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CHINOLONI

(Fluoro-quinolones)

Nelle ultime decadi sono state studiate almeno centinaia di molecole (grande interesse)

Scoperti da Lesher et al., (1962) come sottoprodotti di sintesi della clorochina

Inibitori della DNA girasi, enzima che regola la conformazione del DNA e altre funzioni

Acido nalidixico e derivati, attivi sui gram-negativi

Il primo fluorochinolone norfloxacina, qualche gram-positivo, poco assorbito per via orale

Infezioni alle vie urinarie

http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm

FUNZIONI CELLULARI BATTERICHE COMPROMESSE

DALL’AZIONE DEI CHINOLONI

Sintesi DNA

Sintesi RNA

Trascrizione dei geni

Sintesi dell’involucro batterico

Induzione dei sistemi di riparazione del DNA con

alterazione della forma (formazione di filamenti)

Instabilità dei plasmidi ospiti


NN

NH C2H5

O

FO-

O

N

N

N

O

F

CH3 CH3

O

O-

O

N NN

NH

O

FO-

O

N

N

NH C2H5

O

F

F

CH3

O-

O

N

N

N

F

CH3

O-

O

N

C2H5

O

N

LOMEFLOXACINA

NORFLOXACINA PEFLOXACINA

OFLOXACINACIPROFLOXACINA

METILE

MORFOLINA CICLOPROPILE

PIPERAZINA

NCl

N

N

CH3

CH3

N

O

O

O

C2H

5

CH3

N

PIPERAZINA

Ac. nalidixico Ac. pipemidico


NN

NH C2H5

O

FO-

O

N

N

N

O

F

CH3 CH3

O

O-

O

N NN

NH

O

FO-

O

N

N

NH C2H5

O

F

F

CH3

O-

O

N

N

N

F

CH3

O-

O

N

C2H5

O

N

LOMEFLOXACINA



METILE


PIPERAZINA

NN

NH C2H5

O

FO-

O

N

N

N

O

F

CH3 CH3

O

O-

O

N NN

NH

O

FO-

O

N

N

NH C2H5

O

F

F

CH3

O-

O

N

N

N

F

CH3

O-

O

N

C2H5

O

N

LOMEFLOXACINA



METILE


PIPERAZINA

OFLOXACINA CIPROFLOXACINA

N

N

O

F

CH3

OCH3

O-

O

N

LEVOFLOXACINA

Bersaglio intracellulare

La prima generazione di chinoloni interagisce con l’enzima DNA girasi dei

gram- Lo stesso vale per la II gen. ma con qualche attività sui gram+.

La ricerca di un’attività sui gram+ ha portato a scoprire che il beraglio preferito

su questi ceppi è la parC, la prima molecola con queste caratteritiche è stata la

Sparfloxacina con la levofloxacina. La moxifloxacina è caratterizzata da un

duplice bersaglio gyrA e parC quindi rara la resistenza e attività sui ceppi anaerobi

O

F

OCH3

NN

O-

O

N

MOXIFLOXACINA


Riassunto delle caratteristiche principali dei

chinoloni/fluorochinolini 1° generazione

Chinoloni

2° generazione

Fluorochinoloni

3° generazione

Fluorochinolni

4° generazione

Attivi solo sui gram-

fermentanti

Uso orale, eliminati vie

urinarie

acido nalidixico

cinoxacina

acido pipemidico

acido oxolinico

Attivi sui gram- e gram+

Lunga emivita (9-24 h)*

Nessun anaerobio

Non fermentanti

(antibiogramma)

norfloxacina

ofloxacina

ciprofloxacina

rufloxacina*

enoxacina

lomefloxacina*

Pefloxacina

Oltre allo spettro del

gruppo 2

Attività più potente sui

gram+ rispetto ai gram-

tosufloxacina

sparfloxacina

levofloxacina

Attività su gram+ e

gram- (gyrA e parC)

Alcuni includono i

Micobatteri e gli

anaeobi*

moxifloxacina*

prulifloxacina

gemifloxacina*

Diffondono nelle cellule eucariotiche (concentrazione intracellulare a volte 100 volte quella extracellulare)

Inibiscono la DNA girasi (gyrA) nei gram- e topoisomerasi IV (parC) nei gram+

Fluorochinoloni inclusi nell’antibiogramma (EUCAST)

Fluorochinoloni

Biodisponibilità

Ciprofloxacina e ofloxacina: 3-5 ore

Lomefloxacina: 8

Pefloxacina e trovafloxacina: 10

Sparfloxacina e rufloxacina: 20

Una lunga emivita può avere vantaggi per quanto riguarda gli intervalli di somministrazione, ma richiede attenzione sul rischio che si instaurino condizioni di sub-MIC che favoriscono la selezione di resistenti.

Molecole introdotte recentemente in terapia

Prulifloxacin:

Prulifloxacin, the lipophilic prodrug of ulifloxacin, is a new oral fluoroquinolone

with a broad spectrum of in vitro activity against various Gram-positive and Gram-

negative microorganisms. Currently, it is the most potent in vitro fluoroquinolone

against Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa, and also has the lowest potential of

inducing the emergence of resistant strains for these bacteria. It exhibits good

penetration in target tissues and fluids, and possesses a long half-life, thus allowing

for once-daily administration.

Acute exacerbations of chronic bronchitis, uncomplicated and complicated urinary

tract infections, and chronic bacterial prostatitis.

Gemifloxacin? TB, UTI, COPD, CAP

Garenoxacin in evaluation

Besifloxacin,in evaluation

Molecole in evoluzione

Delafloxacina (ABT492) è un nuovo fluorochinolone che mostra attività sui Gram-negativi e MRSA, incluso ceppi resistenti (gyrA-parE) ,clinica promettente, cSSTI, CAP

Nemonoxacin oral/i.v. Non-fluorinated quinolone c-8 methoxy CAP, diabetic foot infection, gram- less active

Finafloxacin, ampio spettro (anaerobi)


Zabofloxacin i.v./oral = (DW-224a) Quinolone Community-acquired respiratory infections less active against gram-

JNJ-Q2, potente gram+ e gram-

DS-8587 , ampio spettro, clinica promettente.

KPI-10, forse il più potente, clinica OK

Ozenoxacina topico, molto potente

WCK-771 i.v. (oral prodrug WCK-2349, (active isomer of nadifloxacin) Gram-positive infections


Chinfloxacina, ampio spettro, in fase sperimentale

GSK2140944, ACH-702 in studio

WCK-771 i.v. (oral prodrug WCK-2349, (active isomer of nadifloxacin) Gram-positive infections

New rifamycin

Rifalazil and other benzoxazinorifamycins (new

chemical entities [NCEs]) are rifamycins that

contain a distinct planar benzoxazine ring.

New C25 carbamate rifamycin derivatives rifadil,

are resistant to inactivation by ADP-ribosyl

transferases


Altri inibitori RNA pol Fidaxomicina (tiacumina)

Clostridium difficile

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