Corso ECM FAD Metodologia degli studi clinici di terapi ... · Nella slide si riportano le dosi...

Corso ECM FAD "Metodologia degli studi clinici di terapi combinata nelle neoplasie testa-collo" http://fad.accmed.org - Accademia Nazionale di Medicina

I tumori squamocellulari (HNSCC) che si sviluppano dalle mucose dei distretti testa e collo si collocano al 6° posto tra i tumori solidi più frequenti nell’adulto. Nel distretto testa e collo i tumori HNSCC interessano 5 sedi: cavo orale, faringe (rino-oro e ipofaringe), laringe, i seni nasali e paranasali e le ghiandole salivari. All’interno di queste 5 sedi i tumori possono insorgere in ben 17 sottosedi con diversi quadri clinici, diverse storie naturali e prognosi. Per esempio il tumore dell’orofaringe include i tumori della tonsilla, del palato molle, della base linguale e della parte posteriore del faringe: la prognosi è molto favorevole nei tumori della tonsilla ma infausta nei tumori della parte posteriore del faringe.


Lo cura dei tumori squamocellulare della testa e collo è complessa e pertanto impegnativa per le diverse figure professionali coinvolte nelle terapie (chirurgo ORL, radioterapista oncologo, oncologo medico). La crescita dei tumori maligni è in vicinanza a diverse strutture anatomiche: questo aspetto rende elevato il rischio di sequele acute o tardive dopo chirurgia radicale o dopo chemio-radioterapia. Date le sedi anatomiche, la chirurgia da sola non riesce ad essere effettivamente radicale con un’elevata percentuale di margini di resezione infiltrati da malattia microscopica con conseguente necessità di radioterapia postoperatoria. Inoltre i tumori della testa collo possono presentare un’alta aggressività biologica legata alla rapida proliferazione cellulare, alla presenza di aree ipossiche, all’iperespressione di recettori per il fattore di crescita EGF che ne accelerano la crescita e la relativa sopravvivenza. I tumori correlati alle infezioni da Human Papilloma Virus (HPV+) sono a prognosi più favorevole rispetto ai tumori causati da fumo o alcool o HPV -.


Il migliore trattamento dei tumori testa e collo è ancora prettamente correlato con lo stadio di malattia. Negli stadi I o II è raccomandata una sola modalità terapeutica (chirurgia o radioterapia), negli stadi più avanzati (III e IV) la terapia deve essere multimodale. Nei pazienti con tumore resecabile la chirurgia è spesso seguita da (chemio)radioterapia, per il controllo della malattia residua microscopica. Nei pazienti con tumore non resecabile o nei programmi di preservazione della funzione d’organo sono raccomandati trattamenti chemioradioterapici concomitanti o sequenziali o schemi radioterapici associati a cetuximab. Nella slide si riportano le dosi della radioterapia utilizzate nelle associazioni chemio radioterapiche o cetuximab-radioterapia. Queste due associazioni hanno ottenuto un elevato livello di evidenza clinica di efficacia (entrambe le associazioni si sono dimostrate infatti superiori alla sola radioterapia). I pazienti con stadio localmente molto avanzato o metastatico dovrebbero essere inclusi in trial clinici controllati.


Le moderne strategie adottate per migliorare i risultati clinici dei pazienti con tumore avanzato della testa e collo hanno visto recentemente l’adozione di modalità più intensificate di radioterapia (mediante Radioterapia ad intensità modulata (IMRT) con la tecnica del supplemento di dose simultaneo (SIB) sulle aree tumorali macroscopiche), l’impiego di frazionamenti non convenzionali, l’intensificazione della chemioterapia associata alla moderna radioterapia e l’utilizzo di un farmaco target therapy come il cetuximab combinato al trattamento radiante.


Studi sperimentali condotti negli anni ‘90 hanno evidenziato come le cellule tumorali squamocellulari dei tumori della testa e collo iperesprimino sulla loro superficie di membrana i recettori per diversi fattori di crescita come l’Epidarmal Growth Factor (EGF). Le cellule tumorali ricevono pertanto costantemente un maggiore stimolo da parte dei fattori crescita (EGF) e attivano una cascata di effetti biologici che portano a una loro maggiore proliferazione, una più spiccata tendenza alla metastatizzazione loco-regionale e a essere più resistenti se avviati a radioterapia.


L’inibizione dei recettori dell’EGF mediante una target therapy mirata può pertanto impedire ai fattori di crescita come l’EGF di attivare la cascata di effetti biologici che spingono la cellula tumorale a sovravvivere alle terapie radianti. L’anticorpo monoclonale cetuximab si è dimostrato il farmaco più efficace per inibire l’EGF-R.


Il cetuximab, essendo molto selettivo per l’EGF-R o erbB-1 (recettore espresso nel 80%-90% nei tumori squamocellulari della testa e collo rispetto ad altri recettori come l’erbB-2-3-4 e altri), riesce a impedire la proliferazione accelerata delle cellule tumorali. Minore o assente è la sua azione delle cellule sane che di regola non esprimono in eccesso l’EGF-R. La radioterapia quando associata al cetuximab può essere più efficace rispetto alla radioterapia sola perché minori sono pertanto i rischi di radioresistenza tumorale intrinseca o acquisita (1). Referenze (1) Bernier J. Cetuximab in the treatment of head and neck cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2006; 6: 1539-1552.


Nel 2006 sono stati pubblicati sul New England Journal Medicine i risultati dello studio di Bonner et al (1). Lo studio ha previsto la randomizzazione di 424 pazienti con tumore testa collo in 2 bracci: radioterapia sola (braccio 1) vs cetuximab e radioterapia (braccio 2). La radioterapia è stata eseguita con frazionamento convenzionale o bifrazionata (radioterapia intensificata). Referenze (1) Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006; 354: 567-578.


I risultati pubblicati hanno chiaramente dimostrato una superiorità di controllo loco-regionale e sopravvivenza nei pazienti avviati a cetuximab e radioterapia rispetto ai pazienti trattati con sola radioterapia. Referenze Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006; 354: 567-578.


Un aspetto clinico interessante è stata l’evidenza di un’equivalenza di rischio di mucosite severa con cetuximab e radioterapia rispetto alla radioterapia sola. Pertanto il trattamento sperimentale con cetuximab è stato isotossico a livello loco-regionale rispetto alla radioterapia sola. Si è invece evidenziata una probabilità certa di comparsa di rash acneiforme nei pazienti che hanno ricevuto il cetuximab. Referenze Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006; 354: 567-578.


I risultati a 5 anni dello stesso studio pubblicati nel 2010 da Bonner su The Lancet Oncology (1) hanno confermato il beneficio di sopravvivenza ottenibile con cetuximab e radioterapia. La differenza di sopravvivenza è statisticamente significativa. Questi dati confermano l’evidenza che l’associazione di radioterapia associata a cetuximab è raccomandandata se il paziente deve essere radiotrattato con scopi radicali senza utilizzo di chemioterapia. Referenze (1) Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010; 11: 21-28.


La comparsa di rash acneiforme avviene nelle prime settimane della sua somministrazione in combinazione a radioterapia. La sua insorgenza ha creato alcuni timori in alcuni specialisti non esperti nella gestione delle reazioni cutanee. Diverse Linee Guida sulla Terapia di Supporto hanno evidenziato come il rash da cetuximab sia ben controllabile e la sua insorgenza non debba controindicarne l’impiego in clinica (1). Referenze (1) Russi EG, Moretto F, Rampino M, et al. Acute skin toxicity management in head and neck cancer patients treated with radiotherapy and chemotherapy or EGFR inhibitors: Literature review and consensus. Crit Rev Oncol Hematol 2015; 96: 167-182.


Lo stesso studio di Bonner nel 2010 (1) ha evidenziato un ruolo prognostico della comparsa del rash cutaneo nei pazienti trattati con cetuximab: un’evidenza di rash cutaneo (probabilmente interpretabile come indice di elevata espressione di EGF-R nei tumori di questi pazienti) si è correlata a una migliore sopravvivenza globale rispetto ai pazienti che hanno sviluppato un minor grado di rash cutaneo. Il rash cutaneo sembra essere pertanto un marcatore biologico della risposta favorevole alla combinazione cetuximab e radioterapia. Referenze (1) Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010; 11: 21-28.


Inoltre lo stesso studio pubblicato nel 2010 (1) ha evidenziato i sottogruppi di pazienti che possono maggiormente beneficiare dall’impiego del cetuximab associato alla radioterapia: sono in prevalenza i pazienti affetti da tumore orofaringeo, in stadio T1-T3, trattati con radioterapia intensificata, in buon performance status, in età inferiore ai 65 anni. Referenze (1) Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010; 11: 21-28.


A seguito dello studio Bonner è stato necessario esplorare se l’aggiunta di cetuximab all’associazione cisplatino-radioterapia accelerata poteva ottenere migliori risultati rispetto alla sola chemioradioterapia. Lo studio RTOG 0522 pubblicato sul JCO nel 2014 (1) ha dimostrato un’equivalenza di risultati tra i due bracci. Solo la presenza di un’infezione HPV correlata all’insorgenza tumorale risultava come fattore prognostico favorevole. Sulla base di questo studio la combinazione cetuximab-cisplatino- radioterapia non dovrebbe essere al momento raccomandata in clinica. Referenze (1) Ang KK, Zhang Q, Rosenthal DI, et al. Randomized phase III trial of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III to IV head and neck carcinoma: RTOG 0522. J Clin Oncol 2014; 32: 2940-2950.


Uno studio italiano di Magrini et al recentemente pubblicato sul Journal of Clinical Oncology nel 2016 (1), ha confrontato in un trial randomizzato le due associazioni (cisplatino e radioterapia vs cetuximab e radioterapia). Gli obiettivi dello studio erano: la valutazione della compliance alle associazioni terapeutiche, la valutazione di pause in corso di terapia combinata e l’eventuale riduzione dei dosaggi dei farmaci cisplatino o cetuximab in relazione alle eventuali tossicità correlate. È da notare che, sebbene la differenza non sia significativa, nel gruppo trattato con cetuximab e radioterapioa sono stati inseriti più pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (stadio IVB). Referenze (1) Magrini SM, Buglione M, Corvò R, et al. Cetuximab and Radiotherapy Versus Cisplatin and Radiotherapy for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol 2016; 34: 427-435.


I risultati dello studio italiano, seppure limitato nel numero dei pazienti arruolati, ha evidenziato sulla base dell’endpoint primario (tolleranza alle associazioni) una maggiore dilazione al trattamento radiante se questo era associato a cetuximab (trend di significatività statistica) e una maggiore riduzione del dosaggio di cisplatino in corso di radioterapia (assenza di significatività statistica). Referenze Magrini SM, Buglione M, Corvò R, et al. Cetuximab and Radiotherapy Versus Cisplatin and Radiotherapy for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol 2016; 34: 427-435.


Una maggiore perdita di peso si è osservata nei pazienti trattati con cisplatino e radioterapia, una maggiore incidenza di rash cutaneo nei pazienti trattati con cetuximab e radioterapia. L’incidenza di mucositi severe 3+ è stata equivalente nei 2 gruppi. Quattro pazienti nel braccio cetuximab-radioterapia sono deceduti per tossicità correlate (19% vs 3% con cisplatino e radioterapia). Questo studio italiano, seppure condotto in centri dedicati alla gestione multidisciplinare dei pazienti con tumore testa e collo, ha sollevato il dubbio che lo specialista, di fronte a reazioni cutanee legate al cetuximab, tenda a sospendere la radioterapia. È pertanto necessario ricordare i principali quesiti che lo specialista in Radioterapia oncologica si pone quando un trattamento con cetuximab e radioterapia viene consigliato in clinica. Referenze Magrini SM, Buglione M, Corvò R, et al. Cetuximab and Radiotherapy Versus Cisplatin and Radiotherapy for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol 2016; 34: 427-435.


Lo schema Bonner cetuximab e radioterapia è ormai incluso nelle Linee Guida internazionali e nazionali come importante opzione terapeutica in alternativa allo schema cisplatino e radioterapia nella cura dei tumori avanzati della testa e collo. I risultati di controllo locale sono equivalenti alla chemioradioterapia concomitante. La scelta tra le due opzioni si pone nella selezione dei pazienti che se fragili e affetti da comorbidità sistemiche potrebbero beneficiare maggiormente dallo schema Bonner. È però necessario che il Team multidisciplinare che gestisce le terapie farmacologiche incluse il cetuximab acquisisca un’expertise per rendere fattibile la terapia senza compromettere la guarigione.


Nella slide si riportano le più frequenti domande che si pone il Radioterapista Oncologo che gestisce il paziente che deve essere avviato a cetuximab e radioterapia. Questi quesiti sono spesso relativi alla classificazione delle tossicità, alla sua gestione, alla preparazione del piano radioterapico. Nelle seguenti diapositive si riportano brevemente le raccomandazioni da seguire per i diversi gradi di tossicità cutanea.


Un Expert Meeting condotto in Italia (Progetto Atlante) ha recentemente fornito specifiche raccomandazioni da seguire di fronte ai più comuni quadri clinici cutanei che si osservano durante il trattamento con cetuximab. I risultati di questo Expert consensus sono stati pubblicati da Pinto et al nel 2011 (1) e nel 2016 (2). Referenze (1) Pinto C, Barone CA, Girolomoni G, et al. Management of skin toxicity associated with cetuximab treatment in combination with chemotherapy or radiotherapy. Oncologist 2011; 16: 228-238. (2) Pinto C, Barone CA, Girolomoni G, et al. Management of Skin Reactions During Cetuximab Treatment in Association With Chemotherapy or Radiotherapy: Update of the Italian Expert Recommendations. Am J Clin Oncol 2016; 39: 407-415.


Nelle dermatiti di grado 1 il trattamento con cetuximab e radioterapia deve essere sempre proseguito e pertanto mai interrotto. Nella slide sono riportate le principali terapie di supporto da seguire. Referenze Pinto C, Barone CA, Girolomoni G, et al. Management of Skin Reactions During Cetuximab Treatment in Association With Chemotherapy or Radiotherapy: Update of the Italian Expert Recommendations. Am J Clin Oncol 2016; 39: 407-415.


Nelle dermatiti di grado 2 il trattamento con cetuximab e radioterapia deve essere sempre proseguito e pertanto mai interrotto. Nella slide sono riportate le principali terapie di supporto da seguire. Referenze Pinto C, Barone CA, Girolomoni G, et al. Management of Skin Reactions During Cetuximab Treatment in Association With Chemotherapy or Radiotherapy: Update of the Italian Expert Recommendations. Am J Clin Oncol 2016; 39: 407-415.


Referenze Pinto C, Barone CA, Girolomoni G, et al. Management of Skin Reactions During Cetuximab Treatment in Association With Chemotherapy or Radiotherapy: Update of the Italian Expert Recommendations. Am J Clin Oncol 2016; 39: 407-415.


Nelle dermatiti di grado 3 il trattamento radiante deve essere proseguito e mai interrotto. È necessaria una riduzione di dose del cetuximab. Nella slide vengono riportate le principali terapie di supporto da seguire. Referenze Pinto C, Barone CA, Girolomoni G, et al. Management of Skin Reactions During Cetuximab Treatment in Association With Chemotherapy or Radiotherapy: Update of the Italian Expert Recommendations. Am J Clin Oncol 2016; 39: 407-415.


Solamente nelle rarissime condizione di reale grado 4 di tossicità cutanea i trattamenti radioterapici e con cetuximab devono essere interrotti. Nella slide vengono riportate le principali terapie di supporto da seguire. Referenze Pinto C, Barone CA, Girolomoni G, et al. Management of Skin Reactions During Cetuximab Treatment in Association With Chemotherapy or Radiotherapy: Update of the Italian Expert Recommendations. Am J Clin Oncol 2016; 39: 407-415.


La classificazione proposta da Esperti europei identifica i reali quadri clinici, la relativa qualità di vita e le azioni da intraprendere negli stadi 1-3 che più frequentemente possono presentarsi con l’associazione radioterapia e cetuximab. Come indicato la presenza di croste anche sanguinanti a seguito di minimi traumi classifica le lesioni in un Grado 3 e non in un Grado 4. Un ulteriore recentissimo lavoro pubblicato sul Int J of Dermatology (1) rianalizza con dettaglio la proposta classificativa di Russi et al del 2013 (2) e aggiorna sulle misure preventive, in terapia e post-terapia da seguire nei pazienti avviati a cetuximab e radioterapia. Referenze (1) Villavicencio M, Granados-García M, Vilajosana E, Domínguez-Cherit J. Management of radiodermatitis associated with cetuximab in squamous cell carcinomas of the head and neck. Int J Dermatol 2017. (2) Russi EG, Bensadoun RJ, Merlano MC, et al. Bio-radiation dermatitis: the need of a new grading: in regard to Bernier et al: Ann Oncol 2011; 22(10): 2191-2200. Ann Oncol 2013; 24: 2463-2465.


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