biochimica clinica, 2010, vol. 34, n. 4 269

SCIENTIFIC PAPERS CONTRIBUTI SCIENTIFICI

INTRODUZIONE

La valutazione della funzione del rene, e in particolare

della sua capacità filtrante, rappresenta un indispensabile

strumento per l’identificazione precoce ed il monitoraggio

delle malattie renali. La rilevanza del problema delle

malattie renali, e in particolare dell’insufficienza renale cro-

nica (IRC), è tale che alcuni Paesi, negli ultimi anni, hanno

aumentato l’attenzione e intrapreso iniziative anche a livel-

lo governativo. Ad esempio, negli Stati Uniti è stato attiva-

to dal “National Institute of Health” il “National Kidney

Disease Education Program” (NKDEP), un programma di

educazione nazionale che ha tra i suoi obiettivi una mag-

giore conoscenza della malattia renale e l’applicazione di

interventi per una diagnosi precoce.

Per quanto riguarda gli esami diagnostici, si è posta

molta attenzione al problema della scarsa sensibilità della

creatininemia come indicatore di malattia renale cronica

(CKD), alla standardizzazione della sua misurazione e alla

possibilità di introdurre nei referti la stima della velocità di

filtrazione glomerulare [“estimated glomerular filtration

rate” (eGFR)]. Un contributo in questo percorso è dato dal

documento congiunto delle società scientifiche (SIBioC,

Società Italiana di Medicina di Laboratorio e Società

Italiana di Nefrologia) pubblicato su questo giornale nel

2009, che contiene raccomandazioni condivise, riassunte

nella Tabella 1 (1).

Accanto ad una mole considerevole di letteratura favo-

revole all’inserimento nel referto dell’eGFR, calcolata con

l’equazione derivata dallo studio “Modification of Diet in

Renale Disease” (MDRD) (2), vi sono anche pareri contra-

ri. Le obiezioni riguardano le limitazioni nell’applicazione e

l’insufficiente accuratezza della stima di eGFR con la sud-

detta formula (3-5).

Considerando l’interesse degli argomenti relativi alla

standardizzazione della creatinina e alla refertazione di

eGFR, la sezione regionale piemontese di SIBioC ha

organizzato un’indagine conoscitiva predisponendo a tale

scopo un questionario che è stato distribuito tra i soci della

regione. Questo lavoro riporta i risultati ottenuti.

MATERIALI E METODI

E’ stato predisposto un questionario al fine di racco-

gliere informazioni sui metodi di misura e valori di riferi-

mento della creatinina sierica, l’eventuale introduzione nel

referto dell’eGFR, la relativa formula di calcolo utilizzata,

l’unità di misura, la scelta della modalità di refertazione dei

risultati, la presenza di commenti (Tabella 2).

Il questionario è stato distribuito ai soci SIBioC della

regione Piemonte nell’ottobre 2009, ponendo come termi-

ne di compilazione dicembre 2009.

RISULTATI E DISCUSSIONE

Sono stati restituiti 23 questionari compilati, che, pur

non essendo un numero elevato, rappresentano abba-

stanza bene la realtà regionale, in quanto provenivano da

laboratori con elevata produttività. I laboratori partecipanti

erano così distribuiti: 4 laboratori specialistici o di riferi-

mento, 12 laboratori core, 6 laboratori di base e un labora-

torio privato.

Standardizzazione della misurazione della

creatinina

Il livello di standardizzazione della misurazione della

creatinina è elevato; più del 80% dei laboratori considera-

ti utilizza un metodo riferibile al metodo di riferimento in

spettrometria di massa a diluizione isotopica (IDMS), men-

tre il 35% dei laboratori utilizza un metodo enzimatico.

La standardizzazione della misura della creatinina è un

passaggio fondamentale per ottenere un risultato di eGFR

affidabile e ripetibile nel tempo. I pazienti seguiti nei centri

di riferimento spesso eseguono i controlli per il monitorag-

gio dell’esame in laboratori periferici vicini al proprio domi-

cilio e devono poter disporre di risultati confrontabili, sia

per quanto riguarda la creatininemia che l’eGFR.

Creatinina e determinazione del filtrato glomerulare: un’indagine regionale

Caterina Grillo1, Giovanna Patrucco2

1Laboratorio Analisi, A.O. Ospedale Infantile Regina Margherita S. Anna, Torino2Laboratorio Analisi, Ospedale S. Andrea, Vercelli

ABSTRACT

Creatinine and glomerular filtration rate estimate: a regional survey. The glomerular filtration rate (GFR) is

considered the best index of kidney function, but cannot easily be measured in clinical practice. Serum creatinine-

based equations, such as the Modification of Diet in Renal Disease study (MDRD) equation, are, therefore, routinely

used to estimate GFR. To improve the accuracy of GFR estimate clinical laboratories should use creatinine assays

traceable to the isotope dilution-mass spectrometry (IDMS) reference method. This paper illustrates the results of a

regional survey on the creatinine standardization and reporting of GFR estimate. The survey shows the need for an

improvement in reporting and interpreting serum creatinine and GFR calculation.

270 biochimica clinica, 2010, vol. 34, n. 4

CONTRIBUTI SCIENTIFICI SCIENTIFIC PAPERS

Tabella 1

Sinopsi delle raccomandazioni della Società Italiana di Nefrologia, SIBioC e Società Italiana di Medicina di Laboratorio sulla valu-tazione di laboratorio della funzionalità renale. Adattato da rif. 1

1. Refertazione della stima della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR): eGFR è un’informazione clinica essenziale; tuttaviaeGFR deve essere refertata solo dai laboratori che determinino la creatinina con metodi di provata riferibilità al metodo di rife-rimento.

2. Utilizzo della formula derivata dallo studio “Modification of Diet in Renal Disease” (MDRD): l’ottenimento dell’eGFR attraversola formula MDRD è un utile e validato indice della funzionalità del rene. MDRD è la formula più semplice disponibile, non neces-sita di misure antropometriche e correla meglio di altre formule con la velocità di filtrazione misurata.

3. Verifica della calibrazione del metodo utilizzato per la determinazione della creatinina: la standardizzazione della misura dellacreatinina è fondamentale per evitare errate classificazioni dei pazienti, specie utilizzando formule per eGFR. Obbligatoria èquindi la ricalibrazione e la riferibilità della calibrazione al metodo di riferimento.

4. Scelta del metodo: i metodi enzimatici presentano una migliore correlazione con il metodo di riferimento e non mostrano inter-ferenze da aspecificità. Nel momento di sostituzione di un metodo per la misura della creatinina sono da preferire.

5. Limiti dell’eGFR: l’eGFR non è applicabile nelle donne in gravidanza, nei soggetti defedati e/o affetti da patologie multiple.Devono essere anche esclusi dal calcolo soggetti di età <18 anni e >75 anni. In questi casi, è necessario determinare la “clea-rance” della creatinina.

Tabella 2

Questionario di indagine relativa alla valutazione di laboratorio della funzionalità renale

Riferimenti del laboratorioDeterminazione della creatinina nel sieroMetodo: Jaffè

Jaffè [riferibile al metodo in spettrometria di massa con dilui-zione isotopica (IDMS)]

Jaffè [riferibile a IDMS con compensazione (specificare fattore)]

Enzimatico

Enzimatico (riferibile a IDMS)

Altro (specificare):

Strumento e ditta produttrice:

Ditta produttrice del reagente:

Unità di misura:

Valori di riferimento: Maschi:

Femmine:

Sono utilizzati valori di riferimento per classi di età? Specificare:

Stima della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR)Il laboratorio ha introdotto nel proprio referto la eGFR mediante for-mula matematica? No

Si:

Per tutti i pazienti con richiesta di creatininemia

Solo su specifica richiesta

Altro: specificare

Quale formula viene utilizzata? MDRD (specificare fattore)

Altro: specificare

Unità di misura:

Vengono refertati tutti i risultati di eGFR? Si

Solo i valori <90

Solo i valori <60

Altro: specificare

Valori di riferimento:

Eventuale commento al referto:

Valori di riferimento della creatininemia

Nella refertazione dei valori di riferimento vi sono diffe-

renze sia nell’ambito di laboratori che utilizzano lo stesso

principio metodologico che tra laboratori che utilizzano

reagenti della stessa azienda produttrice.

Il limite superiore di riferimento per la creatininemia

riferibile all’IDMS era compreso tra 1,17 mg/dL e 1,40

mg/dL per i maschi e tra 0,90 mg/dL e 1,20 mg/dL per le

femmine. Meno del 50% dei laboratori utilizza valori di

riferimento divisi per classi di età, benché sia noto che la

stratificazione aumenti l’indice di individualità dell’esame

e renda i valori di riferimento della creatinina più utili cli-

nicamente (6). Si tratta sicuramente di un punto critico

che potrebbe causare un’errata valutazione clinica.

Inserimento di eGFR nel referto

80% dei laboratori referta l’eGFR e di questi il 39%

fornisce il dato solo su specifica richiesta. I dati raccolti

dimostrano che, a fronte delle notevoli spinte a favore

della refertazione dell’eGFR, persistono ancora tra i pro-

fessionisti alcuni dubbi inerenti la possibilità di eccessivo

allarme e conseguente elevato numero di consulenze

nefrologiche dovute ai falsi positivi. A questo proposito, è

essenziale che l’eGFR sia fornito con una guida alla sua

valutazione ed interpretazione e a un eventuale appro-

fondimento con altri esami.

Il 33% dei laboratori dichiara di non applicare o

segnalare i limiti dovuti ad età, gravidanza, estremi di

massa corporea. Alcuni di questi laboratori dichiarano di

eseguire l’esame solo su richiesta e quindi di ritenere

che tale richiesta sia appropriata ed il referto pervenga

ad un utente adeguatamente informato.

Formule per eGFR utilizzate

La maggior parte dei laboratori (70%) utilizza la for-

mula MDRD con fattore 175. Un laboratorio utilizza la

formula CKD-EPI (“Chronic kidney disease epidemiology

collaboration”) (7). Un laboratorio calcola l’eGFR anche

per pazienti pediatrici, solo su richiesta, utilizzando la

formula di Schwartz con fattore 0,413 specifico per crea-

tinina enzimatica riferibile a IDMS.

Modalità di refertazione di eGFR

Quasi tutti i laboratori (94%) refertano tutti i risultati

numerici; un solo laboratorio referta solo i risultati <90

mL/min per 1,73 m2. La raccomandazione del NKDEP di

refertare solo i risultati <60 mL/min non è stata quindi

recepita (8). I valori tra 60 e 90 mL/min sono gestiti in

modi diversi, ad es. con commenti o percorsi di appro-

fondimento condivisi con i clinici.

Limiti di riferimento e/o decisionali per eGFR,

commenti al referto

La trasformazione del dato di eGFR in informazione

clinicamente rilevante è un punto delicato; il laboratorio

che riporta nel referto l’eGFR per tutti i risultati di creatini-

na sierica misurati si trova di fronte al non facile compito,

vista la scarsa accuratezza delle formule utilizzate, di

dover comunicare dei valori decisionali di malattia. Ne è

conferma il fatto che dai questionari emergono risposte

piuttosto eterogenee, con richiami alla classificazione

della CKD sulla base della GFR secondo le linee guida

internazionali della “Kidney Disease Outcomes Quality

Iniziative” (K/DOQI) (9) e diversi tipi di commenti interpre-

tativi (Tabella 3 e 4).

CONCLUSIONI

Dai risultati qui riportati è evidente che nei laboratori

piemontesi è stato avviato un percorso di miglioramento

nella valutazione di laboratorio della funzionalità renale.

Il livello di standardizzazione della misura della creatini-

na è elevato, ma deve essere completato. La maggior

parte dei laboratori utilizza ancora metodi basati sulla

reazione al picrato alcalino con correzione non specifica

dell’interferenza dovuta alle proteine plasmatiche (i

cosiddetti metodi compensati). Deve essere migliorata

l’attenzione ai valori di riferimento della creatininemia,

visto il basso indice di individualità dell’analita e la varia-

zione delle concentrazioni in base a età e sesso. Una

buona percentuale dei laboratori ha implementato la

refertazione di eGFR, ma alcuni eseguono l’esame solo

su richiesta o in maniera mirata. Questo dimostra che

sono state sì recepite le indicazioni fornite dalle società

scientifiche, ma tenendone anche presente le evenutali

criticità. In questo panorama si affaccia anche un’ulterio-

re variabile, rappresentata dall’utilizzo della formula

CKD-EPI, che pur migliorando l’accuratezza dell’eGFR,

potrà creare ulteriore disomogeneità tra i laboratori .

La valutazione di laboratorio della funzionalità renale

biochimica clinica, 2010, vol. 34, n. 4 271

SCIENTIFIC PAPERS CONTRIBUTI SCIENTIFICI

Tabella 3

Limiti di riferimento e/o decisionali utilizzati

N° laboratori

Tabella con stadiazione CKD 2

>60 mL/min per 1,73 m2 6

70-180 mL/min per 1,73 m2, con “borderline”60-70

1

>80 mL/min per 1,73 m2, con commento relativoai valori compresi tra 60-80

1

>90 mL/min per 1,73 m2, con commento relativoai valori compresi tra 60-90

6

>90 mL/min per 1,73 m2 1

Non forniti 1

Tabella 4

Commenti interpretativi al referto

N° laboratori

Relativi all’interpretazione dei valori di riferimento 3

Relativi alle limitazioni per età, gravidanza,estremi di peso, patologie multiple o etnia

8

Nessun commento o commento libero 7

è un argomento di grande importanza ed è probabilmen-

te necessario un ulteriore lavoro di formazione sul valo-

re della standardizzazione della determinazione della

creatinina e sulle formule per la eGFR. E’ anche fonda-

mentale proseguire la collaborazione con i clinici, in par-

ticolare per quanto riguarda la refertazione, la condivi-

sione dei livelli decisionali e i commenti esplicativi.

RINGRAZIAMENTI

Si ringraziano i soci SIBioC della Regione Piemonte

che hanno dato il loro contributo rispondendo al questio-

nario proposto.

BIBLIOGRAFIA

1. Zoccali C, Plebani M, Cappelletti P. Valutazione di labora-

torio della funzionalità renale. Biochim Clin 2009;33:144-5.

2. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate

method to estimate glomerular filtration rate from serum

creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet

in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med

1999;130:461-70.

3. Kallner A, Ayling PA, Khatami Z. Does eGFR improve the

diagnostic capability of S-creatinine concentration results?

A retrospective population based study. Int J Med Sci

2008;5:9-17.

4. Pottel H, Martens F. Are eGFR equations better than

IDMS-traceable serum creatinine in classifying chronic

kidney disease? Scand J Clin Lab Invest 2009;69:550-61.

5. Giavarina D. La refertazione automatica dell’e-GFR.

RiMel/IJLaM 2007;3:61-6.

6. Ceriotti F, Boyd JC, Klein G, et al. Reference intervals for

serum creatinine concentrations: assessment of available

data for global application. Clin Chem 2008;54:559-66.

7. Levey AS, Stevens LA. A new equation to estimate glome-

rular filtration rate. Ann Intern Med 2009;150:604-12 .

8. Myers GL, Miller WG, Coresh J, et al. Recommendations

for improving serum creatinine measurement: a report

from the Laboratory Working Group of the National Kidney

Disease Education Program. Clin Chem 2006;52:5-18.

9. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice gui-

delines for chronic kidney disease: evaluation, classifica-

tion, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39:S1-266.

272 biochimica clinica, 2010, vol. 34, n. 4

CONTRIBUTI SCIENTIFICI SCIENTIFIC PAPERS