D R 56 aa Nulla di rilevante in anamnesi · 30/01/12 spleno-pancreasectomia distale,...

D R 56 aa Nulla di rilevante in anamnesi

!  Dal 2004 riferiti saltuari episodi di cefalea, non sudorazione ne sintomi vasomotori, ripetuti rilievi di glicemia attorno a 50 mg/dl al reflettometro.

!  Nel 2009 intensificazione nella frequenza degli episodi di ipoglicemia , unico sintomo,modesta astenia, ma conferma di glicemie capillari ridotte (40-50 mg/dl). Esegue visita endocrinologica, escluse alterazioni di funzione tiroidea e surrenalica. Insulinemia = 4.0 U/l, glicemia= 65 mg/dl.

!  Proposto ricovero per eseguire test del digiuno nel luglio 2009. Test interrotto alla 13 ora per ipoglicemia sintomatica

glicemia mg/dl insulinemia µUI/ml

c-peptide ng/ml sangue capillare sangue intero

h 9.00 85 59 4.8 1.8

h 12.00 45 43 9.5 2.0

h 13.00 42 36 <2.0 1.2

!  Settembre 2009 Esegue RMN addome (magnete aperto per claustrofobia), negativa per lesioni pancreatiche

Appropriate dietary management

ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Neoplasms: Functional Pancreatic Endocrine Tumor Syndromes

Physicians in Mexico attributed his symptoms to poor nutritional intake and instructed him to increase his meal frequency and intake of soda and candy. He remained symptomatic for 3 years despite consuming 8 to 12 sodas daily supplemented by candy bars.


!  Dal 2004 riferiti saltuari episodi di cefalea, non sudorazione ne sintomi vasomotori, ripetuti rilievi di glicemia attorno a 50 mg/dl al reflettometro.





h 9.00 85 59 4.8 1.8

h 12.00 45 43 9.5 2.0

h 13.00 42 36 <2.0 1.2


!  Settembre 2009-febbraio 2010 ripetuti episodi ipoglicemici con iniziali sintomi COSA AVRESTE FATTO? "  NULLA "  INIZIATO TERAPIA CON DIAZOSSIDO "  INIZIATO TERAPIA CON ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA "  SCINTIGRAFIA CON 111 In PENTREOTIDE "  ECOENDOSCOPIA


!  Dal 2004 riferiti saltuari episodi di cefalea non sudorazione ne sintomi vasomotori, ripetuti rilievi di glicemia attorno a 50 mg/dl al reflettometro.





h 9.00 85 59 4.8 1.8

h 12.00 45 43 9.5 2.0

h 13.00 42 36 <2.0 1.2


!  Settembre 2009-febbraio 2010 ripetuti episodi ipoglicemici con iniziali sintomi !  Dal marzo 2010 inizia diazossido 100 mg x 3/die !  Aprile 2010, la paziente riferisce modesto incremento di peso (+3 Kg), lamenta

ipertricosi e nausea. Viene associato tiazidico Glicemie capillari tra 90 e 110 mg/dl

!  Maggio 2010 Ulteriore incremento di peso (+7 Kg), peggioramento di nausea e ipertricosi


Diazoxide (50–300 mg/day, up to 600 mg/day) inhibits insulin release by direct action on the cells and is the most effective drug for controlling hypoglycemia


the compound became accepted for its oral use in the management of intractable hypoglycemia and intravenously in the management of hypertensive emergencies

1968


Diazoxide (50–300 mg/day, up to 600 mg/day) inhibits insulin release by direct action on the cells and is the most effective drug for controlling hypoglycemia

Somatostatin analogues ….can be useful in preventing hypoglycemia in pts with SS receptor subtype 2-positive tumors, but can worsen hypoglycemia in some patients


Diazoxide controls the hypoglycemia in 50–60% of patients and has been effect for >20 yrs in some insulinoma patients. It can cause fluid retention in one-half of the pts (usually managed with diuretics) It can also cause hirsutism and nauseal Long-acting somatostatin analogues can control hypoglycemia in 35–50% of pts. Caution in their use because in some patients they can worse hypoglycemia by inhibiting counter-regulatory mechanisms

Pancreatic neuroendocrine tumors: clinical features, diagnosis and medical treatment: advances Best Pract Res Clin Gastr. 2012

Octreotide in insulinoma patients: efficacy on hypoglycemia, relationships with Octreoscan scintigraphy and immunostaining with anti-sst2A and anti-sst5 antibodies Vezzosi D et al EJE 2010

!  06/2010; sospende terapia con diazossido !  10/2010 Glicemie controllate da dieta ricca in glucidi, calo

ponderale di circa 4 Kg. Scomparsa di ipertricosi

! RMN addome con mdc (chiusa): negativa ! 03/2011 media di due episodi ipoglicemici a settimana, Glicemia= 52 insulinemia= 6,0 U/l; riproposta terapia con diazossido a dosaggio più cauto (100 mg x 2/die). La paziente accetta il trattamento.

! 08/2011 Glicemie controllate , ripresa ponderale di circa 4 kg. Insulina 2,6 U/l 09/2011 RMN addome

In corrispondenza del versante posteriore della coda pancreatica , formazione nodulare di 15 mm ipointensa in t1 isointensa in t2 compatibile con tumore neuroendocrino

!  10/2011 Esegue ecoendoscopia e prelievo bioptico su FNA

CHE FARESTE A QUESTO PUNTO ?

Peripheral insulinomas and small (< 2 cm), nonfunctional tumors are candidates for open or laparoscopic enucleation/local resection or spleen-preserving distal pancreatectomy.

Virtually all insulinomas should be resected regardless of size because of the metabolic (hypoglycemic) complications

For sporadic insulinoma, the standard surgical treatment is pancreas exploration by both palpation and IOUS. When the tumor is located further than 2–3 mm from the pancreatic duct, an enucleation is preferred to pancreatic resection.

Otherwise, a partial pancreatic resection (central or distal or pancreatic head resection) is needed. No lymphadenectomy is needed. If the insulinoma is localized preoperatively, enucleation from the pancreatic body/tail and distal pancreatectomy can be performed safely by laparoscopy.

When a sporadic insulinoma is not localized preoperatively, surgical exploration is indicated. Intraoperative tumor location can require, IOUS, intraoperative insulin sampling and frozen section.

In rare patients with suspicion of malignant insulinoma or recurrence, a radical surgery to treat locoregional recurrence and/or LM is indicated.

When insulinoma is not located … blind distal resection is not recommended


A Systematic Review of Localization, Surgical Treatment Options, and Outcome of Insulinoma Mehrabi A et al. Pancreas 2014

Despite high cure rate, recurrence of insulinoma occurs in 7% after surgery

!  25/11/2011;Intervento di pancreasectomia distale laparoscopica

Buon decorso postoperatorio.

!  Ultimo controllo ambulatoriale 15/09/14 ottime condizioni generali, peso stabile. Non più episodi ipoglicemici.

Normale funzione pancreatica Glicemie 80-100 mg, insulinemia= 1.8 u/l

SG, ♂ anni 34, militare professionista Nulla di rilevante ad APR

!  Dal dicembre 2011 episodi subentranti di tremore e sudorazione, senza perdita di coscienza,responsivi all’assunzione di zucchero. Glicemie capillari sempre < 40 mg/dl

!  Ricovero c/o Medicina Ospedale di zona. Conferma di glicemie ridotte (<23 mg/dl) insulinemie elevate (>200 mCU/ml). Ecografia addome (12/11): Plurime secondarietà epatiche TC torace +addome (12/11):

2 lesioni secondarie del 5° e 8° segmento epatico di 33 e 17 mm, lesione di 50 mm del corpo-coda pancreatico, nodo di 5 mm alla piramide basale del polmone destro.

Trasferito c/o ns reparto nel dicembre 2011: conferma di elevati livelli di Insulinemia (151 mU/ml) C-peptide (18.6 mU/ml), glicemie tra 24 e 40 mg/dl. Necessità di infusione continua di glucosata. ! Inizia terapia con Diazossido 600 mg/die e octreotide 0.2 x 3/Die

Insulinemia (7.8 mU/ml) C-peptide (2.3), glicemie tra 100 e 110 mg/dl. Stop infusione di glucosata ma continua con saltuari episodi ipoglicemici. Esclusa presenza di MEN, NSE=27 ng/ml crA= 42 gastrina =32 pg/ml

0

40

80

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Ins C-pep gluc

Diaz 600 mg Octreotide 0.2 x 3

02/01/2012 biopsia ecoguidata di lesione epatica

2 formazioni in sede epatica ed ipercaptazione di una formazione posta anteriormente al polo superiore del rene sinsitro riferibile alla nota lesione pancreatica

17/01/12 SCINTIGRAFIA CON 111 In PENTREOTIDE

COSA AVRESTE PROPOSTO "  RESEZIONE CHIRUGICA, DEBULKING

" TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO

" TRATTAMENTO CON EVEROLIMUS (OFF LABEL)

" PROSEGUIMENTO TERAPIA IN CORSO (PASSANDO A ANALOGHI L.A.)

Neuroendocrine Tumors 2012;10:J Natl Compr Canc Netw

ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Liver and Other Distant Metastases from Neuroendocrine Neoplasms of Foregut, Midgut, Hindgut, and Unknown Primary


30/01/12 spleno-pancreasectomia distale, nucleoresezione di multiple lesione epatiche (supporto di ecografia intra-operatoria) e colecistectomia

Nel post-operatorio shock settico, insufficienza respiratoria, raccolta sottoepatica (loggia colecistica, lobo epatico sinistro e nelll’VIII segmento) e peripancreatica (margine di resezione). Ricovero in terapia intensiva. Trattamento antibiotico (Merrem, Vancocina, Levoxacin, Diflucan), drenaggio sottoepatico dx.

Riprende l’assunzione di diazossido (600 mg/die e octreotide 0.2 x 3/die).

Conferma di PD: numerose (oltre 10) focalità iperecogene di diametro tra pochi mm e 2 cm

RFA can be used effectively as anti-tumor treatment and in relieving symptoms in patients with NET liver metastases, either as a sole therapy or in combination with surgery.

In patients with tumors 1 5 cm in diameter or near vital structures, RFA or other ablative techniques are not a suitable single therapy.


16/03/2012 CT-PET WB con Ga 68 Dotatate

Iperaccumulo all’VIII segmento,sospetta persistenza di malattia o esiti di RITA. Aree di ipoacumulo epatico. Non potendosi escludere con certezza l’ipotesi di possibili esiti post terapia ablativa si consiglia stretto monitoraggio

COSA AVRESTE PROPOSTO " TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO

" TERAPIA RADIORECETTORIALE

" TRATTAMENTO CON EVEROLIMUS (OFF LABEL)

" PROSEGUIMENTO TERAPIA IN CORSO (passando a LAR)

Minute nodularità di ∅ 6 mm a dx in sede antero-basale e nel lobo medio, PD epatica con↑ di n e ∅ delle multiple lesioni di ∅ pochi mm a 3 cm in S4. Tessuto solido ipodenso a ridosso del parenchima pancreatico residuo (26 mm).

29/05/12 TC torace + addome

Aprile 2012 Incremento ponderale di circa 30 Kg, dispnea da piccoli sforzi, ritenzione idrica con edemi declivi, “ipertricosi” mani e orecchie: insulina 28.1 C-peptide=1.8 NSE= 22.9 CrA=73

indicazione a terapia con everolimus : (uso compassionevole) Nel frattempo prosegue Diazossido 600 mg/die Octreotide LAR 30/28 giorni

15/06/2012 Polmonite complicata da Shock settico, ricovero ospedaliero, ripresa di infusione di glucosate. Steroidi ad alte dosi e terapia antibiotica

02/07/12: inizia terapia con Everolimus 10 mg/die in regime di ricovero ospedaliero, associato a diazossido 600 mg/die e octreotide LAR 30/28 giorni. Risalita delle glicemie (100-110), riduzione dell’insulinemia (45.8 e 24.7), interrotta l’infusione di glucosata. A partire dal 27/07, comparsa di afte al palato, ascesso odontogeno e urente algia alla spalla sinistra.

Recently, in a small number of cases with malignant insulinomas, mTOR inhibitors (everolimus, rapamycin) have controlled the insulin secretion and hypoglycemia

Glycemic Control in Patients with Insulinoma Treated with Everolimus Kulke MH, Bergsland KB Yao JC

Nejm 2009

New therapeutic options for metastatic malignant insulinomas De Herder WW, Van Schaik E, Kwekkeboom D Feelders RA

Clin Endocrin (2011) 75, 277

Lower glucose uptake in tumor and muscles and declining (pro)insulin levels. This effect on tumor as well as normal tissues explains the rapid controlling of hypoglycemia.

Everolimus Induces Rapid Plasma Glucose Normalization in Insulinoma Patients by Effects on Tumor As Well As Normal Tissues Febich T, Siemirink EJM et al

The Oncologist 2011;16

Everolimus Induces Rapid Plasma Glucose Normalization in Insulinoma Patients by Effects on Tumor As Well As Normal Tissues Febich T, Siemirink EJM et al

The Oncologist 2011;16

Everolimus Dramatically Improves Glycemic Control in Unresectable Metastatic Insulinoma: A Case Report Asayama M, Yamada-Murano T et al

Data della prima autorizzazione AIFA: 22 luglio 2005

Luglio 2012- marzo 2013: no ipoglicemie, stop diazossido (- 30 kg), TG= 470 mg/dl, Col= 370 mg/dl) ⇒ atorvastatina, necrosi asettica testa dell’omero sinistro

Luglio 2012 Agosto 2013

09-08-13 chemioembolizzazzione (DC beads con farmorubicina) delle lesioni e epatiche per via arteriografica (TACE). Buon controllo delle glicemie in corso di everolimus fino al 10/2013

02-07-13 Nuovi episodi di ipoglicemia. Riprende Diazossido 600 mg/Die + metilprednisone

0 20 40 60 80

100 120 140 160

30/1

2/2

011

27/0

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07/0

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012

int

RITA

SEPSI EV 10 mg

SEPSI

Diaz 600 mg Octreotide 0.2

x 3

Octreotide LAR 30mg /

28 g

24/0

2/2

013

TACE

TACE

24/0

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013

09/0

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TACE

Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors: variables affecting response rates and survival Gupta et al Cancer 2005 The addition of intraarterial chemotherapy to HAE did not improve the outcome of patients with carcinoid tumors, but it seemed to benefit patients with islet cell carcinomas

Long-Term Outcome After Chemoembolization and Embolization of Hepatic Metastatic Lesions from Neuroendocrine Tumors Ho et al AJR 2007 The presence of extrahepatic mts or an unresected primary tumor should not limit the use of hepatic artery chemoembolization or HAE.

TACE


Selective hepatic TAE or TACE may be used to treat LM in patients where surgery is not feasible regardless of the origin of the primary tumor. These modalities are effective in the control of symptoms and tumor growth and result in significant decrease in biochemical markers with objective tumor responses in about half of the patients. No current evidence exists that TACE is superior to TAE.

14-11-13 Nuovi episodi di ipoglicemia. (TACE). Prosegue everolimus

11-03-14 Nuovi episodi di ipoglicemia. (TACE).

11-03-14 Evidenza TC di PD Stop everolimus. Riprende Diazossido 600 mg + metilprdnisone 25 mg/Die Cosa proponete "  RIVALUTAZIONE CHIRURGICA CON IPOTESI DI TRAPIANTO EPATICO

"  CHEMIOTERAPIA

"  RIPRESA DELLA TERAPIA CON ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA

20-08-13 Stop Diazossido 600 mg/Die + metilprednisone

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int

RITA

SEPSI EV 10 mg

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TACE

TACE

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TACE

TACE

The anaplastic neuroendocrine tumor is strongly responsive to therapy with combined etoposide and cisplatin.

Patients with undifferentiated carcinomas, originating in typical neuroendocrine tumor sites (small and large bowel, pancreas, and stomach) or of unknown origin should be evaluated for this possibility

26-03-2014 Inizia chemioterapia con Platino e VP 16, esegue 3 cicli di terapia 28-05-14 Evidenza TC di incremento delle lesioni epatiche e comparsa di mts surrenalica, ipoglicemie non controllabili a domicilio. Viene ricoverato per proseguire infusione di glucosata

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SEPSI EV 10 mg

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0.2 x 3


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TACE

TACE

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014

TACE

TACE

TAE

20/0

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06-11/2014 Ricovero protratto, prosegue infusione continua di glucosata 20% a 120-180 ml/h 01-06-14 TAE di mts surrenalica, 15-06- 14 4° TACE di voluminosa lesione epatica Non indicazioni chirurgiche o a radiotrerapia esterna . 07-09/2014 3 cicli di streptozotocina in monoterapia ogni 21 giorni Nessuna variazione nel fabbisogno di glucosata.

! Scoperta alla fine degli anni 50 e approvata da FDA come antibiotico nel 1962 ! A metà anni 60 ⇒ tossicità pancreatica e diabete in corso di trattamento ! Diabete indotto in modelli animali e prime documentazioni sperimentali di efficacia

nel trattamento di insulinoma ! Nel 1976 richiesta approvazione come citostatico da parte di Upjohn,

Approvata da FDAcome citostatico nel 1982 ! Non disponibile in Italia

Failure to confirm major objective antitumor activity for streptozocin and doxorubicin in the treatment of patients with advanced islet cell carcinoma.

Cheng PN et al. Cancer 1999

The doxorubicin-streptozotocin combination for the treatment of advanced well-differentiated pancreatic endocrine carcinoma; a judicious option?

Delaunoit T, Ducreux M et al. Eur J Cancer 2004

Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas.

Kouvarak MA, Ajani JA et al. J Clin Oncol 2004

Treatment with combined streptozotocin and liposomal doxorubicin in metastatic endocrine pancreatic tumors.

Fjallskog ML, Janson ET et al.. Neuroendocrinology 2008

STREPTOZOTOCINA

PLATINO + ETOPOSIDE Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms. Moertel CG, Kvols LK et al. Cancer 1991

Treatment of poorly differentiated neuroendocrine tumours with etoposide and cisplatin. Mitry E, Baudin et al. Br J Cancer 1999

28-08/2014 Evidenza di PD a TC di controllo FABBISOGNO DI INFUSIONE DI GLUCOSATA SG 20% 500 ml a 180-200 ml/ora

CHE FARESTE

" PROSEGUIMENTO INFUSIONE DI GLUCOSATA IN REGIME DI HOSPICE (PALLIAZIONE)

"  PROSEGUIMENTO di CT a base di streptozotocina

"  RADIOEMBOLIZZAZIONE "  ALTRO?


Selective internal radiation therapy (SIRT) is still considered investigational. Recent studies with 90 Y microspheres in altogether 200 patients indicate objective response rates of 50–60% in patients with liver metastases from NET. Most data, however, are retrospective and derived from small phase II trials. Only one prospective study (n = 34) addresses syndrome control (55% response).

Intermittent everoimus administration for malignant insulinoma

significant tumor reduction is very rarely obtained, usually in less than 10% of treated patients. Therefore, these drugs may be more effective in combination with other anticancer agents, including chemotherapy, targeted therapies as well as peptide receptor radiotherapy.

Everolimus sensitizes Ras-transformed cells to radiation in vitro through the autophagy pathway

27-10-14 riprende terapia con Everolimus 10 mg/die : dopo 48 ore, riduzione della velocità di infusione di glucosata 20 % da 180-200 ml/h a 20 ml/h. 05-11-14 Esegue radioembolizzazione con Y90 di voluminosa mts epatiche

Everolimus sensitizes Ras-transformed cells to radiation in vitro through the autophagy pathway Su Y et al. Int J Mol Med sept 2014

INSULINOMA MALIGNO I

! Quando possibile la resezione chirurgica è la terapia di scelta. Il tasso di guarigione è notevolmente inferiore a quello dell’insulinoma benigno Spesso è necessaria una terapia adiuvante. ! In caso di malattia metastatica alla diagnosi, la resezione chirurgica va considerata in caso di localizzazioni limitate al fegato con l’intento di limitare i sintomi dell’ipoglicemia, è più discussa in caso di metastasi a distanza. ! La chemioterapia con streptozotocina ha dimostrato una discreta efficacia ma il suo impiego in Italia è limitato dalla sua indisponibilità. Altri schemi terapeutici (platino+ etoposide) possono risultare efficaci nel controllare la malattia ma non i sintomi. !  Everolimus è il farmaco di scelta nel trattamento dell’insulinoma maligno indipendentemente dal grado. L’efficacia nel controllo dellla progressione di malattia è minore rispetto al controllo dei sintomi di ipoglicemia

INSULINOMA MALIGNO II

! La terapia con analoghi della somatostatina può controllare la glicemia in alcune occasioni. Il rischio di peggioramento dell’ipoglicemia è maggiore nell’insulinoma maligno vista l’insensibilità all’ inibizione della somatostatina da parte delle cellule neoplastiche.

! La terapia radiorecettoriale con Y90 o lu 177 Dotatate può svolgere un ruolo di controllo dei sintomi, meno certi i risultati sulla progressione di malattia

! Le tecniche locoregionali (TACE,TAE, RITA) hanno un ruolo importante nel controllo dei sintomi da ipoglicemia. Sono operatore dipendente e richiedono una notevole esperienza da parte degli operatori

! La radioembolizzazione può rappresentare un trattamento promettente, promettente tuttavia l’esperienza è ancora limitata

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