CID

Università degli studi “G. D’Annunzio”Università degli studi “G. D’Annunzio”

Cattedra di EmatologiaCattedra di Ematologia

Direttore Prof. Giovanni DavìDirettore Prof. Giovanni Davì

Coagulazione Intravascolare DisseminataCoagulazione Intravascolare Disseminata

Corso di Laurea in Corso di Laurea in DietisticaDietistica

AA 2008AA 2008--20092009

Dr.ssa Francesca Dr.ssa Francesca SantilliSantilli

Coagulazione Intravascolare DisseminataCoagulazione Intravascolare Disseminata

•• CondizioneCondizione fisiopatologicafisiopatologica cheche

insorgeinsorge comecome complicanzacomplicanza didi un’altraun’altra

malattiamalattia..

•• EssaEssa èè sostenutasostenuta dada un’attivazioneun’attivazione

sistemicasistemica deidei processiprocessi coagulativicoagulativi concon

un’aumentataun’aumentata formazioneformazione didi trombinatrombina ee

puòpuò tradursitradursi oo menomeno inin manifestazionimanifestazioni

clinichecliniche didi tipotipo emorragicoemorragico oo didi tipotipo

tromboticotrombotico aa secondaseconda deldel diversodiverso giocogioco

didi fattorifattori condizionanticondizionanti..

DEFINIZIONE

La CID è caratterizzata da un’ATTIVAZIONE

della SEQUENZA COAGULATIVA, che

provoca la formazione di TROMBI DIFFUSI

nella MICROCIRCOLAZIONE.

Come conseguenza della diatesi trombotica,

vi è consumo di piastrine, fibrina e fattori

della coagulazione e, secondariamente,

attivazione dei meccanismi fibrinolitici

EZIOLOGIA

La CID non è una malattia PRIMITIVA, bensì

è una sindrome SECONDARIA che si

verifica nel corso di svariate condizioni

cliniche tramite l’intervento di vari

meccanismi e principalmente per:

• rilascio in circolo di fattore o sostanze ad

azione tromboplastinica tissutali;

• diffusi danni alle cellule endoteliali.

1.1. Non è una malattia maNon è una malattia ma una una sindromesindrome

2.2. E’ una condizione E’ una condizione sistemicasistemica

3.3. Può avere Può avere manifestazioni cliniche diversemanifestazioni cliniche diverse

per il diverso impegno di vari fattoriper il diverso impegno di vari fattori

•• Forme acuteForme acute

•• Forme subacuteForme subacute

•• Forme cronicheForme croniche

Cogulation systemCogulation system

ActivationActivationXIIaXIIa

PLASMINPLASMINTHROMBINTHROMBIN

FIBRINOGENFIBRINOGEN

FIBRIN FIBRIN

MONOMERMONOMERX,YX,Y

D,ED,EX,Y X,Y

F.M.F.M.

== SFMSFM

FDP’SFDP’S

PSO PSO 44

++

FibrinopeptidesFibrinopeptides

A&BA&B

PlasminPlasmin

FIBRIN CLOTFIBRIN CLOTDD--dimerdimer

ThrombocytopeniaThrombocytopenia

Platelet dysfunctionPlatelet dysfunction

VV

VIIIVIII

IXIX

XIXI

BiodegradedBiodegraded

Complement activationComplement activation

Kinin generationKinin generation

Definition of CID (Minimal Acceptable Criteria)Definition of CID (Minimal Acceptable Criteria)

AA systematicsystematic thrombothrombo--haemorrhagichaemorrhagic disorderdisorder

seenseen inin associationassociation withwith wellwell--defineddefined clinicalclinical

situationssituations andand laboratorylaboratory evidenceevidence ofof::

11.. ProcoagulantProcoagulant activationactivation

22.. FibrinolyticFibrinolytic activationactivation

33.. InhibitorInhibitor consumptionconsumption

44.. BiochemicalBiochemical evidenceevidence ofof endend--organorgan damagedamage oror

failurefailure

CIDCID

Patogenesi Patogenesi

DiversiDiversi fattorifattori possonopossono provocareprovocare unauna coagulazionecoagulazione

intravascolareintravascolare mediantemediante meccanismimeccanismi diversidiversi qualiquali lala

liberazioneliberazione didi materialemateriale tromboplastinicotromboplastinico didi origineorigine

tessutale,tessutale, l’attivazionel’attivazione direttadiretta delladella protrombinaprotrombina ee deldel

fattorefattore X,X, l’attivazionel’attivazione delledelle primeprime fasifasi delladella coagulazionecoagulazione

ee lala liberazioneliberazione didi fattorifattori piastrinicipiastrinici,, eded infineinfine lala

provocazioneprovocazione didi unun gravegrave ee diffusodiffuso dannodanno endotelialeendoteliale..

CIDCID

Fattori etiologiciFattori etiologici

•• Emolisi intravascolareEmolisi intravascolare

•• Liberazione di tromboplastina tissutaleLiberazione di tromboplastina tissutale

•• Endotossine batteriche Endotossine batteriche

•• Complessi antigeneComplessi antigene--anticorpo circolantianticorpo circolanti

•• Lesioni endoteliali diffuseLesioni endoteliali diffuse

•• Enzimi proteoliticiEnzimi proteolitici

•• Anossia e acidosiAnossia e acidosi

•• Particelle di sostanze in circoloParticelle di sostanze in circolo

PATOGENESI

o ATTIVAZIONE DEL SISTEMA COAGULATIVO

(mediata dal fattore tissutale/FVIIa) → generazione

sistemica di trombina → formazione e

conseguente deposito di fibrina a livello

intravascolare;

o DEPRESSIONE DEL SISTEMA DEGLI

INIBITORI (antitrombina, proteine C ed S, etc);

o ALTERAZIONE DEI PROCESSI DI FIBRINOLISI,

con iniziale aumento e successiva riduzione.

PATOGENESI

I tre meccanismi patogenetici descritti sono

mediati dall’azione di CITOCHINE

(principalmente TNF, IL-1, IL-6 ed IL-8), che

hanno un chiaro ruolo nei casi di CID

associata a patologie settiche ed

infiammatorie ma che si pensa abbiano un

ruolo fondamentale anche nelle altre

condizioni associate a CID.

PATOGENESI

L’attivazione della coagulazione provoca un

consumo di fattori emocoagulativi e piastrine

e produzione, mediante fibrinolisi, di prodotti

di degradazione del fibrinogeno (FDP) e

della fibrina (D-dimero) → questi ultimi

interferiscono con la polimerizzazione dei

monomeri di fibrina e con l’aggregazione

piastrinica →

POTENZIALE DIATESI EMORRAGICA

Principali condizioni cliniche associate a CIDPrincipali condizioni cliniche associate a CID

CID acuta e subacuta

InfezioniInfezioni

•• SepsiSepsi da batteri Gramda batteri Gram--negativinegativi

•• Sepsi da batteri GramSepsi da batteri Gram--positivi capsulatipositivi capsulati

•• Virus (varicella, citomegalovirus)Virus (varicella, citomegalovirus)

••HIVHIV

Malattie ematologicheMalattie ematologiche

•• Leucemie acuteLeucemie acute in particolarein particolare

-- leucemia acuta promielocitica (Mleucemia acuta promielocitica (M--3)3)

-- leucemia acuta mielomonocitica (Mleucemia acuta mielomonocitica (M--4)4)

-- Linfomi avanzati con leucemizzazioneLinfomi avanzati con leucemizzazione

•• Emolisi IntravascolareEmolisi Intravascolare

-- Reazioni trasfusionali emoliticheReazioni trasfusionali emolitiche

-- Trasfusioni massiveTrasfusioni massive


CID acuta e subacutaCID acuta e subacuta

Malattie epaticheMalattie epatiche

•• Epatopatie acuteEpatopatie acute

•• Ittero ostruttivoIttero ostruttivo

•• Insufficienza epatica acutaInsufficienza epatica acuta

Complicanze ostetricheComplicanze ostetriche

•• Abruptio placentaeAbruptio placentae

•• Embolismo di liquido amnioticoEmbolismo di liquido amniotico

•• SepsiSepsi

•• Aborto provocato edAborto provocato ed

aborto setticoaborto settico

•• Rottura dell’uteroRottura dell’utero

•• Mole idatiformeMole idatiforme

Danni tessutali estesiDanni tessutali estesi

•• UstioniUstioni

•• IpertermiaIpertermia

•• Traumi cerebrali Traumi cerebrali

•• Traumi da schiacciamentoTraumi da schiacciamento

•• RabdomiolisiRabdomiolisi


CID cronicaCID cronica

Complicanze ostetricheComplicanze ostetriche

•• Ritenzione di feto mortoRitenzione di feto morto

••Tossiemia gravidicaTossiemia gravidica

Neoplasie solide Neoplasie solide

metastatizzatemetastatizzate

Coagulazione intravasale localizzataCoagulazione intravasale localizzata

•• Aneurisma aorticoAneurisma aortico

•• Emangiomi (sindrome di KasabachEmangiomi (sindrome di Kasabach--Merritt)Merritt)

Malattie epaticheMalattie epatiche

•• Shunt di Le VeenShunt di Le Veen

•• Cirrosi epaticaCirrosi epatica

EZIOLOGIA

SEPSI/INFEZIONI

Gram + (esotossine)

Gram – (endotossine)

Viremie

Parassitemie

La CID si verifica nel 50% delle sepsi

batteriche, soprattutto quelle causate da

Gram – (es. sepsi meningococcica).

EZIOLOGIA

SEPSI/INFEZIONI

MECCANISMO: i prodotti della membrana

batterica inducono una risposta

infiammatoria generalizzata, con rilascio

sistemico di citochine da parte del sistema

monocito-macrofagico e stimolazione della

produzione di tromboplastina tissutale.

EZIOLOGIA

TRAUMI GRAVI

Politrauma

Neurotrauma

Embolia grassosa

MECCANISMO: presenza abbondante di

fattore tissutale nel tessuto cerebrale (per il

trauma cranico), rilascio di materiale

fosfolipidico in seguito al trauma, emolisi con

infiammazione sistemica e rilascio di citochine.

EZIOLOGIA

PATOLOGIE OSTETRICHE

Placenta previa

Morte intrauterina del feto

Emboli amniotici

MECCANISMO: immissione in circolo di

tessuto placentare, che ha una forte attività

tromboplastinica.

EZIOLOGIA

CANCRO

Neoplasie solide metastatiche (soprattutto

adenocarcinomi mucosecernenti pancreatici

e prostatici)

Leucemie

CID nel 10-15% dei casi.

MECCANISMO: le cellule tumorali

espongono o liberano fattore tissutale attivo.

EZIOLOGIA

CANCRO

A parte è il caso della LEUCEMIA ACUTA

PROMIELOCITICA, caratterizzata da una

forma particolare di attivazione della

coagulazione accompagnata da intensa

iperfibrinolisi e conseguente importante

sindrome emorragica.

EZIOLOGIA

DISORDINI VASCOLARI

Grandi aneurismi

Emangiomi giganti

MECCANISMO: attivazione locale della

coagulazione con consumo di fattori

plasmatici.

MALATTIE EPATICHE ACUTE

EZIOLOGIA

DISORDINI IMMUNOLOGICI:

Reazioni allergiche severe

Rigetto di trapianto

Reazioni emolitiche trasfusionali

REAZIONE A TOSSICI:

Morso di serpenti

Droghe

EZIOLOGIA

Altre patologie si associano, con minor

frequenza, a CID, soprattutto di tipo

CRONICO:

• malattie cardiovascolari

• patologie infiammatorie sistemiche

• emopatie

• neoplasie solide

Meccanismi preposti al mantenimento Meccanismi preposti al mantenimento

dell’equilibrio coagulativodell’equilibrio coagulativo

AspecificiAspecifici

Meccanismi di protezione nei confronti della trombosi Meccanismi di protezione nei confronti della trombosi

e della deposizione intravascolare di fibrinae della deposizione intravascolare di fibrina

Diluizione dei fattori attivi Diluizione dei fattori attivi

Adsorbimento della trombina alla fibrinaAdsorbimento della trombina alla fibrina

SpecificiSpecifici

Inibitori plasmatici della coagulazioneInibitori plasmatici della coagulazione

Processi di clearance reticoloProcessi di clearance reticolo--endotelialeendoteliale

Sistema fibrinoliticoSistema fibrinolitico

Meccanismi preposti al mantenimento Meccanismi preposti al mantenimento

dell’equilibrio coagulativodell’equilibrio coagulativo

•• Sintesi dei fattori procoagulantiSintesi dei fattori procoagulanti

•• Sintesi degli inibitori plasmaticiSintesi degli inibitori plasmatici

•• Sintesi dei fattori del sistema fibrinoliticoSintesi dei fattori del sistema fibrinolitico

Meccanismi di compensoMeccanismi di compenso

Meccanismi che tendono a limitare o ad impedire Meccanismi che tendono a limitare o ad impedire

la coagulazione intravascolarela coagulazione intravascolare

A. A. Fattori che si oppongono alla deposizione Fattori che si oppongono alla deposizione

intravascolare di fibrinaintravascolare di fibrina

11.. azioneazione deglidegli inibitoriinibitori

22.. clearanceclearance epaticaepatica deidei fattorifattori attivatiattivati delladella coagulazionecoagulazione

33.. clearanceclearance reticoloreticolo--endotelialeendoteliale deidei polimeripolimeri deldel fibrinogenofibrinogeno

adad altoalto pesopeso molecolaremolecolare

44.. flussoflusso ematicoematico abbondanteabbondante ee veloceveloce

55.. adsorbimentoadsorbimento delladella trombinatrombina allaalla fibrinafibrina



B. B. Fattori che tendono a rimuovereFattori che tendono a rimuovere

la fibrina intravascolarela fibrina intravascolare

11.. attivitàattività deldel sistemasistema fibrinoliticofibrinolitico

22.. instabilitàinstabilità meccanicameccanica ee vulnerabilitàvulnerabilità biochimicabiochimica

deidei trombitrombi neoformatineoformati



C. C. Fattori dovuti alla caratteristiche di autolimitazione Fattori dovuti alla caratteristiche di autolimitazione

della sindromedella sindrome

11.. iperfibrinogemiaiperfibrinogemia marcatamarcata ee gravegrave coagulopatiacoagulopatia

22.. tempotempo didi dimezzamentodimezzamento relativamenterelativamente brevebreve

deidei prodottiprodotti didi degradazionedegradazione deldel fibrinogenofibrinogeno--fibrinafibrina

((99 hh ee mezzo)mezzo)

CIDCID

Forme clinicoForme clinico--funzionalifunzionali

•• CoagulazioneCoagulazione intravascolareintravascolare acutaacuta concon

coagulopatiacoagulopatia dada consumoconsumo (endotossine,(endotossine,

evenienzeevenienze ostetriche)ostetriche)

•• CoagulazioneCoagulazione intravascolareintravascolare cronicacronica latentelatente concon

buonbuon compensocompenso oo ipercompensataipercompensata (ateromasia,(ateromasia,

neoplasie)neoplasie)

•• CoagulazioneCoagulazione intravascolareintravascolare cronicacronica latentelatente concon

compensocompenso insufficienteinsufficiente (cirrosi,(cirrosi, epatopatieepatopatie gravi,gravi,

neoplasie)neoplasie)

Coagulazione intravascolare acutaCoagulazione intravascolare acuta

Fisiopatologia Fisiopatologia

•• LaLa CIDCID acutaacuta éé lala formaforma piùpiù notanota ee megliomeglio studiatastudiata..

•• LaLa formaforma piùpiù gravegrave èè caratterizzatacaratterizzata dada massivamassiva

formazioneformazione didi fibrinafibrina cheche sisi depositadeposita particolarmenteparticolarmente

neinei microvasimicrovasi..

•• LaLa fisiopatologiafisiopatologia èè complessacomplessa perchéperché perper lala relativarelativa

insufficienzainsufficienza deidei meccanismimeccanismi omeostaticiomeostatici ee perper lele

alterazionialterazioni tessutalitessutali secondariesecondarie allaalla trombositrombosi deidei

microvasi,microvasi, sisi instauranoinstaurano numerosinumerosi circolicircoli viziosiviziosi concon

autoaggravamentoautoaggravamento progressivoprogressivo delladella sindromesindrome..


Fisiopatologia Fisiopatologia

•• IlIl sistemasistema omeostaticoomeostatico èè incapaceincapace didi ristabilireristabilire

l’equilibriol’equilibrio coagulativocoagulativo cosicchécosicché ancheanche l’attivazionel’attivazione

delladella fibrinolisifibrinolisi costituiscecostituisce motivomotivo didi aggravamentoaggravamento

deldel difettodifetto coagulativocoagulativo..

•• L’andamentoL’andamento ingravescenteingravescente deldel disturbodisturbo èè attenuatoattenuato

dalladalla gravegrave diminuzionediminuzione deldel fibrinogenofibrinogeno plasmaticoplasmatico

cheche riduceriduce lala velocitàvelocità didi deposizionedeposizione intravascolareintravascolare

delladella fibrina,fibrina, ee dalladalla stessastessa coagulopatiacoagulopatia dada consumoconsumo

cheche nelnel suosuo aggravarsiaggravarsi deceleradecelera ii processiprocessi

coagulativicoagulativi..

Pathogenetic pathways involved in DICPathogenetic pathways involved in DIC

Tissue factor + Tissue factor +

factor VIIafactor VIIa

Factor IXa Factor IXa

(+ factor VIII)(+ factor VIII)

Factor Xa Factor Xa

(+ factor V)(+ factor V)

Factor IIaFactor IIa

(thrombin)(thrombin)

Fibrinogen Fibrinogen FibrinFibrin

Low levels of Low levels of

antithrombin III antithrombin III

Impaired function of Impaired function of

proteinprotein--C system C system

Insufficient TFPIInsufficient TFPI

Plasminogen Plasminogen

activatorsactivators X

PlasminogenPlasminogen

PlasminPlasmin

Fibrin Fibrin FDPs FDPs

PAIPAI--1 1

CytokinesCytokines

Generation of thrombin Generation of thrombin

mediated by tissue factormediated by tissue factorImpairment of Impairment of

anticoagulation anticoagulation

pathwayspathways

Suppression of Suppression of

fibrinolysis by PAIfibrinolysis by PAI--11

Formation Formation

of fibrinof fibrin

Inadequate removal Inadequate removal

of fibrinof fibrin

Thrombosis of small Thrombosis of small

and midand mid--size vesselssize vessels

Triggering mechanism of CID

Endothelial damage Endothelial damage CollagenCollagen

XII XII

XIIaXIIa

XIXI

XiaXia

XX XaXa

AGAG--AB complexAB complex

EndotoxinEndotoxin

Tissue damageTissue damage

Platelet damagePlatelet damage

Red cell damage (release)Red cell damage (release)

ADPADPPhospholipidsPhospholipids

Thromboplastin Thromboplastin

activity + VIIactivity + VII ProthrombinProthrombin

THROMBINTHROMBIN FibrinFibrin

FibrinogenFibrinogen

DD--dimerdimer

FDPFDP

PrekallikreinPrekallikrein

KallikreinKallikrein

PlasminogenPlasminogen PLASMINPLASMIN

KininogensKininogens

KininsKinins

Complement Complement

activationactivation


Momenti che condizionano l’insorgenza e Momenti che condizionano l’insorgenza e

l’evoluzione dalla CID Acutal’evoluzione dalla CID Acuta

11.. EccessivaEccessiva formazioneformazione didi trombinatrombina FattoreFattore determinantedeterminante inin

quantoquanto èè responsabileresponsabile delladella gravegrave alterazionealterazione coagulativacoagulativa

((coagulopatiacoagulopatia dada consumoconsumo)).. LaLa trombinatrombina reagiscereagisce concon ilil

fibrinogeno,fibrinogeno, lele piastrine,piastrine, ii fattorifattori V,V, VIIIVIII ee XIII,XIII, ii qualiquali

diminuisconodiminuiscono rapidamenterapidamente perchéperché consumaticonsumati durantedurante lala

coagulazionecoagulazione.. AncheAnche l’antitrombinal’antitrombina IIIIII diminuiscediminuisce perchéperché

consumataconsumata perper attivareattivare lala trombinatrombina.. LaLa trombina,trombina, agendoagendo sulsul

fibrinogeno,fibrinogeno, dàdà luogoluogo allaalla formazioneformazione deldel fibrinfibrin--monomeromonomero

oppure,oppure, sese nonnon raggiungeraggiunge unauna concentrazioneconcentrazione sufficiente,sufficiente, puòpuò

formareformare complessicomplessi concon ilil fibrinogenofibrinogeno ((fibrinfibrin--dimerodimero)) oo concon ii

prodottiprodotti didi degradazionedegradazione deldel fibrinogenofibrinogeno e/oe/o delladella fibrinafibrina..

22.. DeposizioneDeposizione didi fibrinafibrina concon trombositrombosi ee microtrombosimicrotrombosi

diffusadiffusa momentomomento centralecentrale delladella sindromesindrome perchéperché allaalla

trombositrombosi diffusadiffusa deidei microvasimicrovasi seguonoseguono l’attivazionel’attivazione

delladella fibrinolisi,fibrinolisi, l’ipossial’ipossia ee l’acidosil’acidosi tessutaletessutale,, ilil dannodanno

endoteliale,endoteliale, talvoltatalvolta gravegrave ee diffuso,diffuso, ee l’insufficienzal’insufficienza

funzionalefunzionale d’organod’organo..

-- L’attivazioneL’attivazione delladella fibrinolisifibrinolisi avvieneavviene adad operaopera

dell’attivatoredell’attivatore tessutaletessutale deldel plasminogenoplasminogeno ((tPAtPA)) liberatoliberato

probabilmenteprobabilmente perper l’ipossial’ipossia ee l’acidosil’acidosi tessutaletessutale localelocale..

LaLa trombinatrombina puòpuò attivareattivare direttamentedirettamente ilil plasminogenoplasminogeno..

NellaNella maggioranzamaggioranza deidei casicasi ilil plasminogenoplasminogeno ee l’attivitàl’attività

fibrinoliticafibrinolitica plasmaticaplasmatica sonosono diminuiti,diminuiti, mentrementre sonosono

aumentatiaumentati ii prodottiprodotti didi degradazionedegradazione deldel fibrinogenofibrinogeno--

fibrinafibrina ((FDPFDP)).. SiSi ritieneritiene cheche questoquesto aumentoaumento siasia dovutodovuto

all’attivazioneall’attivazione deldel plasminogenoplasminogeno adsorbitoadsorbito allaalla fibrinafibrina..

•• L’aumentoL’aumento deglidegli FDPFDP potrebbepotrebbe essereessere dovutodovuto ancheanche adad

altrialtri enzimienzimi oltreoltre cheche allaalla plasminaplasmina,, qualiquali lele chinasichinasi

endoteliali,endoteliali, lele catepsinecatepsine oo altrialtri enzimienzimi proteolitici,proteolitici,

granulocitarigranulocitari inin particolareparticolare..

•• InIn rarirari casicasi esisteesiste inveceinvece unauna spiccataspiccata iperfibrinolisiiperfibrinolisi

plasmaticaplasmatica..

•• SeSe l’attivazionel’attivazione delladella fibrinolisifibrinolisi plasmaticaplasmatica èè taletale dada

superaresuperare ilil potenzialepotenziale delledelle antiplasmineantiplasmine sisi determinadetermina unauna

fibrinogenolisifibrinogenolisi ee unauna proteolisiproteolisi dada iperplasminemiaiperplasminemia concon

un’ulterioreun’ulteriore diminuzionediminuzione deldel fibrinogeno,fibrinogeno, deidei fattorifattori VV ee

VIIIVIII ee delladella prototrombina,prototrombina, particolarmenteparticolarmente sensibilisensibili

all’azioneall’azione proteoliticaproteolitica delladella plasminaplasmina..

•• CosìCosì ilil difettodifetto coagulativocoagulativo legatolegato all’all’iperconsumoiperconsumo sisi

aggravaaggrava ulteriormenteulteriormente ee aumentanoaumentano inin forteforte misuramisura ii

prodottiprodotti didi degradazionedegradazione deldel fibrinogenofibrinogeno--fibrinafibrina adad

azioneazione anticoagulanteanticoagulante ee antiaggreganteantiaggregante..

•• L’instaurarsiL’instaurarsi didi unauna proteolisiproteolisi plasmaticaplasmatica aggravaaggrava lala

coagulopatiacoagulopatia mama favoriscefavorisce l’instaurarsil’instaurarsi didi unouno statostato didi

shockshock,, perper l’attivazionel’attivazione deldel sistemasistema delledelle chininechinine

plasmaticheplasmatiche,, ee facilitafacilita lala comparsacomparsa delledelle emorragieemorragie..

33.. InsufficienzaInsufficienza ischemicaischemica deidei varivari organiorgani soprattuttosoprattutto

deldel rene,rene, deldel fegatofegato ee deldel polmonepolmone,, èè lala conseguenzaconseguenza

direttadiretta delladella deposizionedeposizione endovasaleendovasale didi fibrinafibrina ee delladella

trombositrombosi deidei microvasimicrovasi.. L’insufficienzaL’insufficienza funzionalefunzionale

d’organod’organo dipendedipende dall’entitàdall’entità delladella rispostarisposta fibrinolitica,fibrinolitica,

cheche rimuoverimuove lala fibrinafibrina formatasi,formatasi, ee dalladalla velocitàvelocità didi

rimozionerimozione delladella fibrinafibrina circolantecircolante adad operaopera delledelle cellulecellule

reticoloreticolo--endotelialiendoteliali..

LaLa deposizionedeposizione didi fibrinafibrina èè ancheanche responsabileresponsabile didi unun

particolareparticolare tipotipo didi anemiaanemia emoliticaemolitica denominatadenominata anemiaanemia

emoliticaemolitica microangiopaticamicroangiopatica.. II globuliglobuli rossi,rossi, venendovenendo aa

contattocontatto concon lala fibrinafibrina depositatasidepositatasi neinei microvasi,microvasi, vannovanno

incontroincontro aa caratteristichecaratteristiche alterazionialterazioni morfologichemorfologiche

((schistocitischistociti)) ee frequentementefrequentemente adad emolisiemolisi..

44.. SindromeSindrome emorragicaemorragica costituiscecostituisce l’espressionel’espressione

clinicaclinica delladella CIDCID acutaacuta.. EssaEssa nene rappresentarappresenta didi solitosolito ilil

puntopunto didi arrivo,arrivo, mama talvoltatalvolta nene puòpuò costituirecostituire l’inizio,l’inizio,

comecome avvieneavviene inin quellequelle formeforme didi coagulazionecoagulazione

intravascolareintravascolare cheche seguonoseguono unouno shockshock emorragicoemorragico..

LaLa condizionecondizione perper lala comparsacomparsa didi emorragieemorragie spontanee,spontanee,

cioècioè inin zonezone nonnon traumatizzatetraumatizzate precedentemente,precedentemente, éé

rappresentatarappresentata dall’alterazionedall’alterazione delladella pareteparete vasale,vasale, legatalegata

all’azioneall’azione lesivalesiva direttadiretta dell’eventualedell’eventuale endotossina,endotossina,

oppureoppure secondariasecondaria allaalla trombositrombosi deidei microvasimicrovasi ee

all’ipossiaall’ipossia ee acidosiacidosi cheche aa questaquesta conseguonoconseguono..

Meccanismo di produzione della Meccanismo di produzione della

sindrome emorragica nella CID acutasindrome emorragica nella CID acuta

Coagulazione Coagulazione

intavascolare con intavascolare con

microtrombosi diffusamicrotrombosi diffusa

Danno vascolareDanno vascolareSindrome EmorragicaSindrome Emorragica

Coagulopatia da consumoCoagulopatia da consumo

Ipossia tessutaleIpossia tessutale

Schema della fisiopatologia della CID cronica latente Schema della fisiopatologia della CID cronica latente

con l’equilibrio sintesicon l’equilibrio sintesi--consumo conservatoconsumo conservato

Fattori condizionanti Fattori condizionanti

di localizzazionedi localizzazione

Fattori diversi di Fattori diversi di

aggravamentoaggravamento

Forme Forme

IpercompensateIpercompensate

Forme con Forme con

compenso compenso

insufficienteinsufficiente

Forme Forme

NormocompensateNormocompensate

TrombosiTrombosi

Forme acuteForme acute

e subacutee subacute

Sindrome Sindrome

emorragicaemorragica

CID

Quadro clinico

LeLe manifestazionimanifestazioni clinichecliniche delladella CIDCID possonopossono variarevariare

notevolmentenotevolmente:: daldal quadroquadro emorragicoemorragico tumultuosotumultuoso ee

drammatico,drammatico, talvoltatalvolta rapidamenterapidamente ingravescenteingravescente didi

alcunealcune formeforme acute,acute, all’andamentoall’andamento torpido,torpido,

prevalentementeprevalentemente tromboticotrombotico delledelle formeforme subacutesubacute oo

addiritturaaddirittura all’assolutoall’assoluto silenziosilenzio clinicoclinico delladella CIDCID

cronicacronica latentelatente..

CID

Quadro clinico

•• IlIl quadroquadro clinicoclinico delladella CIDCID acutaacuta éé dominatodominato daidai segnisegnidelladella malattiamalattia primitivaprimitiva ee dalladalla sindromesindrome emorragica,emorragica, cheche didisolitosolito èè particolarmenteparticolarmente imponenteimponente nellenelle sindromisindromi dadacoagulazionecoagulazione intravascolareintravascolare didi pertinenzapertinenza ostetricaostetrica..

•• LeLe manifestazionimanifestazioni emorragicheemorragiche sonosono rappresentaterappresentate dadapetecchie,petecchie, ecchimosiecchimosi diffuse,diffuse, aa voltevolte ematomiematomi sottocutaneisottocutaneioo intramuscolariintramuscolari;; frequentefrequente èè ancheanche l’ematuria,l’ematuria, piùpiù rararara mamadidi estremaestrema gravitàgravità lele grandigrandi emorragieemorragie gastrointestinaligastrointestinali..NelleNelle formeforme didi pertinenzapertinenza ostetricaostetrica lele manifestazionimanifestazioniemorragicheemorragiche sonosono prevalentementeprevalentemente aa caricocarico deglidegli organiorganigenitaligenitali ee possonopossono manifestarsimanifestarsi aa distanzadistanza didi tempotempodall’eventodall’evento morbosomorboso cheche haha causatocausato lala CIDCID..

••AltriAltri aspettiaspetti importantiimportanti sonosono dovutidovuti all’ipotensioneall’ipotensionearteriosaarteriosa ee all’istituirsiall’istituirsi didi unouno statostato didi shock,shock, didi solitosolitoemorragicoemorragico..

ComplicatoComplicato dada::

deposizionedeposizione intravascolareintravascolare didi fibrinafibrina

ischemiaischemia perifericaperiferica concon cianosicianosi ee raffreddamentoraffreddamento delledelleestremitàestremità cheche persistepersiste malgradomalgrado lala correzionecorrezione dellodello shockshock

gangrenagangrena delledelle estremitàestremità oo deldel nasonaso ee delledelle orecchieorecchie((segnosegno didi DerotDerot))

insufficienzainsufficienza renalerenale acutaacuta anuricaanurica dopodopo lele 2424--4848 oreore

insufficienzainsufficienza epaticaepatica ee polmonarepolmonare (polmone(polmone dada shock)shock) eemanifestantisimanifestantisi concon unauna sindromesindrome ipossicaipossica--ipercapnicaipercapnica chechecomparecompare inin 33--44aa giornatagiornata

trombositrombosi microvascolaremicrovascolare,, spessospesso concon emorragieemorragie aa caricocaricodidi varivari organiorgani (surrene,(surrene, pancreas,pancreas, intestino),intestino), puòpuò complicarecomplicareulteriormenteulteriormente ilil quadroquadro clinicoclinico concon ii segnisegni dell’insufficienzadell’insufficienzasurrenalicasurrenalica acutaacuta,, delladella pancreatitepancreatite ee lala comparsacomparsa didiemorragieemorragie gastrointestinaligastrointestinali

CID

Quadro clinico

NelleNelle formeforme subacutesubacute lala sindromesindrome emorragicaemorragica èè didi solitosolito

piùpiù modestamodesta ee nonnon frequentementefrequentemente assenteassente..

NelleNelle formeforme didi CIDCID subacutasubacuta ilil quadroquadro delladella anemiaanemia

emoliticaemolitica microangiopaticamicroangiopatica èè piùpiù frequentefrequente nellenelle formeforme

acuteacute.. ConCon relativarelativa frequenzafrequenza lala CIDCID subacutasubacuta èè

caratterizzatacaratterizzata dalladalla presenzapresenza didi manifestazionimanifestazioni

trombotichetrombotiche isolateisolate oo piùpiù raramente,raramente, accompagnateaccompagnate dada

unauna modestamodesta sintomatologiasintomatologia emorragica,emorragica, didi solitosolito didi tipotipo

ecchimotico,ecchimotico, oo ecchimoticoecchimotico petecchialepetecchiale.. LaLa trombositrombosi

colpiscecolpisce didi grangran lungalunga piùpiù frequentementefrequentemente lele venevene,, inin

speciespecie deglidegli artiarti inferiori,inferiori, mama puòpuò colpirecolpire ancheanche lele arteriearterie..

LaLa CIDCID cronicacronica nonnon sisi accompagnaaccompagna didi solitosolito aa segnisegni

cliniciclinici;; essaessa decorredecorre ancheanche perper mesimesi deldel tuttotutto

asintomaticaasintomatica ee l’esistenzal’esistenza didi unouno statostato didi coagulazionecoagulazione

intravacsolareintravacsolare vieneviene scopertoscoperto solosolo concon indaginiindagini didi

laboratoriolaboratorio..

Coagulazione intravasale disseminataCoagulazione intravasale disseminata

Fattori Fattori

scatenantiscatenanti

Coagulazione Coagulazione

intravasale intravasale

disseminatadisseminata

Attivazione e consumo Attivazione e consumo

fattori plasmatici consumo fattori plasmatici consumo

piastrinepiastrineFattori plasmatici Fattori plasmatici

attivati + FP3attivati + FP3

Formazione di Formazione di

fibrina fibrina

Occlusione Occlusione

vascolarevascolare

FibrinolisiFibrinolisi

Clearance Clearance

epatica e epatica e

macrofagicamacrofagica

FDPFDPInibizione Inibizione

funzione funzione

piastrinepiastrine

Inibizione Inibizione

coagulazionecoagulazione

EmorragieEmorragie

Produzione Produzione

piastrine e piastrine e

sintesi fattori sintesi fattori

plasmaticiplasmatici

PiastrinopeniaPiastrinopenia+ +

deficit fattori deficit fattori

plasmaticiplasmatici

LABORATORIO

La CID è una condizione gravata daun’elevata mortalità. Una diagnosi corretta eprecoce rappresenta il principale mezzo dimiglioramento della prognosi. D’altronde, lecaratteristiche stesse della CID la rendono didifficile individuazione.

• presenza di una situazione clinica di basepredisponente alla CID;• esito di una serie di test diagnostici e dilaboratorio, ripetuti in maniera SERIATA

LABORATORIO

allungamento di PT, aPTT e TT

piastrinopenia o deflessione progressiva della

conta piastrinica

diminuzione della fibrinogenemia

presenza di prodotti di degradazione di

fibrinogeno/fibrina nel plasma (FDP, D-dimero)

anemia microangiopatica (schistociti)

alterazione dei livelli plasmatici degli inibitori

della coagulazione

dosaggio dei singoli fattori della coagulazione

LABORATORIO

Il dosaggio dei FDP ha un elevato valore

predittivo negativo (se sono bassi, in pratica

si esclude la CID) ma sono poco specifici

poiché, essendo un indice indiretto

dell’azione della plasmina, un loro aumento

può anche essere presente in situazioni

come TVP, trombosi arteriose, etc.

Il D-dimero invece è molto più specifico ed

affidabile perché è un prodotto specifico di

degradazione della fibrina insolubile.

CIDCIDEsami di laboratorio per la diagnosiEsami di laboratorio per la diagnosi

TestTest RisultatiRisultati MotivazioniMotivazioni

Alterati costantemente

•• Test paracoagulazione Test paracoagulazione

(etanolo, solfato di protamina)(etanolo, solfato di protamina)

•• FpAFpA

•• FDP e DFDP e D--dimerodimero

PositiviPositivi

AumentatoAumentato

AumentatoAumentato

Eccesso monomeri di fibrinaEccesso monomeri di fibrina

Eccesso attività trombinicaEccesso attività trombinica

IperfibrinolisiIperfibrinolisi

Alterati incostantemente

•• Conta piastrineConta piastrine

•• FibrinogenoFibrinogeno

•• Tempo di trombinaTempo di trombina

•• Tempo di protrombina, PTTTempo di protrombina, PTT

•• AntitrombinaAntitrombina

•• Proteina CProteina C

RidottaRidotta

RidottoRidotto

AllungatoAllungato

AllungatiAllungati

RidottaRidotta

RidottaRidotta

ConsumoConsumo

ConsumoConsumo

Consumo di fibrinogeno Consumo di fibrinogeno

Presenza di FDPPresenza di FDP

Consumo di fattori plasmaticiConsumo di fattori plasmatici

ConsumoConsumo

ConsumoConsumo

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

• ANEMIE EMOLITICHE MICROANGIOPATICHE

- PTT o sindrome di Moschkowitz

- SEU

- sindrome HELLP

- ipertensione maligna

- da chemioterapia

• IPERFIBRINOLISI PRIMARIA

Diagnosi differenziale della CID

ParametriParametri CID acutaCID acuta CID cronicaCID cronica Fibrinolisi Fibrinolisi

primariaprimariaTTPTTP

Epatite Epatite

cronichecroniche

Incidenza Incidenza

Tempo di Tempo di

protrombina protrombina

APTT APTT

ComuneComune

Molto allungatoMolto allungato

Molto allungatoMolto allungato

ComuneComune

Normale o Normale o

allungatoallungato

Normale o Normale o

allungatoallungato

Fibrinogeno Molto diminuitoFibrinogeno Molto diminuito Normale o Normale o

allungatoallungato

Fattore VIII Diminuito Normale o Normale o

diminuitodiminuito

Antitrombina Diminuita Normale o Normale o

diminuitadiminuita

Tempo di lisi Tempo di lisi

delle delle

euglobulineeuglobuline

Normale o Normale o

accorciatoaccorciatoNormale o Normale o

accorciatoaccorciato

PlasminogenoPlasminogeno DiminuitoDiminuito DiminuitoDiminuito

DD--dimerodimero

FDPFDP

PiastrinePiastrine

Alterazioni Alterazioni

eritrocitarieeritrocitarie

+++

+++

+

+Molto diminuiteMolto diminuite Normale o Normale o

diminuitediminuite

SchistocitosiSchistocitosi Modica Modica

schistocitosischistocitosi

Molto rara Rara ComuneMolto rara Rara Comune

Allungato Normale Normale oAllungato Normale Normale o

allungatoallungato

Allungato Normale Normale oAllungato Normale Normale o

allungatoallungato

Normale o Normale o

diminuitodiminuitoNormaleNormale NormaleNormale

Molto Molto

diminuitodiminuito

NormaleNormale Diminuito, normale Diminuito, normale

o aumentatoo aumentato

DiminuitaDiminuita NormaleNormale DimiuitaDimiuita

Molto Molto

accorciatoaccorciatoNormaleNormale NormaleNormale

NormaleNormale NormaleNormaleMolto diminuitoMolto diminuito

+/- +/- +/-

+++ +/-

NormaliNormaliNormale o Normale o

diminuitediminuite

Molto Molto

diminuitediminuiteSpiccata Spiccata

schistocitosischistocitosi


TerapiaTerapia

A)A) EliminazioneEliminazione delladella causacausa

B)B) ControlloControllo dell’attivazionedell’attivazione deidei processiprocessi

coagulativicoagulativi

C)C) ReintegrazioneReintegrazione deldel patrimoniopatrimonio plasmaticoplasmatico eded

eritrocitarioeritrocitario

TERAPIA

• TERAPIA EZIOLOGICA (prioritaria ed indispensabile!)

- chirurgia delle complicanze ostetriche- terapia di infezioni e shock-distruzione delle cellule neoplastiche producenti ifattori attivanti la CID- ….

• TERAPIA PATOGENETICAPer bloccare la coagulazione intravasale dovuta adeccesso di attività trombinica, la terapia eparinicasarebbe la più indicata, ma c’è il grande problemadell’emorragia

TERAPIA

TERAPIA SOSTITUTIVA

Somministrazione di:

-fattori coagulativi (plasma fresco concentrato)

- concentrati piastrinici

-fibrinogeno (crioprecipitato)


TerapiaTerapia

TerapiaTerapia AnticoagulanteAnticoagulante

Eparina Eparina previene la progressione della CIDpreviene la progressione della CID

1. Quando la sindrome emorragica è tanto grave che è 1. Quando la sindrome emorragica è tanto grave che è

difficile aspettarsi a breve termine una cessazione dello difficile aspettarsi a breve termine una cessazione dello

stimolo che l’ha determinatastimolo che l’ha determinata

2. Quando nessun trattamento della malattia primaria può 2. Quando nessun trattamento della malattia primaria può

essere efficace per es. nelle neoplasie metastatizzate, per cui il essere efficace per es. nelle neoplasie metastatizzate, per cui il

paziente può decedere per l’emorragia se la sindrome da paziente può decedere per l’emorragia se la sindrome da

coagulazione è gravecoagulazione è grave

TerapiaTerapia SostitutivaSostitutiva

11.. SangueSangue frescofresco

22.. FibrinogenoFibrinogeno

33.. ConcentratiConcentrati plasmaticiplasmatici didi fattorifattori

Eparina AntitrombinaEparina Antitrombina Eparina + AntitrombinaEparina + Antitrombina

AA BB

CC DD

TrombinaTrombina

Eparina + Antitrombina + TrombinaEparina + Antitrombina + Trombina Eparina Antitrombina + TrombinaEparina Antitrombina + Trombina

CID

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