ISTITUTO DI PATOLOGIA SPECIALE MEDICA E METODOLOGIA CLINICA DELL'UNIVERSITA' DI CATANIA

(Direttore: Prof. S. SIGNORELLI)

INSEGNAMENTO DI ENDOCRINOLOGIA E PATOLOGIA COSTITUZIONALE (Direttore Inc.: Prof. P. POI, OSA)

CORRELAZIONI ISTO-FUNZIONALI EPATICHE NEL DIABETE MELLITO

FRANCESCO ROMEO SALVATORE PENNISI CALCEDONIO DI SALVO

PREMESSE

E' ormai noto che il fegato svolge un ruolo di primo piano nel metabolismo intermedio dei carboidrati: A livello infatti della cellula epatica si svolgono le pih importanti tappe, di demolizione, di sintesi e di interconversione dei mono- saccaridi fosforilati, che costituiscono il fulcro biochimico su cui si impernia tutto il metabolismo gl~cidico 8.

La prevalenza delle suddette tappe viene catalizzata da particolari sistemi enzimatici e coenzimatici, quasi tutti di genesi epatica (sotto continuo controllo neuroormonico, che accelera o ritarda le singole reazioni a seconda delle necessith biologicheg); e lo stesso glucosio, monosaccaride di base nel ricambio degli zuc- cheri, viene prodotto esclusivamente dal fegato, unico organo in cui si riscontra la glucosio-6-fosfatasi, che presiede alla omeostasi glicemica con rifornimento di glucosio nella misura richiesta dal fabbisogno periferico s. L'epatectomia totale determina infatti una grave e talora mortale ipoglicemia nell'animale sano o dia- betico a4, reso tale dopo pancreasectomia o dopo allossanizzazione 7.

Da quanto rapidamente detto appare evidente come l'organo epatico sia parti- colarmente interessato nella sindrome diabetica, malattia da alterato metabolismo preminentemente glicidico. Diciamo preminentemente, perchG come tutti sanno, nel diabete mellito sono coinvolti anche il metabolismo protidico, quello lipidico, idrosalino, vitaminico e ormonico, cioh tutto il pool metabolico 9

Essendo sede di importanti fasi metaboliche del ricambio glicidico, il legato partecipa direttamente alla noxa diabetica, con ripercussioni, a lungo andare, sul patrimonio enzimatico della cellula epatica, sulla sua struttura citochimica e quindi sulla sua funzione e sull'aspetto morfologico, che ne risultano pih o meno alterati ~8.

Esula dal tema del nostro lavoro affrontare la questione dibattutissima e, sotto certi aspetti, ancora non risolta, del cos~ detto diabete epatico, di un diabete cio~ che riconosce il suo primum movens, ed il suo motivo di essere in una primitiva lesione del sistema epato-biliare. Ne accenniamo rapidamente, per sotto- lineare l'interesse the ha suscitato il problema fra gli studiosi di epato-diabe- tologia, soprattutto in rapporto ad eventuali riflessi terapeutici. Mentre alcuni

Data di arrivo in Redazione 9-5-1966. Acta Diab. Lafina, 3, 361, 1966.

361

AA.I~, 17 ammettono la possibilit~ dell'insorgenza di un diabete epatico invocando primitive anomalie dei processi enzimatici epatici, preposti a catalizzare le varie fasi del metabolismo degli zuccheri, con successivi perturbamenti del ricambio glicidico~ che possono sfociare in un quadro di vero e proprio diabete, altri 8.12. ~. a~ negano tale evenienza ritenendo che la sindrome diabetica sia soprattutto da riferire ad un deficit di utilizzazione periferica del glucosio, rifacendosi in cib anche ai dati della fisiopatologia sperimentale che documenta la scomparsa della sindrome diabetica dopo epatectomia. D'altra parte il comportamento del ricambio glicidico nelle epatopatie, sia acute che specialmente croniche (queste ultime le pih interessanti ai fini dello studio di una possibile esistenza di rapporti tra fegato e diabete), 6 alquanto diverso 5

In alcuni casi, l'instaurarsi "di una lesione cronica, sclerosante, coincide con il miglioramento dell'equilibrio glicometabolico ~: l'iperglicemia diabetica diminui- sce, la tolleranza ai glicidi aumenta, e la remissione talora persiste anche con dieta particolarmente ricca di glicidi 28; in altri casi, invece, si assiste ad un peg- gioramento della turba metabolica preesistente, senza perb arrivare mai al quadro dello scompenso chetosico. In questi ultimi casi il diabete assume le stesse caratteristiche clinico-metaboliche, di relativa insulino-resistenza e di modesto difetto di tolleranza glicidica, del diabete florido tardivo 13. Cib non di meno non si pub escludere la possibilita che il legato possa inserirsi con varie modalita nella catena eziopatogenetica responsabile di un diabete: basti pensare che il legato regola l'immissione in circolo dell'insulina, che ~ un organo ricco di fat- tori antiinsulinici, anche di tipo insulinasico, e che pub, attraverso questi mec- canismi, determinare variazioni dell'effetto insulinico

La compartecipazione del legato, comunque, nella sindrome diabetica, 6 sve- lata, sul piano morfologico, da alterazioni spesso molto marcate, le cui espres- sioni pi~ frequenti sono la steatosi, la glicogenosi e la cariopatia vacuolare con pifi o meno spiccata anisocariosi ed anisocitosi, da sole o fra loro varia- mente associate ~' ~0. n. ~4, is. ~. a3. 43.4.,

Sul piano clinico, h frequente il riscontro di una epatomegalia, di solito mo- desta, con legato a superficie liscia, regolare, non dolente 3~. Solo eccezionalmente l'epatomegalia pub assumere proporzioni notevoli, fino a raggiungere 0 superare l'ombelicale trasversa, come si osserva nel diabete giovanile ed infantile, ed in quella particolare forma di diabete epatomegalico con infantilo-nanismo descritta da MAURIAC 44

Dal punto di vista funzionale, il comportamento del sistema epatobiliare ne~ diabete non ha portato a conclusioni univoche, sia perch~ le metodiche di esplo- razione usate sono state di volta in volta diverse, atte solo a svelare l'eventuale alterazione di un determinato aspetto della complessa funzione del fegato, o solo di pochi, sia perchh il materiale di studio non h stato sempre uniforme e selezionato in base alle caratteristiche clinico-metaboliche delia forma diabetica, alla presenza o meno di complicanze, allo stato di compenso o scompenso, alia possibile asso- ciazione di una vera e propria malattia epatica coesistente al diabete, per cui i risultati sono stati alquanto contradditori, discordanti e, talora, addirittura agli antipodi 7. 9. ~4. Accade cosi di rilevare accanto ad AA. che segnalano una discreta incidenza di alterazioni funzionali epatiche (36,80 % in una casistica di GRAY ~*), altri a~. ,9, che non evidenziano particolarit~ degne di nota nell'esplorazione fun- zionale del fegato di questi pazienti.

Per quanto riguarda la sindrome disfunzionale glicidica nei diabetici, GUA- LANDI e CAMPANA 28, delia Scuola di Coppo, hanno osservato c h e l a somministra- zione di fattori lipotropi in soggetti con steatosi epatica diabetica, pur lasciando immodificati i valori glicemici iniziali, normalizzava in diabetici gravi il profilo

362

delle curve da carico di glucosio, e cib, presumibilmente, per un allargamento dei limiti della glicogenosintesi epatica, reso possibile dalla riduzione della lesione steatosica indotta dai lipotropi. Secondo i predetti AA., la steatosi epatica dia- betica, infarcendo di grasso l'epatocita, esercitava un'azione competitiva, meccanica, sulla funzione glicogenosintetica dell'epatocita.

Lo stesso GUALANDI in collaborazione con BENDANDI 27, successivamente, se- gnalb anche la possibilit~ che steatosi epatiche notevoli, sperimentalmente indotte nel coniglio, possono lasciare intatte le prove funzionali glicidiche, essendo del tutto sovrapponibili i profili delle curve glicemiche dei controlli a quelli degli animali con steatosi colesterolica indotta. Giustamente, perb, gli AA. fanno osser- vare che diversa ~ la situazione nella steatosi epatica diabetica, che dura da tempo e che quindi intacca il patrimonio enzimatico della cellula, da quella della lesione sperimentale, di recente istituzione, che lascia integre le suddette propriet?~.

Anche le comuni prove di sierolabilit?l colloidale, condotte in soggetti affetti da diabete mellito senza segni clinici evidenti di sofferenza epatica, hanno dato risultati assai discordanti con positivit~ variabile.

Secondo alcuni AA. 29 tale positivit~ va dal 26 al 7 1 % , secondo altri 41 dal 20 al 25 % della casistica. Secondo altri ancora 20, 22, 37, nel diabete mellito senza complicanze le suddette prove sono di poco alterate e, quando lo sono, si modi- ficano con il controllo della malattia.

In uno studio casistico condotto nell'Istituto di Patologia Medica di Catania da SIGNORELLI 44, SU 100 diabetici di ambo i sessi, dei quali 8 di eth inferiore ai 40 anni e 92 tra i 40 e gli 80 anni, tutti indenni da complicanze epatiche clini- camente evidenti, si ebbe positivith per qualcuna delle prove saggiate, in 8 casi su 100; solo in 2 casi tutte le prove usate (reazione all'acido cloroanilico di Closs, reazione di Hanger, Mac Lagan, Kunkel e la prova all'acetato di tame di Sellek-Del Frade) risultarono discretamente positive a documentazione di una sofferenza epatica inapparente.

Dati concordanti si trovano in letteratura per quanto riguarda il comporta- mento della proteinemia totale e delle varie frazioni proteiche sieriche nel diabete mellito: diminuzione delle proteine totali e soprattutto della frazione albuminica del siero 22,42,4s, aumento, statisticamente significativo, delle alfa2-globuline 2' ag. 42, 44,4~, modesto aumento delle gamma (a testimoniare il danno epatico)22, a9 inversione de1 rapporto A / G per decremento delle albumine e incremento delle alfa~-globuline 44

Le beta-globuline, ora sono state trovate aumentate 2, 2~, ora diminuite 2 Interessanti, dal punto di vista dell'esplorazione funzionale, sono le ricerche

enzimologiche nei soggetti diabetici eseguite sia sul siero di sangue, sia sui frustoli epatobioptici omogenati, rivolte a svelare l'esistenza e l'entit~ di lesioni flogi- stiche o degenerative specie a livello della cellula epatica.

Aumento delle transaminasi glutammico-ossalacetica e glutammico-piruvica stato riscontrato, sul siero di sangue, da TRoP~ANo e Co11. 4~ e, negli omogenati di frammenti agobioptici di legato, da TURCHETTI e C o U . % Da questi ultimi AA., sempre negli omogenati di legato diabetico, ~ stato messo in evidenza un au- mento dell'attivit~ glucosio-6-fosfatasica e fruttosio-l-6-difosfatasica a testimoniare l'incremento dei fenomeni di neoglicogenesi nel legato dei diabetici.

Aumento dell'attivith glutammico-deidrogenasica e soprattutto di quella sorbito- 1o-deidrogenasica sierica - - enzimi ambedue dotati di sicura epato-specificith a,44 __

stato riscontrato, nell'Istituto di Patologia Medica di Catania, da BELHORE e Coll. 3 in un gruppo di diabetici senza complicanze :in atto, a confronto con un gruppo di soggetti normali, a conferma della possibile esistenza nel diabete mellito di una sofferenza epatica clinicamente muta.

363

Molto indagata, inoltre, specie in questi ultimi tempi, h stata la funzione cromoescretrice della cellula epatica nei riguardi di alcune sostanze coloranti, specie della B S F, soprattutto per il fatto che essa, sovente, a detta di alcuni AA. 9, 3~, ~0, ci consente uno studio, grossolanamente orientativo per6, dei rap- porti intercorrenti tra lesioni istologiche e aspetti funzionali del legato diabetico. Secondo i detti AA., una sua patologica ritenzione sarebbe precocemente indicativa di una condizione di steatosi epatica.

CAMPANACGI e BUTTURINI 9, studiando il comportamento della funzionalit~ epatica nei diabetici esplorata con il tes t della B S F (condotto perb con una metodica nuova, opportunamente elaborata da TURA e PIERAGNOLI 47, che con- sente lo studio della cinetica della captazione e della escrezione della bromo- sulfaleina nel legato, e quindi della cos? detta massa epatica funzionante), e para- gonando i dati ottenuti, sia con quelli avuti dalle classiche metodiche di esplora- zione e dalla tolleranza glicidica (eseguita con il test di Conard e con la curva glicemica artero-venosa da carico orale di glucosio), sia con i reperti istologici di frammenti agobioptici, concludono dicendo che esiste un rapporto evidente tra tes t alla B S F, cosl modificato, e steatosi epatica, nel senso che quanto pih intensa 6 la steatosi tanto pih la massa epatica funzionante h diminuita; che non esistono invece rapporti di interdipendenza tra massa epatica funzionante e quadro elettro- foretico sierico ed altre prove di eucolloidit~ ematica.

KUUSlSTO e OTTO 3~, in una casistica di 100 diabetici studiati, dal punto di vista funzionale con il tes t della ritenzione di B S F e dal punto di vista ana- tomico con l'agobiopsia epatica, trovano nei casi scompensati, indipendentemente dal sesso, dall'et~ e dal peso corporeo, una aumentata ritenzione di B S F, che va di pari passo con il grado di steatosi epatica e nei compensati un test di B S F normale con assenza di lesioni istologiche epatiche.

POMERANZE 4o trova il tes t della B S F nettamente patologico nel 55 % dei diabetici, mettendo in evidenza stretti rapporti correlativi tra la positivith di questo test , la durata del diabete mellito e la presenza di complicanze dege- nerative.

BENDA * viceversa sostiene che la prova della bromosulfaleina nei diabetici sempre negativa, anche in corso di complicanze degenerative e di scompenso

acidosico, purchh non esistano malattie epatiche indipendenti dalla sindrome diabetica.

Numerose altre ricerche sono state inoltre condotte al fine di stabilire la esistenza di eventuali rapporti correlativi tra le varie metodiche di esplorazione funzionale, messe ffa loro a confronto.

Citiamo i lavori di GNUDI e Coll. 2a in cui vengono presi in esame alcuni indici di funzionalitk parenchimale del fegato in un gruppo di pazienti affetti da diabete mellito. Ad una alterazione del test della B S F, secondo le conclusioni degli AA., corrisponde un tes t Conard patologico; e quelli di PASSeRI e Coll. a~ in cui vengono presi in esame il comportamento della glicemia da carico endo- venoso di glucosio, l'andamento delle curve dell'ATP e del colesterolo ematico, ed alcuni indici morfo-funzionali epatici: gli AA. rilevano una certa corrispondenza tra aspetti morfofunzionali del fegato diabetico ed alterazioni degli indici fun- zionali fra loro e il tes t di Conard nel senso che questo si presenta particolar- mente basso quando le curve presentano un andamento nettamente patologico.

E' sulla base di queste premesse, che noi abbiamo voluto portare il nostro modesto contributo alla conoscenza dei complicati rapporti fegato-diabete, condu- cendo uno studio correlato isto-funzionale del legato in un gruppo di diabetici capitati alla nostra osservazione.

364

METODICA

Tutti i pazienti, oggetto della presente ricerca, sono stati sottoposti ai seguenti esami di laboratorio: - - agobiopsia del legato; - - determinazione del quadro siero-elettroforetico delle proteine; - - determinazione della sierolabilitfi colloidale; - - determinazione dell'attivit~t protrombinica plasmatica (tempo di Quick); - - controllo de1 livello glicemico e della glicosuria al momento della biopsia.

Per l'agobiopsia epatica, necessaria allo studio istologico ed istochimico deI legato, ci siamo serviti dell'ago di Menghini e della metodica da lui suggerita, preferendo la via intercostale transtoracica a quella sottocostale transaddominale, sia perch~ nessun paziente ci offri l'occa- sione di poter eseguire una biopsia mirata, sia perchS, a nostro avviso, la via sottocostale

da considerarsi pih rischiosa data la frequente interposizione di anse intestinali dilatate e sovraddistese dai gas tra parete addominale e legato.

Le sezioni istologiche, ottenute dai frustolini bioptici, sono state colorate sia con il metodo classico all'ematossilina-eosina, sia con il metodo istochimico di Hotchkiss-McManus per lo studio del glicogeno citoplasmatico e nucleare.

La migrazione elettroforetica delle proteine seriche 8 stata condotta su carta all'acetato di cellulosa con tampone veronal-veronal sodico a pH 8,6 e 0,07 M, tenendo il tutto a 150 W per 2 ore. Ogni striscia, colorata con A m i d o s c h w a r z per 5', e successivamente decolorata per ripetuti passaggi, venne eluita, helle varie bande che l a costituivano, nella soluzione solvente e ciascuna banda letta al colorimetro a 620 m~L

Le proteine totali, invece, sono state determinate coi metodo refrattometrico. Lo studio delia sierolabilitfi colloidale 8 stato eseguito servendoci di sette tests funzionali

(scelti, secondo il nostro avviso, fra i pih significativi), in modo tale da avere una visione, quanto pih possibile completa, della situazione e del.l'impegno del mesenchima epatico. Essi sono: il tes t di Mallen allo iodio, il tes t di Wunderly e Wuhrmann al cadmio, il tes t di Kunkel al fenolo, il tes t di Hanger alla cefalina-colesterolo, il tes t di MacLagan al timolo, il tes t di Closs all'acido cloroanilico e i l tes t di Sellek-Del Frade alI'acetato di tame.

Abbiamo ritenuto utile inserire fra le prove di funzionalitfi epatica anche la determinazione dell'attivitfi protrombinica plasmatica, d'altra parte dato indispensabile prima di eseguire una biopsia del legato, perch~ considerata uno degli indici pih sensibili della funzione dell'epatocita. Per questa determinazione ci siamo serviti de1 metodo monofasico proposto da Quick.

Infine, abbiamo voluto controllare il livello glicemico e della glicosuria nei nostri diabetici, prima di sottoporli a biopsia, per avere un criterio orientativo della situazione metabolica glicidica deX soggetto preso in esame.

C A S I S T I C A

La casistica comprende 32 soggetti r icoverat i ne l l ' I s t i t u to di Patologia Medica, affetti da diabete mell i to pancreatico, di ambo i sessi, di et~ compresa fra i 10 ed i 68 anni. Pih det tagl ia tamente , 20 di tall pazienti erano al di sopra dei 40 anni ( tra i 42 ed i 68 anni), 12 al di sotto. Di questi, 7 tra i 10 ed i 18 anni, 5 tra i 26 ect i 36 anni.

L ' inizio del diabete datava da un minimo di un mese ad un mass imo di 23 anni.

AI momento delia nostra osservazione, 19 pazienti , su 32 osservati , si presen- tavano epatomegalici : 14 con lieve epatomegal ia ( legato debordante fino a due di ta dal l 'a rcata costale), 3 con discreta epatomegal ia ( legato debordante da due a tre di ta dal l 'arcata costale), 2 con marcata epatomegal ia ( legato debordan te da tre di ta dal l 'arcata costale al l 'ombelicale trasversa). I n tut t i , il margine e la superficie epatica si presentavano lisci, o solo l ievemente irregolari ed indolent i .

A tut t i , inizialmente, 8 stato prat icato prel ievo per la determinazione della attiviffi p ro t rombin ica plasmatica~ la quale ci ~ servita sia come prova di funzio- naliffi parenchimale sia come cri terio indicat ivo per la biopsia epatica; successiva- mente fu eseguita l ' agobiopsia del fegato. Contemporaneamente si procedeva alla determinazione della sierolabilit~ colloidale, delle pro te ine seriche, della glicemia e della gIicosuria.

La nostra ricerca venne effettuata all ' inizio del r icovero su pazienti , per la

365

maggior parte ancora in fase di scompenso metabolico, con valori glicemici a digiuno oscillanti tra i 160 e i 315 mg % e glicosuria presente. Solo in due soggetti la glicemia a digiuno era pressochh normale (valori di 120 e rispettiva- mente 125 mg %) e glicosuria in un caso assente, nell'altro in quantit~t irrilevante.

Tutti praticavano dieta e terapia insulinica (insulina nativa da sola o asso- ciata ad insuline ritardo) in dosi quotidiane frazionate da 10 a 142 U.I.

Furono esclusi da questo studio tutti i casi che avevano presentato una malat- tia di fegato, anche remora, e quelIi in cui esisteva il sospetto, sia pure anam- nestico, clinico o di laboratorio, di una affezione epatica che non avesse rapporti con il diabete, ed altresl quelli che presentavano, o avevano presentato in passato, importanti complicanze del diabete quali necrosi ischemiche degli arti inferiori da arteriopatia diabetica o neurodistrofiche, cataratta o retinopatia diabetica, infarto del miocardio od altre lesioni cardiovascolari, ipertensione compresa, e lesioni renali.

In base ai risultati del reperto istologico abbiamo distinto i nostri diabetici in tre gruppi, e cioh: 1) diabetici con fegato istologicamente normaIe; 2) diabetici con reperto istologico di lieve compromissione epatica (modesta stea-

tosi o glicogenosi, scarsi infiltrati parvicellulari negli spazi porto-biliari, sem- plice degenerazione torbida, modica cariopatia vacuolare);

3) diabetici con reperto istologico di marcata compromissione epatica (grave stea- tosi diffusa o a focolaio, intensa glicogenosi, spiccata cariopatia vacuolare con pi~ o meno marcata anisocariosi ed anisocitosi, infiltrazione linfoistioide degli spazi del Kiernan, da sole o tra loro associate). Per ciascun gruppo il reperto istologico ~ correlato con il quadro clinico-

funzionale.

RISULTATI

I risultati ottenuti sono riportati nelle tabelle allegate, ore, per ogni singolo caso, viene descritto il quadro istologico del legato ed insieme vengono riportati i dati delle prove funzionali epatiche.

Da esse si rileva quanto segue:

Nei diabetici del primo gruppo, l'attivit~ protrombinica plasmatica risult6 sem- pre normale con valori oscillanti dal 100 al 110 %.

Le prove di sierolabilit~ colloidale diedero i seguenti risultati: test di Mallen lievemente positivo (q-) in 3 pazienti; test di Wunderly e Wuhrmann lievemente positivo in 2; test di Mac Lagan positivo in 3: discretamente (q--t-) in 2, lieve- mente in 1; tests di Kunkel e Hanger negativi in tutti i pazienti; test di Sellek- Del Frade lievemente positivo in 2; test di Closs positivo in 3: discretamente in 2, lievemente in 1.

Per quanto riguarda il protidogramma, il valore medio delle proteine totali stato di g 7,07,% (Mx g 7,60%, Mn g 6,65%); quello delle albumine d i g 3,67% (Mx g 3,86 %, Mn g 3,42 %); quello delle alfal globuline d i g 0,39 % (Mx g 0,54 %, Mn g 0,26 %); quello delle alfa2 globuline d i g 0,88 % (Mx g 0795 %, Mn g 0,73 %); quello delle beta globuline di g 0 , 9 1 ~ (Mx g 0 ,98%, Mn g 0,85 %); quello delle gamma globuline di g 1 ,22% (Mx g 1 ,71%, Mn g 0,98 %).

Nei diabetici del secondo gruppo, l'attivith protrombinica plasmatica risult6 nettamente ridotta in 1 caso, con valori del 58%, lievemente ridotta in 2, con valori del 78 % e rispettivamente dei1'88 ~o, normale in tutti gli altri casi con valori intorno al 100 %.

366

Le prove di sierolabilitfi colloidale si comportarono come segue: test di Mallen positivo in 8 pazienti: discretamente in 2, lievemente in 6; test di Wunderly e Wuhrmann positivo in 5 pazienti: discretamente in 1, Iievemente in 4; test di Mac Lagan positivo in 6 pazienti: discretamente in 3, lievemente in 2, appena accennato ( ~ ) in 1; test di Kunkel positivo in 4 pazienti: discretamente in 1, lievemente in 3; test di Hanger negativo in tutti i casi, appena accennato in 1; test di Sellek-Del Frade lievemente positivo in 1; test di Closs lievemente posi- tivo in 2.

Le proteine totali hanno dato un valore medio di g 7,12 % (Mx g 8,00 %, Mn g 6,10%); le albumine un valore medio di g 3,38%, (Mx g 4,007,, Mn g 2,54 %); le alfal globuline d i g 0,34% (Mx g 0,40 %, Mn g 0,22 %); le alfa2 globuline di g 1,00 % (Mx g 1,20 %, Mn g 0,76 %); le beta globuline di g 1,02 % (Mx g 1,52 %, Mn g 0,82 %); le gamma globuline d i g 1,38 % (Mx g 1,84 %, Mn g 1,11%).

Nei diabetici del terzo gruppo, l'attivitfi protrombinica plasmatica risult6 rnodi- camente ridotta in 2 pazienti su 18, con valori del 78 % e, rispettivamente, del- l' 80 %, pressoch~ normale in tutti gli altri casi.

Le prove di sierolabilitfi colloidale diedero i seguenti risultati: test di Mallen positivo in 13 pazienti: discretamente in 5, lievemente in 8; test di Wunderly e Wuhrmann positivo in 8 pazienti: discretamente in 3, lievemente in 5; test di Mac Lagan positivo in 11: discretamente in 6, lievemente in 5; test di Kunkel positivo in 8: intensamente (q -q -q - ) in 1, discretamente in 3, lievemente in 4; test di Hanger positivo in 3: lievemente in 1, appena accennato in 2; test di Sellek-Del Frade positivo in 6: discretamente in 1, lievemente o appena accennato in 5; test di Closs positivo in 5: discretamente in 1, lievemente in 4.

I1 valore medio delle proteine totali ~ stato d i g 7,47 % (Mx g 8,70 %, Mn g 6,40 %); quello delle albumine d ig 3,68 % (Mx g 4,36 %, Mn g 3,03 %); quello delle alfal globuline di g 0,40 % (Mx g 0,96 %, Mn g 0,22 %); quello &lle alfa2 globuline di g 0,96 % (Mx 1,20 %, Mn g 0,61%); quello delle beta globuline d i g 1,03 % (Mx g 1,47 %, Mn g 0,81%); quello delle gamma glo- buline d ig 1,40 % (Mx g 2,16 %, Mn g 1,01%).

DISCUSSIONE

Dall'analisi critica dei dati che abbiamo raccolti ed esposti, e limitatamente agli indici di funzionalitfi epatica che abbiamo presi in esame, si deduce quanto ap- presso.

Nei diabetici del primo gruppo (che costituiscono la minoranza dei pazienti studiati - - 15,6 % dei casi - - ) , in quelli cio~ con legato istologicamente nor- male e nei quali clinicamente non esisteva epatomegalia, le prove prese in consi- derazione per la esplorazione funzionale del fegato diedero risultati normali per quanto riguarda l'attivitfi protrombinica plasmatica, subnormali per quanto riguarda le prove di sierolabiliffi colloidale ei l quadro sieroproteico.

Particolarmente sensibili risultarono, alle prove di labilit~i, il test di Mac Lagan e quello di Closs, a testimoniare, probabilmente, una sofferenza del viscere passata inosservata, dal punto di vista morfologico, con la comune indagine isto- logica.

Anche il quadro protidemico di questo primo gruppo di soggetti ha mostrato evidenti alterazioni soprattutto a carico della proteinemia totale, che ~ risultata diminuita rispetto ai valori medi normali (come valori medi normali ci riferiamo ai dati riportati da POLOSA e Coll. ~9 in un gruppo di 30 soggetti sani), della

367

frazione albuminica del siero, anch'essa diminuita, della frazione alfa2 globulinica che si 8 rivelata nettamente aumentata e di quella beta, in lieve diminuzione.

In complesso, discrete ma sicure alterazioni della eucolloidit~ sierica e del protidogramma, cui non corrispondono particolari lesioni istologiche ed istochi- miche, svelabili con la osservazione al microscopio ottico.

Nei diabetici del secondo gruppo, per la maggior parte epatomegalici e con reperto istologico di modesta compromissione epatica, le prove di funzionalit~ epatica considerate non hanno dato valori sostanzialmente diversi da quelli ri- scontrati nel gruppo precedente, ad eccezione di una pi~ marcata ipoalbuminemia e di una pi~ evidente iperalfae globulinemia, che in questi soggetti raggiunge valori medi quasi il doppio di quelli normali. Da notare, inoltre, in questo gruppo, una discreta tendenza alla ipergammaglobulinemia.

Non teniamo in considerazione il 58 % di attivit~ protrombinica plasmatica del caso 4, essendo l'unico a mostrare un cos~ spiccato abbassamento.

Quanto abbiamo or ora detto per i diabetici dei primi due gruppi, in rondo, pus valere anche per i diabetici del terzo gruppo, i quali pur essendo epato- megalici nella quasi totalit~ (72 ~ di epatomegalia), e pur presentando un quadro istologico che depone per una sicura sofferenza del parenchima epatico, tuttavia hanno mostrato un quadro funzionale che, se non ~ del tutto sovrapponibile a que]lo dei gruppi precedenti, ]o 8 almeno in gran parte, specie per quanto ri- guarda l'attivit~ protrombinica plasmatica e i l quadro sieroproteico sostanzial- mente non dissimili da quelli dei due gruppi prima considerati. Da notare in questo gruppo di pazienti, anzi, una proteinemia totale lievemente pih elevata rispetto ai valori medi normali, una meno intensa ipoalbuminemia rispetto ai gruppi prima considerati e, per contro, una pi~ sensibile ipergammaglobulinemia. Sempre persistente e spiccata l'iperalfa2 globulinemia.

La positivit~ ai tests di labilit~ serica ~ pi~ largamente rappresentata in questo gruppo, non tanto come valori medi percentuali che approssimativamente si corrispondono con quelli degli altri gruppi, quanto per una pi~ larga partecipa- zione positiva a tutti i tests. Infatti nel primo gruppo i tests di Kunkel e di Hanger furono negativi in quasi tutti i soggetti; e Io stesso dicasi dei tests di Hanger e Sellek-Del Frade per quelli del secondo gruppo. In quelli del terzo gruppo, invece, una discreta percentuale di diabetici present6 positivit~ anche ai tests di Kunkel, di Hanger e di Sellek-Del Frade.

Abbiamo voluto riferire sui valori medi trovati per ogni singolo gruppo, perchS, se si vuole considerare il singolo caso, i risultati sono molto disparati e spesso assai discordanti per cui uno studio correlativo diventa problema molto arduo.

Prendendo in considerazione, per semplicith e schematismo, come dato funzio- nale pi5 significativo il quadro sieroproteico, noi troviamo che, accanto a soggetti con relativa concordanza tra reperto istologico e dato funzionale (fig. 1), ve ne sono molti altri in cui esiste una sproporzione evidente fra i due parametri: diabetici con quadro istologico molto compromesso e protidogramma normale o quasi (figg. 2-3) e, al contrario, individui con reperto istologico di modesta lesione e protidogramma decisamente alterato (figg. 4-5).

Nessun rilievo inoltre possiamo fare per quanto riguarda l'epoca di insor- genza del diabete e il tipo e la gravita di alterazione epatica e funzionale riscon- trata, perchS, come risulta dalle tabelle, vi possono essere pazienti portatori di una sindrome diabetica da lunghi anni senza avere ripercussioni sulla integrith anatomica e funzionale dell'organo e, viceversa, diabetici divenuti tall da poco tempo e presentanti una seria alterazione istologica del parenchima epatico o del quadro funzionale (fig. 6).

368

C O N C L U S I O N I

Sulla base dei dat i raccolti in l e t t e ra tu ra e su quel l i der iva t i dal nos t ro s tudio, si pu~ dedur re che nei diabet ic i es is tono, a carico del legato, sicure a l terazioni is tologiche e t u rbe funz iona l i , n o n sempre correlabi l i fra loro che, se n o n specifiche e costant i , sono da r ipor ta re a que l complesso d i sord ine metabol ico che sta alla base della mala t t ia diabetica.

RIASSUNTO

Gli AA., dopo aver accennato all'importanza del legato nel ricambio glicidico in generale e nel diabete in particolare, fanno una rapida rassegna bibliografica dei dati relativi allo spinoso problema degli eventuali rapporti correlativi esistenti tra lesioni istologiche e alterazioni fun- zionali del legato nei diabetici. Essi, dopo aver esposti e commentati i dati derivati da una ricerca personale su 32 diabetici, concludono nel senso che tra lesioni istologiche e turbe fun- zionali epatiche, non sempre esiste possibilitfi di correlazione, specie quando lo studio si con- duce in un gruppo non omogeneo di ammalati o si considerano i casi singolarmente.

RESUME

Les AA., en soulignant le r61e joud par le foie dans le m&abolisme des glucides en gdn~ral et particulihrement dans le diabhte, passent en revue rapidement les donnds bibliographiques sur le probl~me des rapports et des corr61ations parmi les 16sions hystopathologiques et les altdrations fonctionnelles du foie chez les diab4tiques. Les AA., apr~s avoir pr6sent6 les rdsultats d'une expdrience pdrsonnelle sur 32 diabdtiques, concluent que parmi les 16sions hystopatholo- giques et les altdrations fonctionnelles h@atiques il n'y a pas toujours une corr4lation 4vidente, notamment si la recherche est conduite chez un groupe dishomoghne de malades ou si on con- si&re les cas singulihrement.

RESUMEN

Los AA., despu6s de recordar en breve la importancia que tiene el higado en el recambio glucidico en general y, en particular, en la diabetes, resefian r~ipidamente la bibliograffa de los datos relativos al escabroso problema de las eventuales relaciones existentes entre lesiones histol6gicas y alteraciones funcionales de1 higado en los diab~ticos. Los mismos, despu6s de relatar y comentar los datos de un estudio personal realizado en 32 diab&icos, concluyen afir- mando que entre lesiones histo16gicas y perturbaciones funcionales hep~iticas, no siempre existe la posibilidad de una correlaci6n, especialmente si se realiza el estudio en un grupo no homo- gdneo de enfermos o si se consideran los casos individualmente.

ZUSAMMENFASSUNG

Die AA. unterstreichen die Bedeutung der Leber im Zuckerstoffwechsel im allgemeinen und insbesondere beim Diabetes und besprechen kurz die Literatur ueber die Daten betr. das schwierige Problem der eventuellen Beziehungen zwischen histologischen Schaeden und funktionellen Veraenderungen der Leber bei Diabetikern. Nach Erwaehnung und Diskussion der Daten einer persoenlichen Forschung an 32 Diabetikern kommen die AA. zu der Schlussfolgerung dass zwischen histologischen Schaeden und funktionellen Leberstoerungen nicht immer die Moeglichkeit einer Wechselbeziehung besteht, insbesondere wenn die Untersuchung an einer nicht homogenen Patientengruppe durchgefuehrt wird und die Faelle einzeln betrachtet werden.

SUMMARY

The importance of the liver in carbohydrate metabolism and especially in diabetes is mentioned and then a short bibliographic review about the ticklish question on the probable relationships between histologic damages and functional changes of the diabetic liver is made. On the ground o~ the results obtained with a personal research in 32 diabetic subiects, the AA. reach the conclusion that the possibility of a correlation between histologic damages and functional changes in the liver does not always exist, especially when the research is carried out in a non homogeneous group of patients and when the cases are separately considered.

369

rapporto alb./gtob.

c~ valor[ percentuali in g o o - o~

o

o 0 -

o?

[ • l v . normal[ prot. total[

[ ] albumine ] aIfa 1 @ *,a 2 l

~]]] beta I gamma

[ ] alb./glob.

globuline

i i Fig. 1 - A. Antonio , a. 15 - Fegato istologicamente normale. Lieve alterazione del pro t idogramma.

rapporto aib./glob. [ ] v. normal[ g_ ~- valor[ •prot . total[ percentuali

[ in g [ ] albumine ~-" ~ alfal

m alfa 2 I ~ beta i glObuline

gamma

[ ] alb./glob. 1

Fig. 2 - O. Salvatrice, a. 16 - In tensa glicogenosi epatma. Pro t idogramma pressochh normale.

370

rapporto alb./glob. o o - ¢4

-

valori [ ] v. normali percentuali in g I prot. totali

F ~ albumine

r- [ ] a.a 1 8 F-m i a.a = I t--" ~" I m Q b e t a globuline

Fig. 3 - F. Maria, a. 51 - Steatosi epatica diffusa con evidente cariopatia vacuolare. Protido- gramma pressochh normale.

rapporto alb./glob.

g [] v. normali ~'~ valori percentuali • prot. totali in g ~3 albumine

~" [ ] alfa 1

m alfa 2 ~]~ beta I gl°buline

]~ gamma g ~ alb./glob.

[t i Fig. 4 - P. Paola, a. 55 - Modesta steatosi epatica e cariopatia vacuolare. Ipoprote inemia totale con ipoalbuminemia. Aumento net to delle alfa2 globuline e rapporto A / G sotto l 'unit~.

3 7 1

rapporto alb./glob. g-

valori percentuali in g 8 -

g t,,."

o q- g tO

g ,2

Q

] v. normati

R prot. totali albumine

[ ] alfa 1

B alfa 2 { globuline [ ] beta

] gamma i ] alb./glob.

Fig. 5 - M. Rosa, a. 58 - Cariopatia vacuolare e lieve steatosi epatica. Aumento delle alfa2 e soprattut to delle beta globuline.

rapporto alb./glob.

~-I va,o~, C~ v. oorma,, percentuali in g • prot. totali

~. [ ] aJbumine m ] a l f a 1

{~ I alfa 2 r-" [ ] beta ~ gtobuline

] gamma

o ° -I I~ alb.lgJob.

° I

Fig. 6 - A. Luigi, a. 26 - Imponente steatosi epatica. Lieve ipoalbuminemia. Aumento spiccato delle alfa2 e soprattut to delle gamma globuline. Rapporto A / G sotto l 'unith.

3 7 2

numero 1 2 3 4 5

casi

eth

inizio diabete

.E glicemia mg %

~ glicosuria

"~ insulina

attivit~t protr. ~lasmatica %

M.

W.W.

M.L. 3

K.

14

S. DF.

C1.

T.

A.

alfal

E alfa2

beta 03

"7, gamma

A/G

abiettivit~ epatica

quadro [stologico del legato

A.A.

15

da 1 mese

220

+ + +

E.G.

60

da 4 anni

166

+ + +

B.R.

47

da 15 anni

125

U.L.

36

da 4 anni

220

36 28

110 100

+ - - - - + - - - -

+ -

6,55 7,20

3,42 3,75

0,39 0,54

0,91 0,95

0,85 0,91

0,98 1,05

1,08 1,08

legato nei limiti

normale

fegato nei limiti

normale

28

100

+ - - - -

q - q - - -

+ + - -

7,60

3,81

0,39

0,73

0,96

1,71

1,00

legato nei limiti

normale

50

100

+ - - - -

+ +

7,00

3,86

0,26

0,86

0,89

1,13

1,22

fegato nei limiti

normale

P.G.

62

da 6 anni

170

20

110

+ 4 - - -

7 - - - - -

7,00

3,50

0,35

0,91

0,98

1,26

1,00

fegato nei limiti

normale

Tabella 1 - Diabetici con legato istologicamente normale

373

numero 1 J 2 3 4 5

casi

eta

inizio diabete

= glicemia ~ mg % 4.a.~

N glicosuria

"~ insulina

attivit~ protr. plasmatica %

M.

W.W.

M.L. 8

H. O

S. DF.

CI.

T.

A.

~ alfal

alfa2

beta

gamma

A/G

obiettivit~ epatica

quadro istologico del legato

O . O ,

56

da 6 anni

P.P .

55

da 13 anni

g . c .

63

da 8 anni

s . m .

63

da 10 anni

120 280

+ + - -

50 44

100 100

÷ + - -

+ - - - - + + - -

7,00 6,10

3,50 2,56

0,35 0,22

0,98 1,39

0,84 0,82

1,33 1,11

1,00 0,71

legato lieve

280 190

+ - - - - + ÷ - -

50 24

100 58

+ - - - - q - - - - -

+ ÷ - -

7,20 6,00

3,74 2,54

0,37 0,31

0,86 1,02

1,00 0,77

1,22 1,36

1,08 0,73

fegato lieve nei limiti

modesta steatosi e cariopatia vacuolare

epatomegalia

modesta steatosi e cariopatia vacuolare, discreta anisocitosi

nei limiti

lieve steato- si, modesta anisocariosi con cariopa- tia vacuolare

epatomegalia

modesta steatosi; qualche fo- colaio di ne- crosi cellula- re con infil- trato parvi- cellulare

M.R.

58

da 23 anni

250

50

100

- 4 - L _ _

7,60

3,80

0,38

0,76

1,52

1,14

1,00

legato nei limiti

modesta steatosi e cariopatia con granuli di glicogene intranucleare

Tabella 2 (segue)

374

numero 6 7 8 9

casi

et~

inizio diabete

glicemia '~ mg %

~ ~ glicosurL'

"~ insulina

attivit~ protr. plasmatica %

M.

-~ W.W.

M.L. Z

4.a

o ~ , S. DF.

C1.

T.

A.

alfa~

'~ alfa~

beta

gamma

A / G

obiettivit~ epatica

qufldro istologico del fegato

L.R.

50

da 20 anni

180

18

100

+ + - -

+ + - -

8,00

3,60

0,32

1,20

1,04

1,84

0,81

epatomegalia con legato debord. 2 dita arc. co- stale, liscio, indolente

modica steatosi a focolaio; rari focolai di necrosi cellulare con reazione infiltrativa linfo-istioide

P . G ,

45

da 4 anni

170

+

10

88

7,20

3,24

0,36

1,08

1,08

1,44

0,81

lieve epatomegalia

cariopatia da glicogene con granuli intranucleari Hotchkiss- -positivi

D . C .

55

da 8 anni

180

16

100

+ - - - -

+ _ - - - -

7,00

3,36

0,35

0,91

0,98

1,40

1,08

lieve epatomegdia

discreta cariopatia vacuolare

I . a .

31

da 8 anni

240

+ + - -

56

78

- { - - - - -

+ + - -

8,00

4,00

0,40

0,80

1,20

1,60

1,00

epatomegalia con fegato debord. 3 dita arc. co- stale, liscio, indolente

modesta steatosi dif- fusa; dege- nerazione torbido- -vacuolare

Tabella 2 - Diabetici con reperto istologico di lieve compromissione epatica

375

aumero 1 2 3 4 5 6

:asi

et~

inizio diabete

.~ glicemia £ ~ m g %

~ glicosuria

"g insulina

attivit~ protr. £asmatica %

M°

03 --~ W.W.

M.m 8

K.

~ I-I. ©

~ S. DF.

C1.

T.

A.

alfal

'~ alfa2 £

beta .,~

gamma

A /G

obiettivit~ epatica

quadro istologico del legato

R.S.

33

da 7 anni

280

4 - 4 - 4 -

70

98

4 - - - - - 4 - - - - -

4 - 4 - - - 4 - - - - -

D . O .

48

da 12 anni

240

4 - + - -

S.P.

66

da 11 anni

220

4 - 4 - 4 -

A . G .

68

da 5 anni

280

4- ± - -

O.S.

16

da 1 anno

160

±

79

80

108

100

7 - - - - -

4 - 4 - -

28

100

q - 4

20

100

4 - ± - -

4 - 4 - 4 -

8,70

4,29

0,53

0,99

1,47

1,42

0,96

epatomegalia con legato debord. 4 dita arc. costale, liev. irregolare, indolente

marcata steatosi dif- fusa a medie bolle, spicca- ta anosocito- si ed aniso- cariosi

4 - 4 - - -

-4-____

4 - - - - -

7,00

3,47

0,26

0,98

0,89

1,40

0,97

lieve I epatomegalia J

marcata steatosi a focolaio ed intensa cariopatia vacuolare

-+

+ + - -

7,63

3,98

0,45

0,99

0,84

1,37

1,08

legato nei limiti

intensa e diffusa ca- riopatia da glicogeno con presenza di glicogeno intranuclea- re; modesta steatosi

4 - 4 - - -

4 - 4 - - -

+ - - - -

7,80

3,90

0,39

0,78

1,17

1,56

1,00

epatomegalia con legato debord. 2 dita arc. co- stale, liscio, indolente

intensa steatosi a focolaio con degenerazio- ne torbida

7,20

4,25

0,22

0,86

0,86

1,01

1,43

lieve epatomegdia

intensa gli- cogenosi

C.F,

60

da 10 anni

280

÷ + +

72

110

!

6,60

3,13

0,39

0,75

0,83

1,49

0,88

lieve epatomegalia

intensa cariopatia vacuolare, modesta steatosi diffusa

Tabella 3 (segue)

376

numero 7 8 9 10 11 12

casi

etfi

inizio diabete

glicemia E ~ rag%

~ glicosuria

insulina

attivit~t protr. )lasmatica %

M. (D

W.W.

"~ M.L.

,~ K .

H.

S. DF. "F,,

C1.

T.

A.

e* alfa~

"~ alfa= o

beta

gamma

A/G

obiettivit~ epatica

qufldro istologico del fegato

g , a .

14

da 1 anno

300

+ + +

114

100

- } - - - - -

÷ ± - -

~U 4 - - -

8,00

4,24

0,40

0,96

0,96

1,44

1,12

fegato nei limiti

intensa glicogenosi

N . C .

42

da 4 mesi

180

-3 i- ~ _ - -

20

89

- I - - - - -

+ + - -

8,70

4,36

0,96

1,14

1,21

1,30

1,00

lieve epatomegalia

intensa steatosi zonale

F . M ,

51

da 11 anni

200

112

88

+ + - -

÷ . 4 - _ _

7,20

3,75

0,43

0,86

0,86

1,30

1,08

lieve epatomegalia

steatosi diffusa con evidente cariopatia vacuolare

N . M .

55

da 3 anni

280

.dr_ ~ m

142

100

+ + J

- ] - - - - -

F

- 1 - - - - -

-4

7,00

3,50

0,36

0,99

0,95

1,20

1,00

epatomegalia con fegato debord. 3 dita arc. co- stale, liscio, indolente

intensa steatosi diffusa

M . A .

56

da 7 anni

160

50

96

.3f_ _ _ _ _

7,60

3,80

0,38

0,99

1,07

1,36

1,00

epatomegalia con fegato debord. 2 dita arc. co- stale, liscio, indolente

diffusa cariopatia vacuolare, modesta steatosi

F . S .

10

da 3 anni

280

+ + +

84

100

+ + - -

q - q - -

- } _ _ -

7,20

3,32

0,36

1,15

1,08

1,29

0,85

fegato al- l'ombelicale trasversa, duro-paren- chimatoso, liscio, indo- lente

intensa gli- cogenosi e diffusa ca- riopatia va- cuolare con granuli di glicogeno in- tranucleare

Tabella 3 (segue)

377

numero 13 14 15 16 17 18

casi

et~t

inizio diabete

.~ glicemia E ~ m g % 4.a.~

~ glicosuria

"~ insulina

attivit~ protr. plasmatica %

M.

-a w w O = M.L. 8

K.

O S. DF.

CI.

T.

A.

alfal

alfa2

beta

gamma

A / G

obiettivitg epatica

quadro istologico del fegato

A . L .

26

da 1 anno

200

+ + +

B . C .

37

i da 10 anni

280

+ + - -

t . O .

15

da 7 anni

315

+ + +

T . R .

12

da 7 anni

3OO

+ + +

m . o .

54

da 16 anni

190

+ -------

96

100

+ - - - -

+ - - - -

8,00

3,20

0,40

1,20 I

1,04 i

2,16

0,66

lieve epatomegalia

intensa steatosi, spiccata cariopatia vacuolare

62

100

7,20

3,70

0,36

0,86

1,08

1,30

1,00

legato nei limiti

intensa glicogenosi

64

100

8,00

3,84

0,48

1,12

1,04

1,52

0,92

fegato nei limiti

intensa glicogenosi

88

100

7,00

3,22

0,35

1,12

1,05

1,26

0,85

lieve epatomegalia

intensa glicogenosi, spiccata cariopatia vacuolare

40

78

+ - - - -

- + -

- ~ - _ _ m

6,40

3,29

0,22

0,6l

0,81

1,45

1,05

epatomega- lia con lega- to debor- dante 3 dita arcata co- stale, lie- vemente dolente, liscio

spiccata steatosi zo- nale, cario- patia da glicogeno

P . F °

18

da 4 anni

180

+ + +

26

100

+ _ _ _ _

4_._

7,20

3,03

0,36

0,93

1,44

1,44

0,72

fegato nei limiti

marcata glicogenosi, degenera- zione torbido- vacuolare

Tabella 3 - Diabetici con reperto istologico di marcata compromissione epatica

378

BIBLIOGRAFIA

1) ASKANASY, HUEBSHMANN: Citati da DOMINIGI G. e ORLANDI F. 1~. 2) AUBERTIN M. Y.: De quelque particularitds des perturbations globuliniques du sdrum san-

guin des diabdtiques - Diabhte (Le Raincy), 10, 337, 1962. 3) BELFIORE F., MELDOLESI J., CALCARA G.: Comportamento di alcune attivith enzimatiche

del siero di sangue nel diabete mellito, con particolare riferimento agli enzimi epatospecifici - Acta Diab. Latina 1, 164, 1964.

4) BENDA L.: Citato da SIGNORELLI S. 44. 5) BERTOLANI F., ANGELI G.: II cosiddetto <<diabete epatico>>. In: ANTOGNETTI L., CoPPO M.,

MONASTERIO G.: Malattie del ricambio, Ed. CEA, Milano 1965, pag. 403. 6) BERTOLANI F., VENTURA E.: Le anormalit~t metaboliche dello stato diabetico. In: ANTOGNETT[

L., CoI'I'O M. e MONASTERIO G.: Malattie del ricambio. Ed. CEA, Milano 1965, pag. 297. 7) BUTTURINI U., t~IERAGNOLI E., TURA S.: Correlazioni epato-funzionali e glicometaboliche

nel diabete mellito esplorate con nuove metodiche - Atti I I Simp. Naz. Diabete, Catania 1961, pag. 73.

8) CAMPANACCI D., BUTTURINI U.: Rivalutazione della componente epatobiliare nella fisiopa- tologia e nella clinica del metabolismo idrocarbonato - Relaz. al VI Convegno della Soc. Tosco-Urnbro-Emiliana di Med. Interna, Bologna, 1952.

9) CAMPANACCI D., BUTTURINI U.: Aspetti di fisiopatologia epatobiliare e diabete mellito - Atti XII Giornate Mediche di Montecatini, 1964, pag. 5.

10) CAZAL P., MIROUZE J.: Une anomalie real connue des cellules hepatiques: Les noyaux vacuolaires - Presse m~d. 59, 571, 1951.

11) CAZAL I)., MIROUZE J.: L'aspect histologique du foie au cours du diab~te: son interet theorique - Presse m~d. 58, 1077, 1950.

12) CoPI, O M.: Discussione della relazione di CAMPANACCI D. e BUTTURINI U. 8 13) CREUTZFELDT W.: Citato da BERTOLANI F., ANGELI G. in: ANTOGNETTI L., CoPPO M.,

MONASTERIO G.: << Malattie del ricambio >> Ed. CEA, Milano 1965, pag. 405. 14) CREUTZFELDT W.: Sulla funzione del legato nel ricambio dei carboidrati nonch8 sui reci-

proci rapporti tra epatopatie e diabete mellito - Atti I I Simp. Naz. Diabete, Catania 1961, pag. 50.

15) DIANZIANI M.W.: Le alterazioni mitocondriali nella patogenesi della steatosi epatica - Fegato 4, 371, 1958.

16) DOMINICI G.: Discussione della relazione di CAMPANACCI D. e BUTTURINI U. s 17) DOMINICI G.: Discussione della relazione di ANTOGNETTI L. e TRAVIA L.: << I1 diabete

mellito >> - Atti dei Congressi della Soc. Ital. di Med. Int., 52 ° Congresso, Rorna, 1951. 18) DOMINICI G.: Citato da CoPPo M.: << Eziopatogenesi delle epatopatie non infettive >> - Ed.

CEA, Milano 1965, pag. 5. 19) DOMINICI G., ORLANDI F.: Rilievi ultrastrutturali e microanalitici sul tessuto epatico di

soggetti diabetici - Atti I I Simp. Naz. Diabete, Catania 196l, pag. 33. 20) FRANKEE J. J., ASBURY C.E. Jr., BAKER L.A.: Hepatic Insufficiency and Cirrhosis in Dia-

betes Mellitus - Arch. intern. Med. 86, 376, 1950. 21) FRANZINI C., DE BLASlIS M.: Sulle alterazioni istopatologiche del legato diabetico. Corre-

lazioni col quadro funzionale - Atti II Simp. Naz. Diabete, Catania, 1961, pag. 119. 22) FRANZINI C.: Sulle alterazioni istopatoIogiche del legato diabetico: correlazioni col quadro

funzionale - Fegato 8, 170, 1962. 23) GNUDI A., PASSERI M., BAZZICALUPO C., LUCARELLI G.: Correlazioni t r a i l coefficiente di

assimilazione glicidica ed alcuni tests di funzionalit~ del parenchima epatico nel diabete mellito - Atti I I Simp. Naz. Diabete, Catania 1961, pag. 149.

24) GRAY S.J.: Citato da CAMPANACCI D., BUTTURINI U. 9 25) GREPPI E.: Discussione della relazione di CAMPANACCI D. e BUTTURINI U. 8. 26) GUALANDI G., CAMPANA C.: Citati da GUAEANDI G., BUSS1NELLO E. 28 27) GUALANDI G., BENDANDI A.: Citati da GUALANDI G., BUSSINELLO E. 2s 28) GUALANDI G., BUSSlNELLO E.: Sindrome disfunzionale e metabolismo glicidico. In: CoP-

PO M.: <~ Eziopatogenesi delle epatopatie non infettive ~> - Ed, CEA, Milano 1965, pag. 102. 29) JOSLIN E. P., ROOT H. F., WHITE P., MARLE A.: La terapia del diabete mellito - Ed. Sc. It.,

Napoli, 1961. 30) KALK H.: Ueber die Beziehungen zwischen Fettleber und Diabetes - Dtsch. reed. Wschr.

84, 1898, 1959. 31) KRARUP N.B., IVERSEN P.: Hepatomegaly in Diabetes Mellitus - Acta med. scand. 150,

433, 1940. 32) KuusISTO A. N., OTTO A.: Stoerungen der Leberfunktion bei dekompensiertem Diabetes

mellitus - Schweiz. reed. Wschr. 90, 654, 1960. 33) LAEVY C.M., RYAN C.M., FINEBERG F.C.: Diabetes Mellitus und Liver Function - Amer.

.1. Med. 8, 290, 1950.

379

34) MANN F.C., MAGATH T.B.: Citati da BERTOLANI F., ANGELI G. 2. 35) MARBLE A.: Citato da CAMPANACCI D., BUTTURINI U. 9 36) MONASTERIO G.: Discussione della relazione di CAMVANACCI D., BIJTTURINI U. s 37) PALLUCCHINI M.: La funzione epatica he1 diabete mellito - Fegato 6, 75, 1960. 38) PASSERI M., GNUDI A., BAZZlCALUPO G.: Correlazioni tra lo stato anatomo-funzionale

dell'epatocita ed alcuni aspetti del metabolismo lipidico e glicidico nel diabetico - Atti I I Simp. Naz. Diabete, Catania 1961, pag. 155.

39) POLOSA P., MOTTA L., PENNISI S.: Comportamento del quadro proteico, glico-proteico e lipoproteico nei diabetici senza complicanze - G. Geront. 7, 996, 1959.

40) POMERANZE J.: Bromsulphalein Sodium Retention Evaluation of Hepatic Function in Dia- betes Mellitus - Metabolism 1, 540, 1952.

41) POPPER H., SCHAFFNER F.: Ii legato. Struttura e funzione - Ed. Pens. Sc., Roma 1960. 42) PORTIOLI R. I., CUCURACHI L., CASTELLO S.: Rapporti tra quadro proteico e quadro lipidico

ematico nel diabete pancreatico - Atti II Simp. Naz. Diabete, Catania 1961, pag. 124. 43) ROMEO F., DI SALVO C.: Reperti epatobioptici nel diabete mellito - Acta Diab. Latina 3,

61, 1966. 44) SIGNORELLI S.: La sofferenza epatica nel diabete mellito - Atti delle XII Giornate Mediche

di Montecatini, 1964. 45) STERKY G., BOTTIGER L.G.: Serum Proteins and Glucoproteins in Diabetic Schoolchildren

- Acta reed', scand. 172, 343, 1962. 46) TROPEANO L., DI STEEANO S., BELFIORE F.: Rilievi statistici sul comportamento delle

transaminasi e delle aldolasi sieriche nella malattia diabetica - Boll. Soc. med.-chir. Catania, 28, 733, 1960.

47) TURA S., PIERAGNOLI E.: Citati da CAMPANACCI D., BUTTURINI U. 9. 48) TURCHETTI A., PAGLIARO L.: Studio di alcune attivit~t enzimatiche nel legato in soggetti

diabetici - Atti I I Simp. Naz. Diabete, Catania 1961, pag. 87. 49) WILDER J.: Citato da CAMPANACCI D., BUTTURINI U. 9 50) ZIMMERMANN H.J., MACMURRAY F.G., RAPPORT H., ALPERT L.K.: Studies on the Liver

in Diabetes Mellitus - J. Lab. clin. Med. 36, 912, 1950.

FRANCESCO ROMEO

Via Salvatore Paola, 11 - Catania

SALVATORE PENNISI

Via Novalucello, 5 - Catania

CALCEDONIO DI SALVO

Istit. di Patologia Medica - Catania

380