Clinica di Malattie dell’Apparato RespiratorioUniversità degli Studi di Modena e Reggio Emilia

Direttore Prof. Leonardo M. Fabbri

POLMONITI DA IPERSENSIBILITA’ POLMONITI DA IPERSENSIBILITA’

Fabrizio LuppiFabrizio Luppi - Stefania Cerri - Stefania Cerri

CORSO DI FORMAZIONE PER PERSONALE MEDICO DI NYCOMEDCORSO DI FORMAZIONE PER PERSONALE MEDICO DI NYCOMED

Modena, 6-7/8-9 Settembre 2011Modena, 6-7/8-9 Settembre 2011

Polmonite da ipersensibilità (HP)

o alveolite allergica estrinseca

Malattia infiammatoria granulomatosa

Reazione immunologica localizzata nelle piccole vie aeree e nell’interstizio polmonare in risposta ad antigeni ambientali di diversa natura

Esordio variabile e spesso insidioso

Storia naturale variabile

Mohr LC Curr Opin Pulm Med 2004

Possibili agenti eziologici

Classificazione tradizionale

Acuta

Sub-acuta

Cronica

Esistono “overlap” tra sottotipi diversi (in particolare tra le forme sub-acuta e cronica)

Patogenesi

Risposta immunologica “inappropriata”

Reazione di ipersensibilità di tipo III e IV

L’esposizione all’antigene causale è un fattore necessario ma non sufficiente (infezioni virali, livelli ridotti di IL-10, fattori genetici agiscono da co-fattori)

Agostini C et al. Curr Opin Pulm Med 2004

Reazione di ipersensibilità di tipo III (da immuno-

complessi)

Tipica della forma acuta

Presenza di anticorpi specifici, IC, frazioni del Complemento

Gli IC non sono un reperto frequente

Anticorpi precipitanti specifici (“precipitine”) sono presenti anche in soggetti esposti ma asintomatici

Immunopatogenesi della HP acuta

Antigene + Anticorpo(Immuno-complesso)

Complemento

Macrofagi alveolari

Fattori chemotattici per i neutrofili(IL-8)

Proteasi

Radicali tossici dell’O2

Reazione di ipersensibilità di tipo IV (T-cell-mediata)

Tipica delle forme sub-acuta e cronica

Linfocitosi (CD8+) nel BAL

Produzione di linfochine (da parte di cellule T stimolate da antigeni specifici)

Modelli animali confermano l’importanza patogenetica dell’immunità cellulo-mediata

Immunopatogenesi della HP sub-acuta e cronica

Antigene + Anticorpo(Immuno-complesso)

Macrofagi alveolari

IL-1 TNF-αIL-8 MCP1

Linfociti IFN-γ

Meccanismi di persistenza della flogosi e di danno

tissutale

Attivazione del Complemento

Rilascio di enzimi proteolitici

Rilascio di radicali liberi dell’O2

Rilascio di citochine (IL-8, IL-1, TNF-α, IFN-γ)

Patogenesi (sommario)

Antigeni

Fattori individual

i

Fattori esterni

Fattori genetici

Fumo Fattori ormonali (?)

Polmonite da ipersensibilità

Infezioni virali

Fink JN et al. Am J Respir Crit Care Med 2005

Tuttavia……

Perchè la malattia non si sviluppa in tutti i soggetti esposti?

Qual’è il ruolo dei fattori genetici?

A cosa è dovuto il ruolo protettivo del fumo di sigaretta? (95% dei pazienti non sono fumatori)

HP e fumo di sigaretta

Il fumo previene la esuberante risposta immunologica che caratterizza la HP

Riduce i livelli di IgG specifiche contro Ag inalati Altera l’attività fagocitica dei macrofagi alveolari

(MA) Riduce la produzione di IL-1 e TNF-α da parte dei

MA Riduce la proliferazione T linfocitaria in risposta a

sostanze mitogeniche Altera il rapporto CD4+/CD8+ nel BAL Favorisce un decorso cronico e più insidioso (?)

HP acuta

EE’ la forma più comune Sintomi simil-influenzali 4-8 ore dopo

l’esposizione ad alte dosi dell’ antigene Completa risoluzione dei sintomi dopo 48 ore (se l’esposizione cessa) CXR ed HRCT anormali (ground glass +/- pattern

reticolo-nodulare) CXR ed HRCT generalmente normali tra un

episodio ed il successivo

Tipica radiografia (episodio acuto)

Tipica HRCT (episodio acuto)

HP sub-acuta

Episodi ricorrenti di HP acuta (febbre, dispnea da sforzo, stanchezza, tosse)

Esposizione (persistente o ricorrente) a dosi antigeniche minori

Risoluzione dei sintomi incompleta

CXR ed HRCT anormali anche tra un episodio ed il successivo (ground glass +/- pattern reticolo-nodulare)

HP sub-acuta (HRCT)

Sahin H et al. Radiology 2007

Espiratoria

HP cronica

Esposizione (persistente o ricorrente) a dosi antigeniche minori

Esordio insidioso. Diagnosi spesso difficile

Dispnea da sforzo, tosse, perdita di peso

CXR ed HRCT anormali (ground glass +/- pattern reticolo-nodulare +/- fibrosi)

HP cronica/fibrotica

Caso clinico

Paziente di 56 anni con sintomi comparsi da circa 2

Tosse persistente ed intensa, dispnea da sforzo

RX torace normale; pattern restruttivo alle PFR

Precipitine negative

Altri esami di laboratorio ed esami colturali negativi

Biopsia trans-bronchiale e BAL

Biopsia transbronchiale: granulomi non necrotizzanti

BAL: linfocitosi 50% (fenotipo CD8+)

Trattamento

Allontanamento dal luogo di lavoro per 6 settimane

Tosse scomparsa

BAL ripetuto il giorno prima di tornare al lavoro: 9% di linfociti

Diagnosi: indizi clinici

Anamnesi: lavoro, hobby, animali domestici

Sintomi (che scompaiono nei periodi di non-esposizione)

Sintomi in 116 pazienti con HP

Sintomo Frequenza (%)

DispneaTosseBrividiFebbre

Dolore toracicoPerdita di pesoDolori articolari

98913419354224

Lacasse Y et al. AJRCCM 2003

Diagnosi: precipitine

Diagnostiche se associate ad un quadro clinico compatibile

La positività rispecchia solo l’avvenuta esposizione (molti soggetti esposti sono asintomatici)

Un test negativo delle precipitine non esclude la diagnosi

Prove di funzionalità respiratoria

Diagnosi: lavaggio broncoalveolare (BAL)

Marcato aumento del numero totale di cellule (> 4 volte)

Linfocitosi (> 50%)

Rapporto CD4+/CD8+ generalmente < 1. Talvolta normale o invertito

Significato clinico del BAL

Una conta linfocitaria normale esclude la diagnosi di HP

Il BAL è il mezzo più sensibile per individuare i segni di una alveolite

Il BAL non permette di distinguere tra patologia interstiziale sintomatica ed alveolite subclinica

Nel follow-up, la presenza di linfocitosi CD8+ nel BAL indica una persistente esposizione

Diagnosi: HRCT (aspetti tipici)

Opacità a ground glass

Noduli scarsamente definiti

Aspetto a mosaico Air trapping (in

espirazione)

Aspetto reticolare - fibrosi

Background di ground glass

Sub-acuta

Silva CI et al. Am J Roentgenol 2007

Cronica

Diagnosi: sommario

Esposizione Precipitine sieriche positive Reperti HRCT tipici Linfocitosi (CD8+) nel BAL Granulomi alla biopsia transbronchiale

(raramente necessaria)

Lacasse Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2003

Trattamento

Evitare l’esposizione (purchè si conosca l’antigene!)

Corticosteroidi

Immunosoppressori (?)

Lacasse Y Orphanet J Rare Dis 2006

Corticosteroidi ed HP

Utilizzati comunemente ma mancano trials randomizzati

Miglioramento clinico ++ nelle forme sub-acuta e cronica (non fibrotica)

Dose di 1 mg per Kg seguita da una dose di mantenimento di 10-15 mg

Terapia interrotta in assenza di risposta clinica o funzionale

Kokkarinen JI et al. Am Rev Respir Dis 1992

Corticosteroidi ed HP (2)

Non migliorano l’outcome a lungo termine

Rischio di riacutizzazione maggiore se l’esposizione continua

Gli steroidi inalatori non vengono comunemente utilizzati (tranne che nei soggetti con concomitante iperreattività bronchiale)

Lacasse Y, Orphanet J Rare Dis 2006

Evoluzione

Variabile e dipende da numerosi fattori

Guarigione con restitutio ad integrum

Risoluzione parziale (con danno polmonare residuo)

Progressione verso la fibrosi polmonare

Fibrosi alla HRCT e prognosi

Sahin H et al. Radiology 2007