may be greatest in patients with lymph node metastases.

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CRITERIA FOR SUGGESTING AN ADJUVANT 15/10/2011dr Giuliana Mara Corradini

TREATMENT

A D th f t t ti (T t ) i iA Depth of tumour penetration (T stage): invasionedella sottosierosa è considerato il lmite tra alto e basso rischio .rischio .La differenziazione dei T2 tra T2a (tumour invade muscolaris propria) and T2b (tumour invades subserosa) è giustificata dal fatto che la sopravvivenza post chirurgica a 5 anni dei T2a è del 62% rispetto al 40% dei T2b dei T2b . T3 and T4 lesions hanno una prognosi peggiore rispettoai tumori T1-T2 ;La sopravvivenza 5-anni di pazienti con tumore T3 è 26-34% e ‘ precipita’ a 0-14% nei tumori T4

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QUANDO CT ADIUVANTEQUANDO CT ADIUVANTE

Nei pazienti con R1

Nei pazienti che hanno ricevuto una li f d t i i ffi i tlinfoadenectomia insufficiente

< a 15 linfonodi se N negativi e T3g

( soprattutto se invasione vascolare)< a 25 linfonodi se N positivip

( ovviamente dipende da età e condizioni generali)

QUANDO CT ADIUVANTE


QUANDO CT ADIUVANTE

Linee guida AIOMLinee guida AIOMLa CT Adiuvante per gli stadi I e II è

d t i i ti d lt i hiraccomandata per i pazienti ad alto rischioIl trattamento non è indicato nello stadio T1,T2(a,b) N0

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QUALE CT ADIUVANTE


QUALE CT ADIUVANTE

Molti studi clinici randomizzati precedenti all’introduzione del CDDP hanno dimostrato piccole differenze in sopravvivenza (OS) nei pazienti sottoposti a CT adiuvante verso sola pazienti sottoposti a CT adiuvante verso sola CH, non raggiungendo la significatività statistica statistica

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CT ADIUVANTE QUALI SCHEMI?


CT ADIUVANTE QUALI SCHEMI?

I i gi i t ti i t ti CDDP t ti I nuovi regimi terapeutici contenenti CDDP sono stati valutati in almeno 5 studi clinici randomizzati.

1 Lo studio di fase III randomizzato dell’ITMO (Italian trials1 Lo studio di fase III randomizzato dell ITMO (Italian trialsin Medical Oncology Group) in 274 pazienti con tumore gastrico radicalmente operato a peggior prognosi (N+ o gastrico radicalmente operato a peggior prognosi (N o T3/4) ha valutato il trattamento adiuvante con la combinazione EAP (Etoposide, Adriamicina e CDDP) seguito da 5-Fluorouracile (5FU) e Leucovorin (LV) (schema Machover) verso solo Follow-Up.

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CT ADIUVANTE


CT ADIUVANTE

2 il GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca Clinica) ha 2 il GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca Clinica) ha randomizzato 258 pazienti con diagnosi di adenocarcinoma gastrico , stadio IB, II, IIIA e B, o IV (T4N2M0) a ricevere 4 cicli di CT con lo schema PELF (5FU Epirubicina CDDP LV) verso solo F-UP con lo schema PELF (5FU, Epirubicina, CDDP, LV) verso solo F UP.

3 Dopo un F-UP mediano di 72.8 mesi, il 49.6% dei pazienti era ricaduto ed il 53 9% deceduto Il trattamento CT non ha evidenziato ricaduto ed il 53.9% deceduto. Il trattamento CT non ha evidenziato un incremento statisticamente significativo in DFS (HR: 0.92; 95% IC: 0.66-1.27), né in OS (HR: 0.90; 95% IC: 0.64-1.26) Nell’analisi retrospettiva sono risultati fattori prognostici 4 Nell’analisi retrospettiva sono risultati fattori prognostici indipendenti, l’età come variabile in continuo, la diffusione metastatica ai linfonodi (N2/N3) ed il numero di linfonodi asportati (> 15)(> 15).

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CT ADIUVANTE


CT ADIUVANTE

3 Il GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinoma dell’Apparato Digerente) ha valutato in uno studio clinico randomizzato di fase III, 397 pazienti sottoposti a CT adiuvante con lo 397 pazienti sottoposti a CT adiuvante con lo schema PELF settimanale verso la CT con 5FU/LV secondo il regime Machover I risultati 5FU/LV, secondo il regime Machover. I risultati osservati hanno riportato un rischio di morte

il PELF i i diff d l con il PELF non statisticamente differente dal braccio di controllo

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CT ADIUVANTE


CT ADIUVANTE

4 Il g f FFCD (F d ti4 Il gruppo francese FFCD (FederationFrancophone de la Cancerologie Digestive) ha

d i t 205 i ti t CH d CT randomizzato 205 pazienti tra CH ed CT adiuvante con CDDP e 5FU, non evidenziando

ff falcuna differenza statisticamente significativa in termini di OS e DFS. I risultati a 7 anni hanno mostrato una riduzione del rischio relativo del 26% per la OS con una differenza assoluta del 9.5% .

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CT ADIUVANTE


CT ADIUVANTE

5 Il GOIM (G O l gi It li M idi l ) 5 Il GOIM (Gruppo Oncologico Italia Meridionale) ha valutato 228 pazienti in uno studio clinico

d i t tili d l h ELFErandomizzato utilizzando lo schema ELFE(Epirubicina, LV, 5FU ed Etoposide) non

C 6contenente CDDP, somministrata per 6 cicli, osservando un HR di 0.91 (95% IC: 0.69-1.2). Nel sottogruppo di pazienti con linfonodi positivi è stato riportato un HR di morte di 0.84; 95% IC: 0.69-1.01 .

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OLTRE AI PRECEDENTI STUDI


OLTRE AI PRECEDENTI STUDI

Analisi combinata dei due studi condotti dall’EORTCAnalisi combinata dei due studi condotti dall EORTC(European Organization for Research and Treatment ofCancer-Gastrointestinal) e dall’ICCG (International Collaborative Cancer Group) in 397 pazienti, hanno confrontato la CH con la CT adiuvante secondo lo schema FAMTX (5FU Doxorubicina Metotrexate) o schema FAMTX (5FU, Doxorubicina, Metotrexate) o FEMTX (5FU, Epirubicina, Metotrexate), non è stato evidenziato alcun vantaggio sia in termini di OS a 5 anni (44% 43%) i DFS (42% 41% i tti t )(44% vs 43%), sia DFS (42% vs 41%, rispettivamente)Tutti questi studi erano stati pianificati nella dimensione campionaria per osservare un incremento assoluto del 15-20% in OS a 5 anni con la CT, considerando con la sola CH una OS stimata a 5 anni del 30%.

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CT ADIUVANTE


CT ADIUVANTE

in Italia è stato condotto uno studio randomizzato in Italia è stato condotto uno studio randomizzato multicentrico intergruppo, che ha reclutato 1.100 pazienti sottoposti a chirurgia radicale per pazienti sottoposti a chirurgia radicale per carcinoma gastrico e giunzione gastroesofagea. L’obiettivo era quello di confrontare un trattamento definito di riferimento, comprendente Fluorouracileed Acido Folinico (regime de Gramont), con regimi contenenti farmaci innovativi (schema FOLFIRI contenenti farmaci innovativi (schema FOLFIRI seguito da Cisplatino e Docetaxel) dimostratisi efficaci nella malattia in fase avanzata .efficaci nella malattia in fase avanzata ..

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Arriviamo all’ ASCO 2011


MAGIC study found that preoperative and postoperative d i i t ti f i bi i i l ti fl il i ifi tl administration of epirubicin, cisplatin, fluorouracil significantly

improved survival beyond surgery alone.

MAGIC-2 study will examine the role of adding MAGIC-2 study will examine the role of adding bevacizumab to perioperative chemotherapy

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CT ADIUVANTE ASCO 2011


CT ADIUVANTE ASCO 2011

The current Intergroup trial (Cancer and Leukemia Group B trial 80101) ha dimostrato un chiarop )beneficio nella sopravvivivenza ( radiation and chemotherapy postoperative a standard of care in py p ppatients with resected gastric cancer)

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CLASSIC TRIALCLASSIC TRIAL

Results of the fase 3Results of the fase 3

Jenny Ko,PharmD June 07, 2011

Adj t it bi d li l ti (XELOX)Adjuvant capecitabine and oxaliplatino (XELOX)demostrated superior efficacy when comparedwith observation alone following D2 gastrectomy for gastric cancer, g y g ,

According to study results presented at the American Society of ClinicalOncology’s 2011 Annual meeting

STUDIO CLASSIC ADJUVANT XELOX SHOWS PROMISE IN GASTRIC CANCER BASED ON IMPROVEMENTS


ADJUVANT XELOX SHOWS PROMISE IN GASTRIC CANCER BASED ON IMPROVEMENTS IN DISEASE-FREE SURVIVAL

The CLASSIC study (South Korea, China, and Taiwan )represents one of the largest trials ever performed in the curative setting in gastric cancer.Eligibl ti t h d t g II IIIA IIIB di d h d i d ith Eligible patients had stage II, IIIA, or IIIB disease and had never received either chemotherapy or radiotherapy. Within 6 weeks of D2 gastrectomy, 1,035 patients were randomly assigned to receive eight cycles of XELOX( or undergo observation. The primary intent was to compare DFS between the two arms at 3 years.

.Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) may soon fill this role, at least in Asia, based on the positive findings of the phase III CLASSIC trial, which identified ga substantial improvement in disease-free survival (DFS) with adjuvant XELOX compared with observation alone following D2 resection“The data presented support the use of adjuvant XELOX for g t i ” l d d Y g J B g MD f th S l gastric cancer,” concluded Yung-Jue Bang, MD, of the Seoul National University College of Medicine, South Korea,

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MA


MA…………………………

Alth gh i d b th CLASSIC fi di g Di t Fl i L di k Although impressed by the CLASSIC findings, Discussant Florian Lordick,

MD, of the Technische Universita et Muenchen, Germany, felt that the benefits of adjuvant XELOX identified in Asians benefits of adjuvant XELOX identified in Asians with gastric cancer may not be transferrable to the not be transferrable to the W t ld b d diff i ti t g W t ld b d diff i ti t g Western world based on differences in patient age, Western world based on differences in patient age, tumor location, and resection aggressiveness.tumor location, and resection aggressiveness. “We h lli lt f dj t h th f ll i di l have seen compelling results for adjuvant chemotherapy following radical

D2 resection, which is the standard of care in Asia. For those centers that perform subradical resection the centers that perform subradical resection, the addition of chemoradiation makes sense,” he said.

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.

METASTATICOAVANZATO

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SETTING METASTATICO


SETTING METASTATICO

Non ci sono dubbi sul ruolo della CT nel pz metastaticoStudi randomizzati condotti negli anni 90 hanno mostrato il vantaggio della ct versus hanno mostrato il vantaggio della ct versus BSC in termini di sopravvivenza

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POST ASCO 2006 MEETING

MILANO 22 GIUGNO 2006MILANO 22 GIUGNO 2006

IL CARCINOMA GASTRICO AVANZATO: TERAPIA IL CARCINOMA GASTRICO AVANZATO: TERAPIA CON TAXOTERE E STUDIO REGISTRATIVO TAX CON TAXOTERE E STUDIO REGISTRATIVO TAX CON TAXOTERE E STUDIO REGISTRATIVO TAX CON TAXOTERE E STUDIO REGISTRATIVO TAX

325325

CARMINE PINTOCARMINE PINTOUnità Operativa di Oncologia Medica Unità Operativa di Oncologia Medica

Policlinico S.OrsolaPoliclinico S.Orsola--Malpighi Malpighi -- BolognaBolognap gp g gg


L'aggiunta di Docetaxel ad uno schema basato su Cisplatino + 5Fluorouracile ha migliorato i risultati in termini di sopravvivenza, tempo di progressione ed efficaciamigliorato i risultati in termini di sopravvivenza, tempo di progressione ed efficacia

L’associazione di DCF si è dimostrata superiore rispetto ad associazioni di DCed ECF nel trattamento del Ca gastrico avanzato

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STUDIO DI FASE II RANDOMIZZATO CON DC vs DCF NEL CARCINOMA GASTRICO O DELLA STUDIO DI FASE II RANDOMIZZATO CON DC vs DCF NEL CARCINOMA GASTRICO O DELLA GIUNZIONE GASTROGIUNZIONE GASTRO--ESOFAGEA AVANZATO (TAX 325) ESOFAGEA AVANZATO (TAX 325)

(Ajani et al, J Clin Oncol 2005)(Ajani et al, J Clin Oncol 2005)

CONCLUSIONICONCLUSIONICONC US ONCONC US ON

Entrambi i regimi DC e DCF risultano attivi con unEntrambi i regimi DC e DCF risultano attivi, con unpiù elevato ORR per il DCF

La tossicità ematologica risulta la principale perentrambi i regimientrambi i regimi

In considerazione di questi risultati il regime DCFIn considerazione di questi risultati il regime DCFviene scelto per la fase III dello Studio TAX 325

15/10/2011 dr Giuliana Mara Corradini 53

CA GASTRICO AVANZATO 2011


CA GASTRICO AVANZATO 2011

Schemi a 3 farmaci + attivi (TCF) Docetaxelfarmaco importantePer aumentare la sopravvivenza il platino o suoderivato deve essere incluso in ogni schema derivato deve essere incluso in ogni schema terapeutico • Epiru–oxal–capec (eox) è una b lt ti ECF buona alternativa a ECF . Il paziente puo preferire una o l’altra

Capecitabina puo sost 5fup pS1 è molecola promettente ma si usa x ora solo in studi clinici in studi clinici Folfiri come ct di 2 linea 54

FARMACI BIOLOGICI


FARMACI BIOLOGICI

Per quanto riguarda l’uso di farmaci a bersaglio Per quanto riguarda l uso di farmaci a bersaglio biologico l’associazione Cisplatino +5FU+ Bevacizumab non ha dato una miglioramento Bevacizumab non ha dato una miglioramento statisticamente significativo sulla sopravvivenza rispetto al braccio senza Bevacizumab (studio AVAGAST) mentre piu’ interessanti sembrerebbero i risultati sulla sopravvivenza dello studio TOGA in cui la chemioterapia tradizionale con Cisplatino + cui la chemioterapia tradizionale con Cisplatino + Capecitabina o 5FU è associata a Trastuzumabnei pazienti con iperespressione di HER-2.nei pazienti con iperespressione di HER 2.

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ADVANCED GASTRIC CANCER


ADVANCED GASTRIC CANCER

• Trastuzumab in combination with cisplatin and Trastuzumab in combination with cisplatin and a fluoropyrimidine (5fu or oral capecitabine) is recommended for advanced gastric cancer recommended for advanced gastric cancer positive for the human epidermal growth factor

t 2 (h 2/ )receptor 2 (her2/neu).

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CT MALATTIA AVANZATA


CT MALATTIA AVANZATA

CTTARGET THERAPYES herceptin è indicato in adkTARGET THERAPYES herceptin è indicato in adkmetastatico gastrico o della giunzione ge HER2 + (1 linea mts)+ (1 linea mts)Studio TOGA randomizz in aperto, multicentrico, di fase III 3803 pa (810 HER 2+ , 584 random a ricevere 1 dei 2 tratt. Capec o p5fu + cddp x 6 cicli + herceptin)

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CONCLUSIONI ‐ 1


CONCLUSIONI 1

Nello studio di fase III ToGa il trastuzumab in combinazione conla CT determina un aumento significativo dell’OS nei tumorila CT determina un aumento significativo dell OS nei tumoriHER2+.

L’i i di HER2 è i i il 20% d iL’iperespressione di HER2 è presente in circa il 20% deicarcinomi gastrici

Negli studi di fase II cetuximab e bevacizumab incrementanol’attività di regimi contenenti 5‐fluorouracile, irinotecan,oxaliplatino cisplatino e docetaxeloxaliplatino, cisplatino e docetaxel

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CONCLUSIONI ‐ 2


CONCLUSIONI 2

Gli studi di fase III in corso valuteranno il reale impatto clinicoGli studi di fase III in corso valuteranno il reale impatto clinicodi cetuximab e bevacizumab

Il gefitinib e l’erlotinib sono risultati inefficaci

Lapatinib in monoterapia presenta un modesta attivitàLapatinib in monoterapia presenta un modesta attività

Il sorafenib in associazione con il docetaxel ha mostrato uninteressante RR in un singolo studio di fase II

Il iti ib l’ li t ti id ti i i tiIl sunitinib e l’everolimus sono stati considerati in pazientipretrattati con interessante attività

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K AVANZATO FUTURO?


K AVANZATO FUTURO?

Everolimus in patients with previously treated metastatic gastric Everolimus in patients with previously treated metastatic gastric cancer: Final results of a multicenter phase II study.

Everolimus (RAD001), an oral inhibitor of mammalian target of rapamycin (mTOR), the activity and safety of everolimus

h l i h II d f d i h monotherapy, a multicenter phase II study of pretreated pts with metastatic gastric cancer (MGC) was conducted. These results showed that everolimus monotherapy was generally well tolerated with promising activity in pts with previously treated MGC. Based on these results, a global randomized phase III study of everolimus in MGC has just begun enrollment.

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.

Grazie per la ………………………………

ipazienza…………………….

HER‐2 NEL CARCINOMA GASTRICO15/10/2011dr Giuliana Mara Corradini

HER2 è iperespresso in circa il 20 % dei carcinomi gastrici

L’iperespressione di HER2 è più frequente nei tumori dellaL iperespressione di HER2 è più frequente nei tumori dellagiunzione esofago-gastrica rispetto a quelli dello stomaco, enel sottoistotipo intestinale rispetto al diffusoL’iperespressione di HER2 nel carcinoma gastrico apparecorrelata con l’invasione della parete e la metastatizzazionelinfonodale ed epaticaL’iperespressione di HER2 è un fattore prognostico negativodi sopravvivenza nei pazienti sottoposti a chirurgia percarcinoma gastricocarcinoma gastricoIl blocco selettivo dell’attività di HER2 con anticorpimonoclonali inibisce la crescita di carcinomi gastrici umaniin modelli sperimentaliin modelli sperimentali

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Uchino et al, Cancer 1993; Tokunaga et al, Cancer 1995; Tateishi et al, J Surg Onco 1992; Garcia et al, Ann Surg Oncol 2003; Gravalos et al, ASCO GI 2007; Bang et al, ASCO 2008

ASCO 2011 HER2


ASCO 2011 HER2

Abstract:Abstract:Background: Trastuzumab in combination with chemotherapy has been reported to significantly prolong y g y gsurvival in patients with HER2-positive, unresectable, advanced gastric cancer. However, the therapeutic usefulness of this regimen for surgically resected gastric usefulness of this regimen for surgically resected gastric cancer remains unclear. Adjuvant chemotherapy with S-1 has been shown to be beneficial in patients with stage II or III gastric cancer Whether trastuzumab should be given to III gastric cancer. Whether trastuzumab should be given to patients with resected, HER2-positive gastric cancer is a very interesting problem. We therefore examined whether trastuzumab can be expected to enhance the effectiveness trastuzumab can be expected to enhance the effectiveness of chemotherapy in patients with resected, HER2-positive, stage II/III or IV gastric cancer.

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t t b l l tib d g i t trastuzumab, a monoclonal antibody against human epidermal growthfactor receptor 2 (HER2; also known as ERBB2), was investigated in combinationgwith chemotherapy for first-line treatment of HER2-positive advanced gastric orHER2 positive advanced gastric orgastro-oesophageal junction cancer.METHODS T GA (T b f G i METHODS: ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer)

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ASCO 2011 TOGA


ASCO 2011 TOGA

Methods: The study group comprised 183 patients: 116 had Methods: The study group comprised 183 patients: 116 had stage II or III gastric cancer and received adjuvant chemotherapy with S-1 after surgery from May 2003 through M h 2005 th th 67 h d t g IV g t i d March 2005; the other 67 had stage IV gastric cancer and sequentially received anticancer agents after surgery from July 1999 through September 2005. HER2 was evaluated by inmmunohistochemistry and FISH according to the protocol of a Study of ToGA. Positive expression of HER2 was defined as a score of 3+ on immunohistochemical staining or as a gscore of 2+ on immunohistochemical staining plus relative HER2 DNA expression of >2.2 on FISH. Cumulative survival rates were compared between HER2-positive patients and rates were compared between HER2 positive patients and HER2-negative patients.

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ASCO 2011 HER 2


ASCO 2011 HER 2

Results: Among patients with stage II or III gastric cancer Results: Among patients with stage II or III gastric cancer who received adjuvant chemotherapy with S-1, 20% had HER2-positive tumors; however, cumulative survival rates did not differ significantly between HER2-positive patients and HER2-negative patients. Among patients with stage IV gastric cancer who underwent surgery with stage IV gastric cancer who underwent surgery, 22% had HER2 positive tumors; however, cumulative survival rates did not differ significantly between HER2-

iti d HER2 ti ti t C l i Th positive and HER2-negative patients. Conclusions: The survival benefit of adding trastuzumab to standard chemotherapy was considered minimal in patients with c e ot e apy as co s de ed a pat e ts tresected, HER2-positive stage II/III or stage IV gastric cancer.

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TOGA TRIAL DESIGN


TOGA TRIAL DESIGN

● Phase III randomized global study to evaluate the

Capecitabine3,807 patients screened;

813 807 patients

● Phase III, randomized, global study to evaluate the efficacy and safety of trastuzumab in patients with advanced, HER2-positive adenocarcinoma of the stomach or GE junction Capecitabine

or 5-FU + cisplatin (XP/FP)(n=290)

813,807 patients screened;

3,807 patients screened;3,807 patients screened;

stomach or GE junction

HER2-positiveadvanced GC

(n=584)

(n=290)

RCapecitabine

or 5-FU + cisplatin

3,807 patients screened;3,807 patients screened;810 HER2-positivHER2-

positive or 5 FU + cisplatin (XP/FP)

+ trastuzumab(n=294)

● Primary objective: overall survival (OS)

● Secondary endpoints included: PFS, TTP,

positive810 HER2-positive

HER2-positive810 HER2-positive (n 294)

ORR, Clinical Benefit Rate, Duration of Response, safety, quality of life, pain intensity, analgesic consumption

0 HER2-positive

685-FU, 5-fluorouracil; GC, gastric cancer; R, randomised.

Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27(18s):Abstract LBA4509.

analgesic consumption

TOGA SUMMARY


TOGA SUMMARY

ToGA met the primary end point trastuzumab reduces the risk ToGA met the primary end point trastuzumab reduces the risk of death by 26% when combined with a reference chemotherapy (HR 0.74) prolongs the median survival by nearly 3 months (11.1 to 13 8 th 0 0046) i ti t ith HER2 iti d d 13.8 months; p=0.0046) in patients with HER2-positive advanced GC

All secondary efficacy parameters (PFS TTP ORR CBR DoR) All secondary efficacy parameters (PFS, TTP, ORR, CBR, DoR) were also significantly improved Addition of trastuzumab to chemotherapy was well tolerated: there was no difference in overall safety profile, including cardiac AEs, between treatment arms Trastuzumab is the first biological to show a survival benefit in advanced gastric cancer Trastuzumab in benefit in advanced gastric cancer Trastuzumab in combination with chemotherapy is a new treatment option for patients with HER2-positive advanced gastric

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p p gadenocarcinoma

TOGA TREATMENT REGIMENS


TOGA TREATMENT REGIMENS

Capecitabine1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6

5-Fluorouracil 800 mg/m2/day continuous iv infusion d1-5 q3w x 6

Cisplatin Cisplatin 80 mg/m2 q3w x 6

Trastuzumab Trastuzumab 8 mg/kg loading dose followed by 6 mg/kg q3w until PD

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TOGA TRIAL CONCLUSIONS


TOGA TRIAL CONCLUSIONS

Trastuzumab + chemotherapy improves OS and Trastuzumab + chemotherapy improves OS and PFS versus chemotherapy alone, without compromising QoLcompromising QoLDisease-specific and symptom-specific scores improved over time in both treatment armsimproved over time in both treatment armsPain intensity scores and use of analgesic medicine were similar between treatment armsAssociated with prolonged PFS more patients in the trastuzumab + chemotherapy arm could ybenefit from the improved QoL compared to chemotherapy alone

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TREATMENT OF METASTATIC DISEASE


TREATMENT OF METASTATIC DISEASE

Chemotherapy for metastatic disease: Treatment versus Chemotherapy for metastatic disease: Treatment versus Supportive Care5 Chemotherapy and Quality of Life Chemotherapy for metastatic disease: suggested schedules Chemotherapy for metastatic disease: suggested schedules Other palliative treatments (Palliative chemotherapy.2. Surgical resection/anastomosis or bypass of obstructing lesions in selected cases3. Endoscopic laser therapy or placement of expandible stents3. Endoscopic laser therapy or placement of expandible stents4. Radiation therapy to the primary tumour to palliate bleeding, obstruction, or pain. Palliative radiation therapy may also be targeted to other sites of metastases for similar indications 5 Clinical trials investigating new drugs and biological therapy 5. Clinical trials investigating new drugs and biological therapy top

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GASTRIC CANCER OVERWIEW


GASTRIC CANCER OVERWIEW

Il t g t i è gl b l t il 4 i tIl tumore gastrico è globalmente il 4 piu comunementediagnosticato, ( 5 in Europa)

quasi 700,000 casi nel mondo 126000/anno in Europaquasi 700,000 casi nel mondo 126000/anno in Europa(circa 800,000 decessi)

Negli stadi iniziali la chirurgia è il trattamento di elezione( iù d ll’ 80% d i i i i il l i li(ma ….più dell’ 80% dei pazienti operati sviluppa mts locoregionalio a distanza)

In caso di Advanced/metastatic GC la prognosi è severa con In caso di Advanced/metastatic GC la prognosi è severa, con OS mediano di 10–11 mesi

No universal standard treatment butNo universal standard treatment, butFluoropyrimidine (capecitabine/5-FU) / platinum-based chemotherapy is commonly used

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Dalla diagnosi alla terapia gp 15/10/2011 … · dr giuliana mara corradini 15/10/2011 la terapia...

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