CIRROSI EPATICA:Una malattia curabile?

PD Dr. med. Florian Bihl

Caposervizio Servizio multisito di Epatologia, EOC

Médecin consultant, Gastro-entérologie et Hépatologie, HôpitauxUniveristaires de Genève

Studio medico, Via Gemmo 11, 6900 Lugano

PD Dr. med. Florian Bihl

Caposervizio Servizio multisito di Epatologia, EOC

Médecin consultant, Gastro-entérologie et Hépatologie, HôpitauxUniveristaires de Genève

Studio medico, Via Gemmo 11, 6900 Lugano

Ordine dei MediciManno, 16.02.2017Ordine dei MediciManno, 16.02.2017

… la cirrosi è reversibile?

Magari !

Definizione FIBROSI

Un processo dinamico, multicellulare,lento e (parzialmente) reversibile dicicatrizzazione (wound healing).

Evoluzione di fibrosi

F1 F2 F3 F4

Evoluzione di una malattia epatica

EPATITE ACUTA80% asintomatica, 20% sintomatica

TUMORE

CIRROSI

EPATITE CRONICA95 % asintomatica

Iredale, J Clin Invest 2007; 117:539

L’attivazione delle cellule stellate porta a proliferazione dei fibroblasti e deposito dicollagene, attivazione di Kupffer cells, perdita di microvilli degli epatociti

Friedman SL, J Biol Chem 2000;275:2247

Hepatic stellate cells: the effectors of liver wound healing

Vascular

Viral Biliary

ASH/NASH

Patterns of fibrosis development

La fibrosi epatica si sviluppa con pattern morfologicie spaziali diversi

Differenti meccanismi molecolari e fisici sono allabase dello sviluppo di fibrosi (ess: sinusoidal pressurehypothesis)

Il processo coinvolge cellule residenti e distanti

Concetti chiave

Cause della fibrogenesi I

Virus epatitici (HCV, HBV) stomolano vari meccanismi difibrogenesi

Stimulating the extracellular matrix (collagens, TGF-beta,CTGF, etc)

Up-regulation of MMP-2 (index of HSC activation)

Down-regulation of fibrolytic matrix-metalloproteinases(e.g. MMP-1)

Induction of ROS generation

Up-regulation of pro-inflammatory cytokines and cell-adhesion molecules)

Bataller et al., Gastroenterology 2004;126:529. Mazzocca A et al., J Biol Chem 2005; 280:11329. Schulze-Krebs A et al.,Gastroenterology 2005;129:246

↑ LEPTIN↑ RESISTIN↑ VISFATIN↓ ADIPONECTIN

Adipokine stimolanola fibrogenesi

Cause della fibrogenesi II

Marra et al, Trends Mol Med 2008;14:72-81

Alcohol-mediated fibrogenesis

Cenni E, et al. World J Gastroenterol 2014 Dec; 20(47): 17772

Ipotesi della pressione intrasinusoidalecome causa della fibrogenesi

Finora, un cambio della pressione sinusoidale è statovisto come consequenza di una cirrosi

L’aumento della pressione porta ad uno “streching delleperisinusoidal cells” che stimola cellule stellate e quindicollagene

Progressione della fibrosi dipende dall’entità e duratadella pressione sinusoidale (≥ 12mmHg > 4 settimane)

Müller S, World J Gastroenterol, 2016 Dec; 22(48): 10482

Hepatic venous pressuregradient (mmHg)

< 6 6-10 > 10 > 12 > 20-22

normale HTP nonsignificativa

varici erischio OP

emorragiavarici mortalità

El Serag, Am J Gastro, 2000. D‘Amico, Gastroenterology, 2001. Stokkeland, Hepatology, 2006

1%

3-5%

15-20%

40-60%

7%

7%

8%

SENZA VARICISENZA ASCITE

Mortalità annuale

CON VARICISENZA ASCITE

CON ASCITE +/-VARICI ESOFAGO

EMORRAGIA PER VARICI +/-ASCITE

Marcatori di prognosiHV

PG

Beyond F4…?

F0/F1 F4

HVPG> 5

HVPG >10

Clinical Signs ofDecompensatedCirrhosis/HCC

HVPG >12

Significant Risk ofVariceal Bleeding

PROGRESSION OF CIRRHOSIS(F4 A-B-C ???)

Müller S, World J Gastroenterol, 2016 Dec; 22(48): 10482

“Ipotesi della pressione intrasinusoidale”come causa della fibrogenesi

Quindi la progressione della fibrosi dipendedalla malattia di base?

La regressione dell’ipertensione sinusoidalemigliora la prognosi

Si può trattare la fibrosi ?

Siti d’azione di trattamenti anti-fibrotici

Cura della malattia di base (virus, noxae, etc)

Riduzione infiammazione

Riduzione dell’attivazione delle cellule stellate

Diminuzione della pressione sinusoidale

Promuovere degradazione della matrice di collagene

EPIC3 trial

The “suppressive” interferon trials

HALT-C trial

COPILOT trial

Long-term, low-doseinterferon in pazienti nonrisponders

Ipotesi: Soppressione viralelimita la fibrogenesi o lo riduce

Effetto antifibroticodell’interferone alfa

Fig. 4Farmaci anti-HCV migliorano il CHILD score

Charlton M et al. (SOLAR-1) Gastroenterol 2015 Sep;149(3):649-59

Fig. 4Farmaci antivirali HBV diminuiscono la fibrosi

Marcellin P, et al. Lancet 2013 Feb; 381 (9865): 468.

5 anni trattamento antivirale anti-HBV porta a regressione istologica di cirrosi

CalvarusoV, Craxì A, Liver International, 2013; 34(s1): 23.

Statine come antifibrotici

EASL guidelines Cholestatic Diseases

Statine prevengono/diminuiscono fibrosi via attivazione dei PPAR-γ(evidenza per cuore, polmone, fegato)

Statine sembrano diminuire il rischio di svilluppo epatocarcinoma

Statine sembrano diminuire l’ipertensione portale

Uso clinico:

Statine possono essere usati in pazienti cirrotici

Pazienti con indicazione di una statina dovrebbero essere trattati

Statine come antifibrotici

Come seguire pazienti con cirrosi?

Fig. 3

Follow-up di routineF0 Nessun follow up specialistico necessarioF1-F2 Controlli annuali specialistici (labor, ecografia, fibroscan)F3 e F4 compensati Controlli ogni 6 mesi (labor, ecografia, fibroscan annuale)F4 scompensati Controlli ogni 3 mesi (labor, ecografia e fibroscan semestrale)

Sorveglianza complicazioniVarici esofagee Gastroscopia ogni 1-2 anni (dipende dallo stato iniziale delle

varici)ScreeningEpatocarcinoma

Ecografia ogni 6 mesi/IRM annuale +/- alfa-fetoproteina

Evoluzione fibrosi Fibroscan ogni 12-24 mesi

Norah A. Terrault, et al., JHep, October 2016; 65 (1), S120-S129

Quale follow-up per pazienti con cirrosi?

Conclusione

• La regressione di una fibrosi è possibile!

• La diminuzione della pressione sinusoidale migliorala prognosi di una cirrosi!

• Questioni da risolvere:

• Come diagnosticare precocemente una fibrosi epatica (essNASH, ASH)

• Sviluppo di farmaci anti-fibrotici epato-specifici

… la cirrosi è reversibile…!