Convegno SIMeF

Convegno SIMeFDal Laboratorio al paziente, il ruolo dei

biomarker e dei dispositivi medici in vitroMilano 28 novembre 2019

Dalla Direttiva 98/79/CE al Regolamento 2017/746: il nuovo quadro

regolatorioAngela Candido

Coordinatore Unità Operativa IVD

ON 0373, ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ

AD OGGI SONO IN VIGORE PER GLI IVD:

DIRETTIVA 98/79/CE (recepita con DLgs 332/2000)

REGOLAMENTO (UE) 2017/746 (IVDR) (dal 26/05/2017)

In questo momento solo 2 ON sono stati designati peril Regolamento 746.

Il Periodo transitorio:

Entr

a in

vig

ore

IVD

R

27

/05

/20

25

Fine validità dei certificati 98/79/CE rilasciati dall’ON

Fine messa a disposizione sul mercato o a in servizio degli IVD 98/79/CE

•Abrogazione 98/79/CE• IVD autocertificati per IVDD non possono più essere messi in commercio

5 anni

Gli IVD con certificato valido IVDD non possono subire cambiamenti significativi nella progettazione e destinazione d'uso. Si applica IVDR per sorveglianza vigilanza, registrazione.

Possono essere rilasciati Certificati CE -98/79/CE

Gli IVD già conformi al IVDR possono essere messi in commercio

ON designati IVDR possono certificare

26

/05

/ 2

01

7

26

/05

/20

22

27

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/20

24

Ap

plic

azio

ne

IVD

R

LA DIRETTIVA EUROPEA 98/79/CE

Con la Direttiva 98/79/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 27 ottobre 1998, relativa ai dispositivi medico-diagnostici in vitro (IVD), sono stati introdotti a livello europeo i requisiti di norma comuni per

uniformare:

grado di sicurezza

qualità

prestazioni degli IVD

DIRETTIVA 98/79/CE:

Direttiva 98/79/CE

del Parlamento europeo e del Consiglio, del 27ottobre 1998

trasposta nell’ordinamento nazionale italiano con il

DLgs 8 settembre 2000, n. 332

“Attuazione della direttiva 98/79/CE relativa ai dispositivi medico-diagnostici in vitro”

I 22 articoli del DLgs 332/2000

1. DEFINIZIONI

2. CAMPO DI APPLICAZIONE

3. IMMISSIONE IN COMMERCIO E

MESSA IN SERVIZIO

4. REQUISITI ESSENZIALI

5. LIBERA CIRCOLAZIONE

6. RINVIO ALLE NORME

7. CLAUSOLA DI SALVAGUARDIA

8. ORGANISMI NOTIFICATI

9. VALUTAZIONE DELLA CONFORMITÀ

10. REGISTRAZIONE DEI FABBRICANTI

E DEI DISPOSITIVI

11. PROCEDURA DI VIGILANZA

12. BANCA DATI EUROPEA

13. MISURE PARTICOLARI DI SORVEGLIANZA

SANITARIA

14. MODIFICA DELL’ALLEGATO II E CLAUSOLA DI

DEROGA

15. MARCATURA CE

16. INDEBITA MARCATURA CE

17. PROVVEDIMENTI DI DINIEGO O DI RESTRIZIONI

18. RISERVATEZZA

19. SANZIONI

20. DISPOSIZIONI TRANSITORIE E FINALI

21. NORMA DI RINVIO

22. MODIFICHE AL DLGS N.46 DEL 24/03/97 E SMI

GLI ALLEGATI

I REQUISITI ESSENZIALI

II CLASSIFICAZIONE

III DICHIARAZIONE CE DI

CONFORMITÀ

IV SISTEMA GARANZIA

QUALITÀ TOTALE

V ESAME CE DEL TIPO

VI VERIFICA CE

VII GARANZIA QUALITÀ

PRODUZIONE

VIII DISPOSITIVI VALUTAZIONE

PRESTAZIONI

IX CRITERI PER DESIGNAZIONE

ON

X DOMANDE AUTORIZZAZIONE

ALLA CERTIFICAZIONE

XI MARCATURA CE DI

CONFORMITÀ

Elenco A

Virologia HIV ½

HTLV I/II

Epatiti B, C, D

Gruppi sanguigni

Sistema AB0

Rh (C,c,D,E,e)

Anti-Kell

Creutzfeldt-Jakob (vCJD)

Elenco B Gruppi sanguigni: anti Duffy, anti

Kidd

Anticorpi irregolari anti-eritrociti

Infezioni congenite: rosolia, toxoplasmosi

Infezioni umane: CMV, clamidia

Malattie ereditarie: PK

Gruppi tissutali HLA: DR, A, B

Marcatori tumorali: PSA

Dispositivo per test autodiagnostico per la misura della glicemia nel sangue

Valutazione rischio trisomia 21

ALLEGATO II

Le procedure di valutazione della conformità sono riportate negli Allegati III, IV, V, VI e VII della Direttiva 98/79/CE e del DLgs 332/2000.

In ogni Allegato vengono specificati:

La documentazione che il fabbricante deve redigere

(Sistema Qualità e Fascicolo Tecnico).

Gli adempimenti da attuare.

Le dichiarazioni di conformità da preparare.

I casi in cui è necessario rivolgersi all’ON per la certificazione.

Procedure di valutazione della conformità

ITER DI CERTIFICAZIONE

IN BASE ALLA DIRETTIVA IVD

IVDAllegato II – Elenco A

Allegato IV – Sezione 3 e 5Sistema di qualità

Intervento ON

Allegato IV - Sezione 4Esame del progetto del prodotto

Intervento ON

Allegato IV - Sezione 6Verifica e controllo lotto

Intervento ON

Allegato VEsame CE del Tipo

Intervento ON

Allegato VIIGaranzia Qualità Produzione

Intervento ON

Allegato VII - Sezione 5Verifica e controllo lotto

Intervento ON

IVDAllegato II – Elenco B

Allegato IV – Sezione 3 e 5Sistema di qualità

Intervento ON


Intervento ON

Allegato VIVerifica CE

Intervento ON

Allegato VIIGaranzia Qualità Produzione

Intervento ON

IVDAutodiagnostici

Allegato IVSistema garanzia

qualità totale

Intervento ON


Intervento ON

Allegato VIVerifica CE

Intervento ON

Allegato VIIGaranzia Qualità

Produzione

Intervento ON

Allegato IIIDichiarazione CE di

conformità

Allegato III.6Esame progetto

prodottoIntervento ON

IVD

Allegato IIIDichiarazione CE di conformità

IVD (esclusi quelli di Allegato II e gli autodiagnostici)

I documenti che attestano la conformità dei dispositivi alle disposizioni della direttiva 98/79/CE e che consentono la marcatura CE sono:

Dichiarazione CE di conformità

Certificato CE

Valutazione della conformità

Il Regolamento UE 2017/746: Il nuovo scenario operativo per i Dispositivi Medico-Diagnostici in vitro

113 articoli e 15 Allegati

PERCHÉ UNA REVISIONE SOSTANZIALE?

Sono emerse notevoli differenze nell'interpretazione e nella applicazione delle norme negli Stati Membri

questo compromette gli obiettivi principali della direttiva, che sono:

• La sicurezza e le prestazioni degli IVD

• La libera circolazione degli IVD

Le differenze di interpretazione hanno quindi portato a livelli diversi di protezione della salute e della sicurezza

IL REGOLAMENTO IVD: NOVITÀ ED IMPATTO

Il Nuovo Regolamento IVD (IVDR) prevede numerose novità, molte delle quali (“aspetti trasversali”) comuni al nuovo Regolamento DM (MDR).

L’applicazione del IVDR prevede procedure di valutazione della conformità più rigorose con maggiori obblighi sia per i Fabbricanti che per gli OONN.

Sebbene i Regolamenti IVD e MD abbiano un impianto

simile, è previsto tuttavia un maggiore impatto per gli IVD.

MDR e IVDR

93/42 CEE

98/79 CE

I Regolamenti “alzano l’asticella” allo stesso livello per IVD e DM

3 anni 5 anni

Il Regolamento IVD: novità ed impatto

Nel contesto attuale secondo la Direttiva 98/79/CE solo alcuni categorie didispositivi (Allegato II elenchi A e B e Autodiagnostici) prevedono l’interventodi un ON (10-20% circa).Per la maggior parte degli IVD (80-90% circa) il Fabbricante prepara la propriadichiarazione CE di conformità senza l’intervento di un ON.

Con l’IVDR solo alcuni dispositivi (Classe A, se non sterili) potranno esseremessi in commercio senza l’intervento dell’ON:

- prodotti destinati a usi generici di laboratorio, accessori privi dicaratteristiche critiche, soluzioni tampone, soluzioni di lavaggio,terreni di coltura a uso generale e coloranti per test istologici, destinatidal fabbricante a renderli idonei alle procedure diagnostiche in vitrorelative a un esame specifico

- strumenti destinati specificamente dal fabbricante a essere utilizzati perprocedure diagnostiche in vitro

- contenitori di campioni.

Evoluzione del coinvolgimento degli ON nella certificazione degli IVD.

Impatto della nuova classificazione sul mercato degli IVD

CE IVD

CE IVD

CE IVD

CE IVD CE IVD

CE IVD

CE IVD

CE IVD

CE IVDCE IVD

2017 2022

IVD in «autocertificazione»

IVD in «autocertificazione»IVD che necessitano dell’intervento dell’ON

IVD che necessitano dell’intervento dell’ON

PRINCIPALI NOVITÀ INTRODOTTE DAL REGOLAMENTO 746 NEL PROCESSO DI VALUTAZIONE DELLA CONFORMITÀ

Nuova classificazione dei dispositivi IVD

Regolamento di esecuzione (UE) 2017/2185 che elenca i nuovi codici per gli IVD

Nuovi Allegati di certificazione (IX-X-XI)

Allegato II: Documentazione Tecnica

Allegato XIII: Evidenze cliniche e Valutazione delle prestazioni

Nuovi attori in gioco: Laboratori riferimento, EMA e AC Farmaco, Gruppo di esperti della Commissione

Sorveglianza post-commercializzazione

Sintesi relativa alla sicurezza e alla prestazioni (art.29)

Device Class: A B C D

Regulatoryrequirements

HIGHER

LOWER

CAPO V: CLASSIFICAZIONE E VALUTAZIONE DELLA CONFORMITÀ

IL NUOVO SISTEMA DI CLASSIFICAZIONE:

Il Regolamento introduce un nuovo sistema di classificazione basato sul rischio, seguendo i principi della task force GHTF. In funzione della loro destinazione e dei rischiche comportano, i dispositivi sono suddivisi in:

4 CLASSI DI RISCHIO:

D: alto rischio individuale e alto rischio per la salute pubblica

C: alto rischio individuale e/o moderato rischio per la salute pubblica

B: moderato rischio individuale e/o basso rischio per la salute pubblica

A: basso rischio individuale e basso rischio per la salute pubblica

7 Regole di Classificazione per collocare i dispositivi nella classe di

rischio appropriata

PRINCIPALI NOVITÀ INTRODOTTE DAL REGOLAMENTO 746 NEL PROCESSO DI VALUTAZIONE DELLA CONFORMITA’









Nel contesto attuale gli ON devono essere competenti per le categorie di IVD per i quali sono autorizzati (allegato II elenco A e B ed Autodiagnostici). L’area delle competenze è identificata da 28 codici :

- 22 Codici NBOG-IVD

- 6 Codici NBOG-MDS orizzontali.

Con l’IVDR gli ON dovranno essere designati per una più vasta gamma di IVD e dovranno identificare/qualificare/reperire personale valutatore adeguato.

Le competenze degli ON in merito ai dispositivi sono codificate nell’All. II del Regolamento di esecuzione UE 2017/2185 che elenca 80 codici:

-33 codici che identificano gli IVD in base all’Intended Use

-47 codici orizzontali

LE CATEGORIE DI IVD CHE SONO SOTTOPOSTE ALLA VALUTAZIONE DEGLI OONN, COSA CAMBIA:

33 Codici principali (IVR) che identificano gli IVD in base all’Intended Use e Progettazione (suddivisi in 8 subcategorie)

47 Codici orizzontali (4 categorie)

Il Regolamento di esecuzione UE 2017/218580 codici suddivisi in 5 tipologie :

Codici orizzontali:

IVS (10) IVD con caratteristiche specifiche

IVP (11) IVD che richiedono conoscenze specifiche delle procedure di esame ai fini della verifica del prodotto

IVT (14) IVD per i quali sono utilizzati tecnologie specifiche

IVD (12) IVD che richiedono conoscenze specifiche delle discipline cliniche e di laboratorio ai fini della verifica del prodotto

ALLEGATO IX VALUTAZIONE DELLA CONFORMITÀ BASATA SUL SISTEMA DI GESTIONE DELLA QUALITÀ E SULLA

VALUTAZIONE DELLA DOCUMENTAZIONE TECNICA

ALLEGATO XI VALUTAZIONE DELLA CONFORMITÀ BASATA SULL’ ASSICURAZIONE DI QUALITÀ DELLA PRODUZIONE

ALLEGATO XVALUTAZIONE DELLA CONFORMITA’ BASATA

SULL’ESAME DI TIPO

2017/746, ART. 48: PROCEDURE DI VALUTAZIONE DELLA CONFORMITA’

ALLEGATI IX - X - XI

Classe DAllegato IXValutazione della conformità basata sul sistema di gestione della qualità e sulla valutazione della doc. tecnica, testing da parte dei Lab. di riferimento, verifica del lotto

Allegato X:Valutazione della conformità basata sull’esame del tipo, testing da parte dei Lab. di riferimento+Allegato XI:Valutazione della conformità basata sull’assicurazione di qualità della produzione, verifica del lotto

Classe CAllegato IXValutazione della conformità basata sul sistema di gestione della qualità e sulla valutazione della doc. tecnica su base rappresentativa, (No verifica del lotto)

Allegato X:Valutazione della conformità basata sull’esame del tipo

+Allegato XI:Valutazione della conformità basata sull’assicurazione di qualità della produzione, (No verifica del lotto)

Classe BAllegato IXValutazione della conformità basata sul sistema di gestione della qualità e sulla valutazione della doc. tecnica su base rappresentativa(No verifica del lotto)

Non sterile: Documentazione tecnica in accordo agli Allegati II & III (No intervento ON)

Sterile: Allegati IX o XI, limitatamente al conseguimento, alla preservazione e al mantenimento dello stato sterile

Classe A

1. DESCRIZIONE E SPECIFICHE DEL DISPOSITIVO, INCLUSI

ACCESSORI E VARIANTI

2. INFORMAZIONI CHE DEVONO ESSERE FORNITE DAL

FABBRICANTE

3. INFORMAZIONI DI PROGETTAZIONE E FABBRICAZIONE

4. REQUISITI GENERALI DI SICUREZZA E PRESTAZIONI

5. ANALISI DEI RISCHI E DEI BENEFICI E GESTIONE DEL RISCHIO

6. VERIFICA E CONVALIDA DEL PRODOTTO

ALLEGATO II: La Documentazione Tecnica

6. VERIFICA E CONVALIDA DEL PRODOTTO

6.1. Informazioni sulle prestazioni analitiche del dispositivo

6.1.1 Tipo di campione

6.1.2 Caratteristiche delle prestazioni analitiche

6.1.2.1. Accuratezza della misura

6.1.2.2. Sensibilità analitica

6.1.2.3. Specificità analitica

6.1.2.4. Tracciabilità metrologica dei valori dei calibratori e dei materiali di controllo

6.1.2.5. Intervallo di misura dell'analisi

6.1.2.6. Definizione dei valori soglia dell'analisi

6.1.3……………………………………….

ALLEGATO II: La Documentazione Tecnica

Regolamento 2017/746

CAPO VI: Evidenze cliniche, valutazione delle prestazioni e studi delle prestazioni

Art. 56: Valutazione delle prestazioni ed evidenze cliniche

Art. 57: Prescrizioni generali relative agli studi delle prestazioni

Allegato XIII (parte A): Valutazione delle prestazioni e studi delle prestazioni

EMA o AC per il farmaco nel caso dei Companion Diagnostics(CDx)

LABORATORI DI RIFERIMENTO UE

GRUPPO DI ESPERTI NOMINATI DALLA COMMISSIONE (art.106 del 2017/745)

NUOVI ATTORI IN GIOCO NEL PROCESSO DI VALUTAZIONE DELLA CONFORMITA’ DA PARTE DI UN ON:

Test diagnostico di accompagnamento (Companion diagnostic):

un dispositivo essenziale per l'uso sicuro ed efficace di un corrispondentemedicinale al fine di:

a) identificare, prima e/o durante il trattamento, i pazienti che hanno lemaggiori probabilità di trarre beneficio dal corrispondente medicinale; o

b) identificare, prima e/o durante il trattamento, i pazienti che hannoprobabilità di vedere aumentare il rischio di reazioni avverse gravi, aseguito del trattamento con il corrispondente medicinale;

Il Regolamento 746 introduce, per questi dispositivi, la consultazione daparte dell’ON di un’Autorità competente per il farmaco o l’EMA.

Test diagnostico di accompagnamento (Companion diagnostic): Possono ricadere nelle classi C o D

Articolo di riferimento: 48 «Valutazione della conformità»

Allegati applicati: IX oppure X+XI

Nell’articolo 48 ai punti 3, 4, 7 e 8 è riportato che:

nel caso di test diagnostici di accompagnamento l'organismo notificato consulta un'autorità competente designata dallo Stato membro a norma della direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (1) o l'EMA, a seconda dei casi, secondo la procedura di cui all'allegato IX, punto 5.2 o secondo la procedura di cui all'allegato X, punto 3, lettera k)….

Negli Allegati IX e X è riportato che:

Se il medicinale rientra esclusivamente nell'ambito di applicazione dell‘Allegato del regolamento (CE) n. 726/2004,

l'organismo notificato consulta l'EMA.

Se il medicinale in questione è già autorizzato, o è stata presentata una domanda di autorizzazione

l'organismo notificato consulta l'autorità competente per i medicinali, o l'EMA, a seconda di quale è responsabile dell'autorizzazione

Parere AC entro 60 giorni dal ricevimento di tutta la documentazione necessaria (proroga per ulteriori 60 giorni per motivi giustificati). L'organismo notificato tiene in debita considerazione il parere espresso dall'autorità per i medicinali consultata al momento di formulare la sua decisione. Esso trasmette la sua decisione definitiva all'autorità per i medicinali consultata;

LABORATORI DI RIFERIMENTO UE (ART.100)

Per dispositivi o per una categoria o gruppo didispositivi specifici, oppure per rischi specificirelativi a una categoria/gruppo di dispositivi, laCommissione può designare, uno o più Laboratoridi Riferimento dell’UE.

Nell’ambito della loro designazione i LR svolgono, se del caso, i seguenti compiti:

Verificare le prestazioni dichiarate dal Fabbricante e la conformità dei dispositivi di classe D alle SC applicabili, ove disponibili, o ad altre soluzioni scelte dal fabbricante per garantire conformità ai RE

Effettuare adeguate analisi su campioni di dispositivi fabbricati o lotti di dispositivi di classe D (ON o il Fabbricante inviano campioni dei dispositivi al LR, ove tale laboratorio sia stato designato);

Fornire assistenza tecnica e scientifica alla Commissione, MDCG, Stati membri e ON in relazione all’attuazione del Regolamento;

Formulare pareri scientifici riguardanti lo stato dell’arte in rapporto a dispositivi specifici;

Istituire e gestire una rete di laboratori nazionali di riferimento;

Contribuire allo sviluppo di adeguati metodi di test e di analisi da applicare nell’ambito delle procedure di valutazione della conformità e della sorveglianza del mercato;

Collaborare con gli ON nello sviluppo di pratiche ottimali per lo svolgimento delle procedure di valutazione della conformità;

Formulare raccomandazioni sui materiali di riferimento

Contribuire all’elaborazione di SC e norme internazionali;

Formulare pareri scientifici in risposta alle consultazioni degli ON e pubblicarli per via elettronica

COMPITI DEI LABORATORI DI RIFERIMENTO UE:

GRUPPO DI ESPERTI DESIGNATI DALLA COMMISSIONE

IVD CLASSE D:

Se non sono presenti SC e…

ON invia entro 5 giorni la relazione sulla Valutazione delle prestazioni redatta dal

fabbricante e richiede

Al pertinente Gruppo di Esperti (art. 106 reg 745/UE) di controllare i Rapporti di valutazioni delle prestazioni del

fabbricante ed esprimere un parere scientifico

…se è una prima certificazione per la tipologia di dispositivo

L’ON oltre a richiedere ai Laboratori di riferimento di verificare le prestazioni dichiarate dal Fabbricante e la conformità alle SC (se disponibili) o ad altre soluzioni equivalenti

SORVEGLIANZA POST-COMMERCIALIZZAZIONE

Piano sorveglianzapost-commercializzazione

Raccolta sistematica di informazioni dal mercato

PSUR

Rapporto PMS

Per le classi C e D

Per le classi A e B

Aggiornato all’occorrenza e a disposizione di ON e AC

Aggiornato almeno una volta l’anno faparte della doc. tecnica (All. II e III)

Trasmesso a Eudamed per ON e ACClasse D

PMPF

RAPPORTO PERIODICO DI AGGIORNAMENTO SULLA SICUREZZA (PSUR)

I fabbricanti dei dispositivi delle classi C e D stilano un rapporto periodico diaggiornamento sulla sicurezza («PSUR») che sintetizza i risultati e leconclusioni delle analisi dei dati raccolti nell'ambito della sorveglianza post-commercializzazione. Durante tutta la vita del dispositivo in questione talePSUR indica:

a) le conclusioni della valutazione dei rischi e dei benefici;

b) i principali risultati del PMPF; e

c) il volume di vendite del dispositivo e una stima dell'entità e delle altrecaratteristiche della popolazione che utilizza il dispositivo e, se possibile,la frequenza d'uso del dispositivo.

SINTESI RELATIVA ALLA SICUREZZA E ALLE PRESTAZIONI

Report separato dalla documentazione tecnica

Obbligatoria per i dispositivi di classe C e D

Deve essere redatta in modo da essere chiara e comprensibile perl’utilizzatore e, se del caso, per il paziente

Deve essere redatta nella lingua ufficiale del paese in cui il prodotto èvenduto

Deve essere resa disponibile al pubblico tramite Eudamed, dopo verificada parte dell’ON coinvolto nel processo di valutazione della conformità

Deve essere aggiornata continuamente, se necessario.


La sintesi relativa alla sicurezza e alla prestazione comprende almeno iseguenti aspetti:

a) l'identificazione del dispositivo e del fabbricante, compresi l'UDI-DI dibase e, se già disponibile, il numero di registrazione unico;

b) la destinazione d'uso del dispositivo, comprese le indicazioni, lecontroindicazioni e le popolazioni bersaglio;

c) una descrizione del dispositivo, incluso un riferimento alla o alleprecedenti generazioni o varianti, se esistenti, e una descrizione delledifferenze, nonché, se del caso, una descrizione degli accessori, deglialtri dispositivi e prodotti destinati a essere utilizzati in combinazionecon il dispositivo


d) il riferimento a eventuali norme armonizzate e SC applicate;

e) la sintesi della valutazione delle prestazioni di cui all'allegato XIII e leinformazioni pertinenti sul PMPF;

f) la tracciabilità metrologica dei valori attribuiti;

g) il profilo e la formazione consigliati per gli utilizzatori;

h) le informazioni su eventuali rischi residui e su eventuali effettiindesiderati, avvertenze e precauzioni.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!

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