Cinacalcet nel trattamento dell’iperparatiroidismo secondario

Esperienze clinichedal Programma di Accesso Allargato

Giacomo GaribottoUniversità di Genova

Nefrologia, Dialisi, Trapianto

Azienda Ospedale-Università

S.Martino Genova

• PTH• Ca • P• Ca x P

Il Cinacalcet agisce come mediatore allosterico del

recettore per il Calcio, aumentandone la sensibilità al

Ca plasmatico, riducendo contemporaneamente:

INTRODUZIONE

Razionale del Programma di Accesso Allargato a Cinacalcet

• Nuovo farmaco – Nuova Classe terapeutica

• Non esistono analoghi o comparatori

• è il primo agente della famiglia “calciomimetici” per la terapia dell’iperparatiroidismo secondario nel paziente dializzato

• autorizzato dall’EMEA Ottobre 2004

• Fornito per l’uso terapeutico nei pazienti privi di alternativa

terapeutica in un programma di accesso allargato (Decreto

Ministero Salute 8 maggio 2003)

Obiettivi terapeutici:

• iPTH ≥ 150 e ≤ 300 pg/ml

• Ca x P < 55 mg/dl

•Ca 8.4 - 9.5 mg/dL

•P 3.5- 5.5 mg/dL

LINEE GUIDA K/DOQI

Calciomimetici e iperparatiroidismo secondario

• Aumentano direttamente l’attività CaSR• Rapido meccanismo di azione dopo somministrazione

orale• PTH scende entro 30-60 min• Livelli di attivazione di CaSR ed entità degli effetti sono

dose-dipendenti

PRINCIPALI CRITERI DI IDONEITÀ AL TRATTAMENTO

• Eta > 18 aa

• Emodialisi o dialisi peritoneale da almeno 1

mese

• Condizioni mediche stabili

• iPTH > 300 pg/ml

• Ca serico > 8,4 mg/dl

•22 pazienti trattati (13 M, 9 F) affetti da ESRD in trattamento dialitico •12 HD, 10 PD•Età media 524.5 anni•Età dialitica 56 11 mesi (max 13 e min 1 anno)

Pazienti non responsivi ad altro trattamento

PAZIENTI E METODI

HypocalcemiaHyperphoaspatemiaReduced calcitriol

CRF

(I)

CaSRVit D receptors

>0.5 g

Proliferazione

policlonale

Monoclonale

(II)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

casi

Valori individuali di PTH pre-trattamentoValore mediano 880 pg/ml

pg/ml

0

2

4

6

8

10

12

casi

Valore mediano di Calcemia:9.9 mg/dl

Valori individuali di Calcemia pre-trattamento

0123456789

10

casi

Valore mediano di P pre-trattamento: 5,4 mg/dl

Valutati:

• PTH, Ca, P, fosfatasi alcalina, e parametri routinari di laboratorio a cadenza mensile

• Follow-up di 6 mesi

• La dose iniziale di Cinacalcet è stata 30 mg/die

• Il dosaggio è stato titolato in base alla risposta ogni 2-4 settimane

• In 2 pazienti è raggiunto il dosaggio di 90 mg/die

CinacalcetTollerabilità

Trattamento sospeso in:

1 paziente per nausea

1 paziente per reazione allergica

2 pazienti trapiantati

1 paziente deceduto (cardiopatia ischemica in diabete tipo 1)

Cinacalcet. Effetti sulla calcemia

8

9

10

basale 15 giorni 1 mese 2 mesi 3 mesi 6 mesi

9.9

8.7

9.3 9.49.5

(-5%)

(-12%)

mg/dl

Effetti sulla fosforemia

3

4

5

6

7

basale 15 giorni 1 mese 2 mesi 6 mesi

5.4

(-17%)mg /dl 4.5

* *

*

Ca x P

20

30

40

50

60

basale 15 giorni 1 mese 2 mesi 6 mesi

53.3

41

-23%

*

*

*

*

iPTH (pg/ml)

-50

50

150

250

350

450

550

650

750

850

950

basale 1 mese 2mesi 4mesi 6 mesi

894

302300

240 230

-65%

*

pg/ml

** *

iPTH (pg/ml)

-50

50

150

250

350

450

550

650

750

850

950

basale 1 mese 2mesi 4mesi 6 mesi

HD

PD

pg/ml

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

basale 15 30 60gg

Valori di iPTH a 15, 30 e 60 gg

pg/ml

Terapia con vit. D:Aumentata nel 25%Immodificata nel 41%Ridotta nel 19%Sospesa nel 12%

Chelanti del P contenenti Ca:Aumentati nel 31%Ridotti nel 5%Sospesi nel 5%

Utilizzo di Vitamina D o analoghi

Risultati

Pazienti nei quali la vit D o analoghi erano impiegati all’inizio del trattamento con Cinacalcet : 55 %

0

10

20

30

40

50

60

70

0 1 2 3 4 5 6TEMPO (mesi) DALL'INIZIO DELLA TERAPIA

Med

ia c

inac

alce

t m

g /

DIE

DOSE Cinacalcet

% pazienti in VIT D

55 60 70 60 60 65 60

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

base 30 60 90gg

iPTHpg/ml

Trapianto

15

Cinacalcet 30 mg

Due pazienti hanno sospeso cinacalcet dopo il trapianto

Biochemical Effects of Discontinuing Cinacalcet Therapy at the Time of Kidney Transplantation.

M. Jadoul et al JASN 2005 A

•A total of 107 pts withdrew from phase 2 /3 clinical trials for KTP.

• Of these, 38 (36%; 10 placebo, 28 cinacalcet) consented to observational follow-up post-KTP.

• PTH rarely measured after KTP. • In the 7 cinacalcet pts with iPTH values at 1 month post-KTP, mean

(SD) iPTH was 881 (442) pg/mL at the trial baseline, with mean (SD) reductions of 48 (66)% at the time of KTP and 46 (43)% at 1 month post KTP.

• Mean (SD) serum Ca (mg/dL) in the 6 months after KTP ranged from 9.6 (1.1) to 10.4 (1.2) in the placebo group and 9.2 (0.8) to 10.3 (0.9) in the cinacalcet group.

• The highest Ca value during the 6-month follow-up was 13.4 (placebo) and 11.8 mg/dL (cinacalcet).

• Serum P and creatinine clearance similar in both groups after KTP. • Graft failure within 1 year was reported in 3 (30%)placebo pts and 1

(4%) cinacalcet pts.

Cinacalcet

iPTH

Pazienti nei quali il PTH è sceso sotto il val. di 250 pg/mL:51 %

Pazienti nei quali il PTH è sceso più del 30%:90 %

0

200

400

600

800

1000

1200

base 1 3 6mesi

PTH pg/ml

E se il PTH scende troppo?

Variazioni della ALP dopo 2 mesi di terapia con Cinacalcet

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

ALP >300 U/LALP <300U/L

P=0.05

basale 2 mesi

NS

Cinacalcet nel trattamento dell’iperparatiroidismo secondario-Esperienze cliniche

dal Programma di Accesso Allargato • In una coorte di pazienti con valori elevati di PTH (PTH

>800 pg/ml nel 68% dei casi):• Cinacalcet è stato ben tollerato, è stato sospeso in 2 casi (1

reazione allergica , 1 disturbi gastrici e nausea)• I livelli di PTH sono diminuiti dopo un mese di terapia e si

mantengono ridotti a sei mesi nell’81 % dei pazienti• Il PTH è sceso più del 30% nella quasi totalità dei pazienti • La calcemia si è ridotta precocemente (dopo 15 giorni di

terapia) con necessità di modificare l’apporto di calcio e/o Vit D.

Calcemia e Fosforemia (mg/dl) basale, a 15 giorni e a 6 mesi di terapia con Cinacalcet

3

8

Ca P basale

Ca P 15 giorni

P< 0.002

NSmg/

dl

Ca P 6 mesi

P 0.01

Terapia con Ca

PTH basale e dopo 2 e 6 mesi di terapia con Cinacalcet

0

200

400

600

800

1000

PTH basale 2 mesi

P< 0.001

6 mesi

pg/m

l

• In terapia con

calcitriolo 0.5- 3 ug/settimana (10 pazienti)

CaCO3 2 - 4 gr/die (4 pazienti)

Sevelamer 5 - 8 gr/die (14 pazienti)