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CHEST Edizione Italiana | ANNO VIII NUMERO 2 | APRILE-GIUGNO 2006

For specialists in:

Pulmonology

Critical Care

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SELEZIONE DI ARTICOLI DA CHEST

MIDIA EdizioniVia Santa Maddalena, 1

20052 Monza (MI)www.midiaonline.it

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Edizione Italiana

CHESTO f f i c i a l p u b l i c a t i o n o f t h e A m e r i c a n Co l l e g e o f C h e s t P hy s i c i a n s

EDITORIALE

Il pediatra non propriamente un piccolointernista | 1Bruce K. Rubin

ARTICOLI ORIGINALI

Medicina del sonno

Fattori sierici di rischio cardiovascolare nellapneaostruttiva del sonno | 4Murat Can e Coll.

Funzionalit respiratoria

Misure discriminanti e valori normali di ostruzione espiratoria | 9James E. Hansen e Coll.

Funzionalit polmonare e adiposit addominalenella popolazione generale | 18Heather M. Ochs-Balcom e Coll.

Tosse

Valutazione ed esiti nel bambino piccolocon tosse cronica | 28Julie M. Marchant e Coll.

Sarcoidosi

Un nuovo strumento per valutare la gravitdella sarcoidosi | 38Yasmine S. Wasfi e Coll.

Critical care

Mortalit a lungo termine associata a degenzaprolungata in Unit di Terapia Intensiva | 50Kevin B. Laupland e Coll.

Effetti della nutrizione enterale precocesulloutcome dei pazienti critici sottopostia ventilazione meccanica | 56Vasken Artinian e Coll.

BPCO

Riduzione broncoscopica del volume polmonareper enfisema in fase avanzata: Risultati relativiai primi 98 pazienti | 64Innes Y. P. Wan e Coll.

Insufficienza cardiaca

Capacit di chiusura e scambio gassoso nelloscompenso cardiaco cronico | 73Roberto Torchio e Coll.

DALLA RICERCA DI BASE ALLA PRATICACLINICA

Applicazioni cliniche dellespettoratoindotto | 80Christopher E. Brightling

MEDICAL WRITING TIPS

Preparare i manoscritti per linvio on-line:Informazioni di base per evitare erroricomuni | 85Stephen J. Welch

PULMONARY AND CRITICAL CAREPEARLS

Dispnea intrattabile e respiro sibilantein un uomo di 68 anni, dopo 45 annidalla pneumonectomia | 89Septimiu D. Murgu e Coll.

ABSTRACT ARTICOLI ITALIANI | 94

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALESymbicort 320/9 microgrammi/inalazione, polvere per inalazione.2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAOgni dose inalata (dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene: budesonide 320 microgrammi/inalazione e for-moterolo fumarato diidrato 9 microgrammi/inalazione. Symbicort 320/9 microgrammi/inalazione fornisce quan-tit di budesonide e di formoterolo pari a quelle fornite dai corrispondenti monocomposti Turbohaler, precisamen-te 400 microgrammi/inalazione di budesonide (dose erogata) e 12 microgrammi/inalazione di formoterolo(dose erogata), questultima indicata sulle confezioni come 9 microgrammi/inalazione (dose inalata). Per gli ecci-pienti vedi paragrafo 6.1. Formoterolo INN noto anche come formoterolo BAN.3. FORMA FARMACEUTICAPolvere per inalazione. Polvere bianca.4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Asma Symbicort 320/9 microgrammi/ina-lazione indicato nel regolare trattamento dellasma quando luso di una terapia di associazione (corticosteroide per viainalatoria e beta-agonista a lunga durata dazione) appropriato in:- pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con beta-2 agonisti a breve

durata dazione usati al bisogno.o- pazienti che sono gi adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta-2 agonisti a lunga

durata dazione.Broncopneumopatia cronica ostruttiva Symbicort 320/9 microgrammi/inalazione indicato nel trattamentosintomatico di pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva severa (FEV1

moterolo in donne in gravidanza. In studi di riproduzione nellanimale il formoterolo, a livelli di esposizione sistemica moltoelevati, ha causato effetti indesiderati (vedi sezione 5.3). Dati su circa 2.000 gravidanze in pazienti esposte alluso dibudesonide per via inalatoria indicano che non vi un aumento di rischio di teratogenicit associato alluso del farmaco. Instudi condotti nellanimale i glucocorticosteroidi hanno indotto malformazioni (vedi sezione 5.3). Ci non sembra rilevan-te nel caso delle dosi raccomandate per luomo. Studi nellanimale, ad esposizioni inferiori alle dosi teratogeniche, hannoanche identificato che un eccesso di glicocorticoidi in et prenatale coinvolto nellaumentato rischio di: crescita intrauteri-na ritardata, disturbi cardiovascolari nellanimale adulto, modifiche permanenti di densit dei recettori glicocorticoidi, del tur-nover e funzionalit dei neurotrasmettitori. Durante la gravidanza Symbicort 320/9 microgrammi/inalazione deve esse-re somministrato solo se i benefici sono superiori ai potenziali rischi. La budesonide deve essere somministrata alla dosepi bassa terapeuticamente efficace necessaria per il mantenimento del controllo adeguato dellasma. Non noto se for-moterolo o budesonide passino nel latte materno umano. Nel ratto, piccole quantit di formoterolo sono state riscontratenel latte materno. La somministrazione di Symbicort 320/9 microgrammi/inalazione a donne durante lallattamento deveessere presa in considerazione solo se i benefici attesi per la madre sono maggiori di ogni possibile rischio per il bambino.4.7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sulluso di macchinari Symbicort 320/9 microgrammi/inala-zione ha effetti irrilevanti o non ha alcun effetto sulla capacit di guidare o di usare macchinari. 4.8 Effetti indeside-rati Poich Symbicort 320/9 microgrammi/inalazione contiene sia budesonide che formoterolo, si pu verificare lo stes-so quadro di effetti indesiderati osservato relativamente a queste sostanze. Non stato osservato alcun aumento di inci-denza di reazioni avverse in seguito alla somministrazione concomitante dei due composti. Le reazioni avverse pi comu-ni correlate al farmaco sono gli effetti collaterali farmacologicamente prevedibili della terapia con beta2-agonisti, come tre-mori e palpitazioni. Questi effetti tendono a essere di grado lieve e solitamente scompaiono entro pochi giorni dalliniziodel trattamento. In uno studio clinico di 3 anni con budesonide nella broncopneumopatia cronica ostruttiva si sono verifica-te ecchimosi e polmonite con una frequenza rispettivamente del 10% e del 6% in confronto al gruppo placebo che ha ripor-tato una frequenza del 4% e del 3% (rispettivamente p 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), rara (> 1/10000e < 1/1000) e molto rara (< 1/10000).

Alterazioni cardiovascolari Comune PalpitazioniNon comune TachicardiaRare Fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, extrasistoliMolto rare Angina pectoris

Alterazioni del sistema Molto rare Segni o sintomi degli effetti sistemici dei glucocorticosteroidi endocrino (compresa ipofunzionalit della ghiandola surrenale)Alterazioni dellapparato gastrointestinale Non comune NauseaAlterazioni del sistema immunitario Rare Esantema, orticaria, prurito, dermatite, angioedemaInfezioni ed infestazioni Comune Infezioni da candida del tratto orofaringeoAlterazioni del metabolismo Rare Ipokaliemia e della nutrizione Molto rare IperglicemiaAlterazioni dellapparato muscolo scheletrico, Non comune Crampi muscolaridel tessuto connettivale e osseoAlterazioni del sistema nervoso Comune Mal di testa e tremore

Non comune VertigineMolto rare Disturbi del gusto

Disturbi psichiatrici Non comune Agitazione, irrequietezza, nervosismo, disturbi del sonnoMolto rare Depressione, disturbi del comportamento

(soprattutto nei bambini)Alterazioni dellapparato respiratorio Comune Lieve irritazione della gola, tosse e raucedinedel torace e del mediastino Rare Broncospasmo

Alterazioni della cute Non comune Ecchimosie del tessuto sottocutaneoAlterazioni del sistema vascolare Molto rare Variazione della pressione arteriosa

Come con altre terapie inalatorie, in casi molto rari si pu verificare broncospasmo paradosso (vedi sezione 4.4).Effetti sistemici dei corticosteroidi per via inalatoria si possono verificare soprattutto a dosi elevate prescritte per perio-di prolungati. Questi possono includere soppressione della funzione surrenale, ritardo nella crescita in bambini ed ado-lescenti, riduzione della densit minerale ossea, cataratta e glaucoma (vedi sezione 4.4). Il trattamento con beta-2agonisti pu comportare un aumento dei livelli ematici di insulina, degli acidi grassi liberi, di glicerolo e corpi chetoni-ci. 4.9 Sovradosaggio Un sovradosaggio di formoterolo provocherebbe effetti tipici dei beta2-agonisti adrenergi-ci: tremore, cefalea, palpitazioni. Sono stati riportati casi isolati di tachicardia, iperglicemia, ipopotassiemia, prolunga-mento dellintervallo QTc, aritmia, nausea e vomito. Possono essere indicati trattamenti di supporto e sintomatici. Unadose di 90 microgrammi di formoterolo somministrata nel corso di tre ore in pazienti con ostruzioni bronchiali acutenon ha destato preoccupazioni per la tollerabilit. Non si ritiene che un sovradosaggio acuto di budesonide, anche adosi molto elevate, possa causare problemi clinici. Se budesonide viene utilizzata cronicamente in dosi eccessive, sipossono verificare effetti sistemici glucocorticosteroidei come ipercorticismo e soppressione surrenale. In caso di sospen-sione della terapia con Symbicort 320/9 microgrammi/inalazione a causa di un sovradosaggio del formoterolo (com-ponente dellassociazione) si deve prendere in considerazione una terapia con un corticosteroide inalatorio adeguato.5. PROPRIET FARMACOLOGICHE5.1 Propriet farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: Adrenergici ed altri farmaci per le sindromi ostrut-tive delle vie respiratorie Classificazione ATC: R03AK07 Meccanismi dazione ed effetti farmacodinamiciSymbicort 320/9 microgrammi/inalazione contiene formoterolo e budesonide, che hanno un meccanismo dazionediverso e presentano effetti additivi in termini di riduzione delle riacutizzazioni dellasma. I meccanismi dazione delledue sostanze sono discussi di seguito. Budesonide Budesonide, somministrata per via inalatoria, alle dosi raccoman-date dotata di attivit antiinfiammatoria glicocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sinto-mi e delle riacutizzazioni dellasma, con minori effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticoste-roidi. Lesatto meccanismo di azione responsabile di tale effetto antiinfiammatorio non noto. FormoteroloFormoterolo un agonista selettivo beta2-adrenergico che produce rilassamento del muscolo liscio bronchiale in

pazienti con ostruzione reversibile delle vie aeree. Leffetto broncodilatatore si esercita rapidamente entro 1-3 minutidallinalazione e ha una durata di 12 ore dopo una singola dose. Symbicort Asma Negli studi clinici negli adulti,laggiunta di formoterolo a budesonide ha migliorato i sintomi dellasma e la funzionalit polmonare, riducendo le ria-cutizzazioni. In due studi di 12 settimane leffetto sulla funzionalit polmonare di Symbicort era uguale a quello diuna associazione libera di budesonide e formoterolo e superiore a quello della sola budesonide. Non vi stato segnodi attenuazione delleffetto antiasmatico nel tempo. Non sono stati effettuati studi clinici con Symbicort 320/9 micro-grammi/inalazione. Dosi corrispondenti somministrate con le formulazioni a pi basso dosaggio di SymbicortTurbohaler sono efficaci e ben tollerate. In uno studio pediatrico di 12 settimane, 85 bambini di et compresa tra i 6e gli 11 anni sono stati trattati con SymbicortMite (2 inalazioni da 80/4,5 microgrammi/inalazione 2 volte/die)che ha migliorato la funzionalit polmonare ed stato ben tollerato. Broncopneumopatia cronica ostruttivaIn due studi di 12 mesi condotti su pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva di grado severo statovalutato leffetto sulla funzionalit polmonare e la frequenza di esacerbazioni (definite come cicli di steroidi orali e/odi antibiotici e/o ospedalizzazioni). La mediana del FEV1 allinclusione negli studi era il 36% del normale. Il nume-ro medio di esacerbazioni/anno (secondo la definizione sopra citata) era significativamente ridotto con Symbicortrispetto al trattamento con formoterolo da solo o al placebo (frequenza media 1,4 rispetto a 1,8-1,9 nel gruppo pla-cebo/formoterolo). Il numero medio di giorni di terapia con corticosteroidi orali/paziente durante i 12 mesi era lie-vemente ridotto nel gruppo Symbicort (7-8 giorni/paziente/anno rispetto a 11-12 e 9-12 giorni rispettivamente nelgruppo placebo e formoterolo). Symbicort non era superiore al trattamento con formoterolo da solo per quanto riguar-da le modifiche dei parametri di funzionalit polmonare quale il FEV1. 5.2 Propriet farmacocineticheAssorbimento Symbicort e i monoprodotti corrispondenti hanno dimostrato di essere bioequivalenti in relazione allabiodisponibilit sistemica rispettivamente di budesonide e formoterolo. Nonostante ci, un leggero aumento della sop-pressione di cortisolo stato osservato dopo la somministrazione di Symbicort rispetto ai monocomposti. La differen-za considerata priva di impatto sulla sicurezza clinica. Non vi alcuna evidenza di interazione farmacocinetica trabudesonide e formoterolo. I parametri farmacocinetici per le rispettive sostanze erano confrontabili dopo la sommini-strazione di budesonide e formoterolo in quanto monoprodotti o in quanto Symbicort. Per budesonide, lAUC era lie-vemente pi elevata, il tasso di assorbimento pi rapido e la concentrazione di picco nel plasma pi alta dopo la som-ministrazione della associazione fissa. Per formoterolo, la concentrazione di picco nel plasma era simile dopo la som-ministrazione della associazione fissa. Budesonide inalata viene rapidamente assorbita e la concentrazione di picconel plasma viene raggiunta entro 30 minuti dopo linalazione. Negli studi, la deposizione polmonare media di bude-sonide dopo inalazione tramite Turbohaler variava dal 32 al 44% della dose inalata. La biodisponibilit sistemica dicirca il 49% della dose inalata. Formoterolo inalato viene rapidamente assorbito e la concentrazione di picco nel pla-sma viene raggiunta entro 10 minuti dopo linalazione. Negli studi, la deposizione polmonare media di formoterolodopo inalazione tramite Turbohaler variava dal 28 al 49% della dose inalata. La biodisponibilit sistemica di circa il61% della dose inalata. Distribuzione e metabolismo Il legame alle proteine plasmatiche di circa il 50% per for-moterolo e 90% per budesonide. Il volume di distribuzione di circa 4 l/kg per formoterolo e 3 l/kg per budesoni-de. Formoterolo inattivato tramite reazioni di coniugazione (si formano metaboliti attivi O-demetilati e deformilati,per lo pi rilevati come coniugati inattivi). Budesonide subisce un grado esteso (circa 90%) di biotrasformazione alprimo passaggio epatico in metaboliti a bassa attivit glucocorticosteroidea. Lattivit glucocorticosteroidea dei meta-boliti principali, 6beta-idrossi-budesonide e 16alfa-idrossi-prednisolone, inferiore all1% di quella di budesonide. Nonesistono indicazioni di alcuna interazione metabolica o recettoriale tra formoterolo e budesonide. Eliminazione Lamaggior parte di una dose di formoterolo viene trasformata tramite metabolismo epatico seguito da eliminazionerenale. Dopo inalazione, dall8 al 13% della dose inalata di formoterolo viene escreta non metabolizzata nelle urine.Formoterolo ha un elevato livello di eliminazione sistemica (circa 1.4 l/min) e lemivita terminale in media 17 ore.Budesonide viene eliminata per via metabolica principalmente catalizzata dallenzima CYP3A4. I metaboliti di bude-sonide sono eliminati nelle urine come tali o in forma coniugata. Sono stati riscontrati solo livelli trascurabili di bude-sonide immodificata nelle urine. Budesonide ha unelevata eliminazione sistemica (circa 1.2 l/min) e lemivita di eli-minazione plasmatica dopo somministrazione i.v. in media 4 ore. La farmacocinetica di budesonide o di formote-rolo in bambini e in pazienti con insufficienza renale non nota. Lesposizione di budesonide e formoterolo pu risul-tare aumentata in pazienti con alterazione della funzionalit epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza La tossi-cit osservata negli studi nellanimale con budesonide e formoterolo somministrati in associazione o separatamentesi dimostrata sotto forma di effetti associati ad attivit farmacologica esagerata. Negli studi di riproduzione nellani-male, i corticosteroidi come budesonide hanno dimostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni sche-letriche) . Tuttavia, tali risultati sperimentali nellanimale non paiono di rilevanza nelluomo se ci si attiene alle dosiraccomandate. Gli studi di riproduzione nellanimale con formoterolo hanno dimostrato una certa riduzione della fer-tilit nei ratti maschi dopo elevata esposizione sistemica e perdite degli impianti embrionali, cos come sono stateosservate, ad una esposizione molto pi elevata rispetto a quella osservata durante luso clinico, aumentata mor-talit postnatale e riduzione del peso alla nascita. Comunque, questi risultati sperimentali nellanimale non paio-no di rilevanza nelluomo.6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Lattosio monoidrato (contenente proteine del latte) 6.2 Incompatibilit Non per-tinente. 6.3 Periodo di validit 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Non conserva-re a temperatura superiore ai 30 C. Tenere il contenitore ben chiuso. 6.5 Natura e contenuto del conte-nitore Turbohaler un inalatore multidose per polveri, azionato dal flusso inspiratorio. Linalatore bianco conuna ghiera rotante di colore rosso ed costituito da diversi materiali plastici (PP, PC, HDPE, LDPE, LLDPE, PBT).Ogni inalatore contiene 60 dosi. In ogni confezione secondaria vi sono 1, 2, 3, 10 o 18 inalatori. E possibileche non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Istruzioni per limpiego, la manipolazione elo smaltimento Nessuna istruzione particoalre 7. TITOLARE DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE IN COMMERCIOAstraZeneca S.p.A. - Palazzo Volta, Via F. Sforza - Basiglio (MI) 8. NUMERO DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO 1 Turbohaler da 60 dosi: A.I.C. 035194214/M 9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELLAUTORIZZAZIONEGennaio 2006.

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2006August 25-27

Multidisciplinary Care of Thoracic SurgeryPatients: Clinical Updates, Case Forums,and Hands-onWorkshops (AmericanCollege of Chest Physicians/The Societyof Thoracic Surgeons Partnership Course)

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August 25-28ACCP Sleep Medicine Board

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August 25-29ACCP Critical Care Board


August 29-September 3ACCP Pulmonary Board


September 15-16Detection and Management of

Depression and Anxiety in COPDNorthbrook, Illinois

September 19-214th Annual Saudi Thoracic Society

Scientic Conference and 10thArab Thoracic Association Meeting

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October 21-26CHEST 2006Salt Lake City,Utah

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Christopher E. Brightling, MBBS, FCCPLeicester, England

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Bruce L. Davidson, MD, MPH, FCCPSeattle, WA

Jesse B. Hall, MD, FCCPChicago, IL

Nicholas S. Hill, MD, FCCPBoston, MA

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Surinder K. Jindal, MD, FCCPChandigarh, India

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Recent Advances in Chest MedicineJesse B. Hall, MD, FCCP, Chicago, ILNicholas S. Hill, MD, FCCP, Boston, MA

Translating Basic Research into Clinical PracticePeter J. Barnes, DM, London, EnglandPaul M. OByrne, MBBCh, FCCP,

Hamilton, ON, CanadaMedical Ethics

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Global MedicineMary Sau-Man Ip, MD, FCCP, Hong Kong, ChinaSurinder K. Jindal, MD, FCCP, Chandigarh, India

Topics in Practice ManagementScott Manaker, MD, PhD, FCCP, Philadelphia, PA

Contemporary Reviews in Sleep MedicineNancy A. Collop, MD, FCCP, Baltimore, MDVirend K. Somers, MD, Rochester, MN

Contemporary Reviews in Critical Care MedicineHoward L. Corwin, MD, FCCP, Lebanon, NHCurtis N. Sessler, MD, FCCP, Richmond, VA

Chest Imaging for CliniciansDavid P. Naidich, MD, FCCP, New York, NYSuhail Raoof, MD, FCCP, Brooklyn, NYWilliam D.Travis, MD, FCCP, New York, NY

Pulmonary and Critical Care PearlsJohn E. Heffner, MD, FCCP, Charleston, SCSteven A. Sahn, MD, FCCP, Charleston, SC

Case Records from the University of ColoradoMarvin I. Schwarz, MD, FCCP, Denver, CO

Medical Writing Tips of the MonthJ. Patrick Barron,Tokyo, Japan

ChinaNanShan Zhong, MD, FCCP, Guangzhou, China

IndiaSurinder K. Jindal, MD, FCCP, Chandigarh, India

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MexicoLeon S. Green, MD, FCCP, Mexico City, Mexico

SpainA collaborative Editorial Board

TurkeyGunseli Kilin, MD, FCCP, Istanbul,Turkey

PublisherAlvin Lever, MA, FCCP (Hon)

Executive EditorStephen J.Welch

Managing EditorJean Rice

Assistant Editor, Editor in Chief OfficeCynthia T. French, NP, MS (Worcester, MA)

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CHEST (USPS 157-860 ISSN 0012-3692) is publishedmonthly by the American College of Chest Physicians, 3300Dundee Rd, Northbrook, IL 60062-2348.The ACCP may becontacted by telephone: (847)498-1400; Fax: (847)498-5460;e-mail: [email protected] or through the World Wide Webhome page: http://www.chestnet.org. Periodicals postagepaid at Northbrook, IL and additional mailing offices.

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CHESTAnnual International Scientific Assembly and theClinical World Congress on Diseases of the Chest

CHEST 2006 Salt Lake City, UT - October 21-26, 2006

CHEST 2007 Chicago, IL - October 20-25, 2007

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CHEST 2009 San Diego, CA - October 31 - November 5, 2009

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Mario PolverinoDivisione di Fisiopatologia RespiratoriaCentro Regionale ad Alta SpecializzazioneCava deTirreni (SA); Dipartimento delle Discipline Mediche ASL Salerno 1, SalernoGovernor ACCP Capitolo Italiano

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Piero ZanniniCattedra di Chirurgia ToracicaOspedale San Raffaele, MilanoGovernor ACCP Capitolo Italiano

Board editoriale

Hanno collaborato alla traduzione degliarticoli presenti in questo numero:

Barbara CasilliASL SA 1, Fisiopatologia RespiratoriaCava deTirreni (SA)

Stefano PiccioloPoliclinico Universitario, Messina

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Panagiota TzaniOspedale Rasori, Parma

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Redazione scientifica

Periodico trimestraleReg.Tribunale di Monzan 1566 del 2 gennaio 2002

Segreteria di RedazioneElena Narcisi

RedazioneManuela Polimeni, Debora Finotti

ImpaginazioneMidiaDesign

CTP e stampaArtestampa sasGalliate Lombardo (VA)

Pubblicit e MarketingMIDIA srl

EdizioneMidia srlVia Santa Maddalena, 120052 Monza (MI)Tel. 039 2304440Fax 039 [email protected]

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Copyright 2006American College of Chest PhysiciansCopyright 2006 per lEdizione ItalianaMIDIA srl

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La rivista CHEST Edizione Italiana spedita in abbonamentopostale. Lindirizzo in nostro possesso verr utilizzato perlinvio di questa e di altre pubblicazioni. Ai sensi ed in conformit con lart. 10 Legge 31 dicembre 1996, n. 675,MIDIA informa che i dati inseriti nellindirizzario della rivistaCHEST Edizione Italiana e quelli ricevuti via fax o lettera diaggiornamento verranno archiviati nel pieno rispetto dellenormative vigenti e saranno utilizzati a fini scientifici. neldiritto del ricevente richiedere la cessazione dellinvio dellarivista e/o laggiornamento dei dati in nostro possesso.

Chest Edizione Italiana stata prodotta col permesso dellAmerican College of Chest Physicians. Prodotti o servizipubblicizzati nel presente numero non sottostanno allapprovazione della United States Food and DrugAdministration, n tanto meno sono riconosciuti, noti,approvati, usati o altrimenti accettati dallAmerican Collegeof Chest Physicians. MIDIA si assume piena responsabilitper prodotti e servizi pubblicizzati nel presente numero esolleva lACCP da eventuali azioni da essi derivanti.

The American College of Chest Physicians played no role inthe translation of these articles from English into the Italianlanguage, and cannot be held responsible for any errors,omissions, or other possible defects in the translation of thearticle.LAmerican College of Chest Physicians declina ogniresponsabilit per la traduzione degli articoli, dallingleseallitaliano, e per eventuali errori, omissioni o refusi presentinella traduzione degli articoli.

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EDITORIALE

Il pediatra non propriamente un piccolo internista 1Bruce K. Rubin

ARTICOLI ORIGINALI

MEDICINA DEL SONNO

Fattori sierici di rischio cardiovascolare nellapnea ostruttiva del sonno 4Murat Can; Serefden Aikgz; Grkem Mungan; Taner Bayraktaroglu; Erdem Koak; Berrak Gven; Selda Demirtas

FUNZIONALIT RESPIRATORIA

Misure discriminanti e valori normali di ostruzione espiratoria 9James E. Hansen; Xing-Guo Sun; Karlman Wasserman

Funzionalit polmonare e adiposit addominale nella popolazione generale 18Heather M. Ochs-Balcom; Brydon J.B. Grant; Paola Muti; Christopher T. Sempos; Jo L. Freudenheim; Maurizio Trevisan;

Patricia A. Cassano; Licia Iacoviello; Holger J. Schnemann

TOSSE

Valutazione ed esiti nel bambino piccolo con tosse cronica 28Julie M. Marchant; I. Brent Masters; Simone M.Taylor; Nancy C. Cox; Greg J. Seymour; Anne B. Chang

SARCOIDOSI

Un nuovo strumento per valutare la gravit della sarcoidosi 38Yasmine S. Wasfi; Cecile S. Rose; James R. Murphy; Lori J. Silveira; Jan C. Grutters; Yoshikazu Inoue; Marc A. Judson; Lisa A. Maier

CRITICAL CARE

Mortalit a lungo termine associata a degenza prolungata in Unit di Terapia Intensiva 50Kevin B. Laupland; Andrew W. Kirkpatrick; John B. Kortbeek; Danny J. Zuege

Effetti della nutrizione enterale precoce sulloutcome dei pazienti critici sottoposti a ventilazione meccanica 56Vasken Artinian; Hicham Krayem; Bruno DiGiovine

BPCO

Riduzione broncoscopica del volume polmonare per enfisema in fase avanzata: Risultati relativi ai primi 98 pazienti 64Innes Y. P. Wan; Tudor P.Toma; Duncan M. Geddes; Greg Snell; Trevor Williams; Federico Venuta; Anthony P. C.Yim

INSUFFICIENZA CARDIACA

Capacit di chiusura e scambio gassoso nello scompenso cardiaco cronico 73Roberto Torchio; Carlo Gulotta; Pietro Greco-Lucchina; Alberto Perboni; Laura Montagna; Marco Guglielmo; Joseph Milic-Emili

DALLA RICERCA DI BASE ALLA PRATICA CLINICA

Applicazioni cliniche dellespettorato indotto 80Christopher E. Brightling

IndiceCHESTCHEST Edizione Italiana | ANNO VIII | NUMERO 2 | APRILE-GIUGNO 2006

)

MEDICAL WRITING TIPS

Preparare i manoscritti per linvio on-line: Informazioni di base per evitare errori comuni 85Stephen J. Welch

PULMONARY AND CRITICAL CARE PEARLS

Dispnea intrattabile e respiro sibilante in un uomo di 68 anni, dopo 45 anni dalla pneumonectomia 89Septimiu D. Murgu; Henri G. Colt

ABSTRACT ARTICOLI ITALIANI 94

IndiceCHESTcontinua

A-14

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Presentazione di

Karlman Wasserman

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Ischemiamiocardiaca

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a = 9,5 mL/min/W

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SupportoVentilatorioMeccanicoBruce P. Krieger

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Pneumologiainterventistica

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Il pediatra non propriamenteun piccolo internista

noi pediatri piace ricordare a chiunque vogliaascoltare che i bambini non sono propriamente

dei piccoli adulti. Le malattie dellinfanzia sono lemalattie della crescita e dello sviluppo, e rappresen-tano la risposta del bambino in crescita allambienteesterno. Le malattie genetiche, come ad esempio lafibrosi cistica e la discinesia ciliare primitiva, sonosolitamente diagnosticate nel bambino, e le pi im-portanti anomalie congenite delle vie aeree e del to-race vengono diagnosticate e trattate inizialmentenel corso del primo anno di vita. La terapia direttaverso la massima crescita potenziale del bambino,attraverso il riconoscimento da parte del pediatrache gli interventi precoci possono migliorare la cre-scita del bambino e delladulto; infatti, il bambinoviene giustamente considerato come precursore del-luomo.

Senza andare troppo nei dettagli, le malattie del-let adulta e dellet geriatrica, molto spesso sonocausate da un fisiologico decadimento o da abusocronico. La BPCO, il tumore del polmone, lalcoli-smo, i disturbi legati allobesit, la cardiopatia ische-mica e lipertensione ne sono ottimi esempi. Lo sco-po della terapia, negli adulti, molto spesso quellodi rallentare il processo di invecchiamento e di cer-care di porre rimedio ai danni causati dalliperali-mentazione, dallalcolismo e dal fumo di tabacco.Ed per queste differenze che il pediatra solita-mente affronta le malattie o i sintomi in modo diffe-rente rispetto allinternista. Tuttavia, non semprequesto approccio giustificato e, occasionalmente,pu risultare francamente disorientante.

Nel presente fascicolo di CHEST (pag. 28), Mar-chant e coll.1 hanno valutato lepidemiologia e laterapia della tosse cronica in bambini di et fino a 18anni, utilizzando quella che da loro indicata comeuna modifica del percorso diagnostico proposto daIrwin e coll.2-3 per gli adulti. In questo modo, gliAutori riportano che le cause pi comuni di tossenegli adulti (rinorrea posteriore, reflusso gastroeso-fageo, asma), sono viceversa poco frequenti nei gio-vani e nei bambini, e che in circa il 40% della popo-

lazione da loro studiata era presente un nuovo dis-turbo da loro identificato come bronchite battericaprotratta, che presentava una frequenza di circaquattro volte superiore. Per questi motivi, gliAutori1 suggeriscono la broncoscopia a fibre ottichecome mezzo diagnostico di scelta nei bambini affettida tosse cronica, ed un ciclo di antibiotico delladurata di due settimane come la terapia pi efficace.

Che cosa possiamo dedurre da questo studio e daquesti risultati? Quando lAmerican College of ChestPhysicians nel 1998 decise di riunire un panel diesperti allo scopo di stilare un documento basatosullevidenza per il trattamento della tosse, gli spe-cialisti in pediatria presenti nel panel (incluso il sot-toscritto) concordarono che erano disponibili solopochi studi di elevata qualit che avevano valutatoleziologia della tosse cronica nei bambini o la rispo-sta al trattamento.4 Tuttavia, le evidenze scientificheallora disponibili5-7 suggerivano che lasma ed ilreflusso gastroesofageo rappresentassero la causapi comune di tosse cronica anche nei bambini; nelnome di una plausibilit biologica, si afferm che letre principali cause invocate per ladulto fossero vali-de anche in et pediatrica. Inoltre, il documento sot-tolineava limportanza di unattenta valutazione dipossibili malattie ereditarie come la fibrosi cistica, ladiscinesia ciliare primitiva, nonch delle anomaliecongenite (ad esempio, la tracheomalacia) in un cor-retto approccio diagnostico. Nonostante la presenzadi quelle evidenze scientifiche, gli specialisti pedia-tri sottolinearono limportanza di confermare lipo-tesi grazie a studi clinici ben controllati e randomiz-zati, quanto pi possibile concordi con lalgoritmosviluppato da Irwin e coll.,2-3 che si era dimostratocos efficace nella valutazione e nel trattamentodella tosse nei pazienti adulti.

In questottica lodevole che Marchant e coll.1 inAustralia abbiano condotto uno studio su 108 bam-bini molto piccoli affetti da tosse cronica. uno deiprimi studi prospettici, e certamente il pi comple-to, tra quelli condotti su una popolazione pediatrica.Purtroppo, ci che gli Autori definiscono percorsotipo-adulti modificato appare totalmente differentedal percorso descritto da Irwin e coll.2-3 Ad esempio,tutti i bambini (108) vennero sottoposti ad una ra-diografia del torace e (quelli pi grandi) ad una spi-

CHEST / Edizione Italiana / VIII / 2 / APRILE-GIUGNO, 2006 1

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EditorialeCHESTCHEST Edizione Italiana | ANNO VIII | NUMERO 2 | APRILE-GIUGNO 2006

rometria. Inoltre, la stragrande maggioranza (102 su108) fu sottoposta a broncoscopia con lavaggio bron-coalveolare (BAL) oppure espettorato indotto (4),prima di ogni altro esame. E ci anche se solo appe-na la met dei pazienti aveva ricevuto un trattamen-to con corticosteroidi per via inalatoria, ed un pic-colo numero aver ricevuto un trattamento specificoper la rinorrea posteriore o per il reflusso gastroeso-fageo. Nei bambini affetti da asma, prima di definireinefficace una terapia, importante assicurarsi chela terapia sia stata utilizzata in maniera corretta edappropriata.8 In questo articolo, poich gli Autori1non hanno seguito tale criterio, non possibile sape-re quanti di questi bambini soffriva di asma.

Nel rispondere ad una specifica domanda posta dauno dei reviewer, gli Autori affermavano che in Au-stralia, sia i genitori che i medici preferiscono effet-tuare la broncoscopia con BAL in anestesia genera-le, piuttosto che effettuare una pHmetria esofagea,principalmente perch la broncoscopia richiedemeno tempo, ed anche perch non costringe il bam-bino a tenere per un lungo periodo di tempo la son-da esofagea. Inoltre, riferivano che i genitori avreb-bero rifiutato un trattamento empirico nellipotesi direflusso gastroesofageo e, pertanto, risultava impos-sibile specificare la percentuale di bambini affetti datale patologia.

Un tale iter diagnostico risulta in totale opposi-zione a quanto praticato in Nord America, dove untrattamento antireflusso della durata di un mese laampiamente preferito alla pHmetria esofagea che, asua volta, preferita ad una broncoscopia diagnosti-ca in anestesia generale, e ci a causa dei rischi cor-relati. Inoltre, la maggioranza dei genitori in NordAmerica disposta a praticare un ciclo di terapiaantiasmatica inclusi i corticosteroidi per via orale prima di praticare al loro figlio una broncoscopia innarcosi. Quindi, in circa la met dei bambini arruo-lati in questo studio, la diagnosi finale era effettuatasulla scorta di una broncoscopia iniziale e della con-seguente identificazione della nuova entit diagno-stica descritta come bronchite batterica protratta.

La diagnosi di bronchite batterica protratta sibasava su una storia di tosse umida, lidentifica-zione di microrganismi (batteri o virus) sul liquido diBAL oppure una risposta positiva ad un trattamentoantibiotico. Tuttavia, il termine di tosse umida assolutamente soggettivo ed privo di alcun signifi-cato fisiologico. Gli Autori1 spiegano come tale re-perto sia generato dalla presenza di secrezioni nellevie aeree di grosso calibro e possa essere assimila-bile alla tosse produttiva delladulto. Ci nonostante,in uno studio9 condotto su adulti con tosse cronicaed affetti da una condizione simile alla bronchitebatterica protratta, in nessun caso era presente tos-se produttiva, anche se era presente il riscontro di

abbondanti secrezioni tracheobronchiali purulente,riscontro non presente allesame broncoscopico neibambini studiati da Marchant e coll.1

Negli adulti, la tosse viene definita cronica quandoessa persiste da oltre otto settimane, e ci per esclu-dere la tosse prolungata post-infettiva, che in gradodi risolversi spontaneamente. Nello studio australia-no, il limite per la definizione di tosse prolungata ve-niva ridotto a 3 settimane; quindi, verosimile chediversi piccoli pazienti soffrissero di tosse post-infet-tiva, cos come pure di una sorta di infiammazionedelle vie aeree indotta meccanicamente dalla tossemedesima.

Nellarticolo viene dichiarato che la presenza dineutrofilia o di microrganismi (patogeni o non pato-geni) nel BAL rappresentava lelemento diagnosticodeterminante per la bronchite batterica protratta.Resta da spiegare dal punto di vista immunologico lafacilit con cui i bambini possono contrarre tale affe-zione, cos rara negli adulti.9 Invero, la presenza diuna vera bronchite batterica protratta in un bam-bino dovrebbe indurre la maggioranza dei pediatri asospettare fortemente la diagnosi di fibrosi cistica,discinesia ciliare primitiva, bronchiectasie o immu-nodeficienza.

Infine, la risposta ad un trattamento con anti-biotici orali della durata di due settimane nondovrebbe essere considerata come conferma dibronchite batterica protratta, in assenza di uncontrollo broncoscopico che dimostri la risoluzionedella colonizzazione batterica e della neutrofilia,oppure in assenza di un gruppo di controllo trattatocon placebo. curioso far notare come, negli adulti,in nessun caso la sintomatologia si risolveva a segui-to di un trattamento antibiotico per via orale, masolo per via infusiva.

Gli Autori di questo interessante articolo affer-mano che i bambini presentano differenze con gliadulti che giustificano differenti protocolli diagno-stici. A causa di ci, essi non hanno proceduto adalcuna valutazione per le tre cause pi frequenti ditosse cronica, se non dopo aver effettuato una bron-coscopia con lavaggio. I bambini non sono piccoliadulti e ci deve essere tenuto in considerazionequando vengono progettati studi clinici o vengonostudiate specifiche terapie. Dal momento che lamaggioranza dei pazienti di questo studio avevaunet inferiore ai tre anni, i risultati non possonoessere generalizzati a tutta la popolazione pediatrica.Inoltre, il fatto di non aver seguito liter diagnosticodisegnato negli adulti, potrebbe aver fatto perderelopportunit di comprendere i casi in cui i bambinicon tosse cronica possono essere trattati alla stessastregua degli adulti.

Nonostante queste critiche, ci si deve congratularecon gli Autori per aver intrapreso questo studio, ma

2 Editoriale

pur sempre necessario ricordare che ogni voltache noi pediatri affermiamo che i bambini nonsono dei piccoli adulti per giustificare diverse sceltediagnostiche o terapeutiche utilizzate con successonegli adulti, il risultato di studi come questo sono adir poco confondenti. Essi andrebbero confermati,quindi, in uno studio prospettico su bambini affettida vera tosse cronica (della durata > 8 settimane) econfrontati secondo lalgoritmo per adulti in unostudio randomizzato e controllato. Solo allorapotremmo ragionevolmente concludere che ilpediatra deve trattare la tosse cronica nel bambinoin modo differente dallinternista.

Bruce K. Rubin, MD, FCCPWinston-Salem, NC

Il Dr. Rubin Professor e chair del Department of Pediatrics,Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, NC.Dr Rubin non ha conflitti di interesse da dichiarare.La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Bruce K. Rubin MD, FCCP, Department ofPediatrics, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, NC27157-1081; e-mail: brubin@wfubmc

(CHEST 2006; 129:1118-1121)

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outcome of young children with chronic cough. Chest 2006;129:11321141

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4 Articoli originali

apnea ostruttiva del sonno (OSA) un frequen-te disturbo respiratorio cronico.1 LOSA colpisce

approssimativamente il 4% degli uomini ed il 2%

delle donne con pi di 30 anni.2 Un aumento nellarelazione con let pu dipendere dal ruolo dellOSAnelle complicanze della malattia.3

Fattori sierici di rischio cardiovascolare nellapnea ostruttiva del sonno*

Background: I pazienti affetti da apnea ostruttiva del sonno (OSA) presentano un aumento dellamorbilit e della mortalit cardiovascolare. I marcatori cardiovascolari associati allOSA nonsono stati ancora definiti.Obiettivi: Gli scopi di questo studio sono stati quelli di determinare se lOSA sia associata amarcatori sierici di rischio cardiaci e scoprire la relazione tra di essi.Metodi: Sessantadue pazienti di sesso maschile sono stati classificati in due gruppi in base allin-dice apnea-ipopnea (AHI): gruppo 1, apnea notturna (n = 30), con AHI > 5; e gruppo 2 (n = 32),con AHI < 5. Sono stati comparati i fattori di rischio cardiovascolare in entrambi i gruppi consoggetti di controllo (n = 30) senza OSA (AHI < 1). Sono stati misurati il colesterolo sierico, i tri-gliceridi, la lipoproteina di colesterolo ad alta densit (HDL-C), la lipoproteina di colesterolo abassa densit (LDL-C), lapoliproteina A-I, lapolipoproteina B, la lipoproteina (a), la proteinaC reattiva (PCR),e lomocisteina. stato ritenuto statisticamente significativo, con lanalisi dellavarianza, un valore < 0,05. Nellanalisi di correlazione, stata usata la correlazione di Pearson.Risultati: Non cera differenza significativa tra il gruppo 1 e il gruppo 2 nel colesterolo totale,nellLDL-C nellHDL-C, nei trigliceridi, nellapoliproteina A-I, nellapolipoproteina B e nellalipoproteina (a). Tutti i parametri allecocardiogramma M-mode sono risultati nella norma. Lo-mocisteina sierica ed i livelli di PCR sono risultati significativamente aumentati nel gruppo 1rispetto al gruppo 2 (p < 0,05). I valori sierici di PCR sono risultati aumentati nel gruppo 1 enel gruppo 2 quando confrontati coi soggetti di controllo (p < 0,05). Sono risultati pi alti nelgruppo 1 rispetto ai soggetti di controllo i valori di omocisteina sierica (p < 0,05).Conclusioni: I nostri risultati mostrano che la sindrome dellOSA non solo associata a lieveaumento dellomocisteina, ma anche ad aumentate concentrazioni di PCR. Aumentate concen-trazioni plasmatiche di omocisteina e di PCR potrebbero essere utili nella pratica clinica peressere predittori di prognosi a lungo termine per malattia cardiovascolare e per il trattamentodellOSA.

(CHEST Edizione Italiana 2006; 2:4-8)

Parole chiave: Proteina C reattiva; omocisteina; apnea ostruttiva del sonno

Abbreviazioni: AHI = indice apnea-ipopnea; CPAP = pressione positiva continua applicata alle vie aeree; CRP = proteinaC reattiva; HDL-C = lipoproteina di colesterolo ad alta densit; LDL-C = lipoproteina di colesterolo a bassa densit; OSA =apnea ostruttiva del sonno

Articoli originaliCHESTMEDICINA DEL SONNO

Murat Can, MD; Serefden Aikgz, MD; Grkem Mungan, MD;Taner Bayraktaroglu, MD; Erdem Koak, MD; Berrak Gven, MD;Selda Demirtas, MD

)

*Dalla Faculty of Medicine (Drs. Can, Aikgz, Mungan, eGven), Department of Biochemistry e Faculty of Medicine(Drs. Bayraktaroglu e Koak), Department of Internal Medi-cine, Karaelmas University, Zonguldak; and Faculty Of Medi-cine (Dr. Demirtas), Department of Biochemistry, Ufuk Univer-sity, Ankara, Turkey.Manoscritto ricevuto l8 aprile 2005; revisione accettata il 16 luglio 2005.

La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Murat Can, MD, Karaelmas University, Faculty of Medicine, Department of Biochemistry, Zonguldak,Turkey; e-mail: [email protected]

(CHEST 2006; 129:233-237)

L

LOSA una sindrome ben definita che includeuno o due dei seguenti sintomi: russamento grave,apnee notturne, risvegli notturni e ripetuti, un sonnonon rigeneratore, fatica diurna ed alterazioni dellaconcentrazione. Questi rilievi clinici sono legati algrado di ipossiemia e di ipercapnia che si sviluppanocome risultato del disturbo respiratorio.4

Anche se i pazienti affetti da OSA presentano unaumento della morbilit e della mortalit cardiova-scolare,5 non ancora noto quante delle loro malat-tie cardiovascolari siano dovute allOSA piuttostoche agli altri fattori di rischio come lobesit androi-de, linsulino-resistenza, laumento dellet; lassun-zione di alcol e di caffeina, il fumo di sigaretta. Per-ci di grande importanza clinica lidentificazionedei possibili fattori di rischio coinvolti nella morbi-lit e nella mortalit cardiovascolare nellOSA. Moltistudi riportano una forte associazione tra i livelli diomocisteina,6 proteina C reattiva (PCR),7 coleste-rolo totale,8 lipoproteina di colesterolo a bassa den-sit (LDL-C)9 lipoproteina di colesterolo ad altadensit (HDL-C),10 trigliceridi,11 apoliproteina A-Ie B,12 lipoproteina (a)13 e malattie cardiache. Lafisiopatologia dei meccanismi fondamentali e dellecomplicanze dellOSA sono complesse e multifatto-riali. Gli scopi di questo studio sono stati quelli dideterminare se la sindrome dellOSA sia associata amarcatori sierici di rischio cardiaco e scoprire larelazione tra di essi.

MATERIALI E METODI

Disegno dello studio

Sono stati arruolati pazienti per lo studio basandosi sulla lorostoria clinica e sul consenso scritto. Il protocollo di studio statoapprovato dal comitato etico universitario ed stato realizzatosecondo i criteri correnti delle linee guida in adesione allaDichiarazione di Helsinki.

Pazienti

LOSA stato diagnosticato sulla base della ClassificazioneInternazionale dei Disturbi del Sonno.14 Sessantadue pazienti disesso maschile che furono segnalati per sospetta apnea del sonnoavevano effettuato uno studio del sonno durante tutta la notte. Ipazienti sono stati classificati in due gruppi in base allindiceapnea-ipopnea (AHI); gruppo 1 (n = 30), AHI > 5, gruppo 2 (n= 32), AHI < 5. Abbiamo confrontato i fattori di rischio cardio-vascolare in entrambi i gruppi con soggetti di controllo (n = 30)senza OSA (AHI < 1). Tutti i soggetti con OSA russavano e rife-rivano eccessiva sonnolenza diurna o due o pi altre caratteristi-che come alterazione della concentrazione, un sonno non risto-ratore, apnee riferite, sonno senza riposo e cambiamenti du-more. Prima dellarruolamento, ai soggetti era stato chiesto cheterapia effettuassero e la loro storia clinica riguardo al diabetemellito, alle malattie renali e alle malattie ischemiche. I pazientisono stati valutati per malattia coronarica con un ECG a riposo eda sforzo. Criteri di esclusione sono stati un precedente infartodel miocardio, unangina instabile, un precedente interventocoronarico, aritmie, anomalie della conduzione, terapia con

digossina, inabilit a compiere test, ipertensione arteriosa (pres-sione arteriosa [PA] 140/90 mm Hg), malattie renali croniche,diabete mellito. Sono stati esclusi anche i soggetti che fumavanoo presentavano infezioni sistemiche al momento dello studio.Prima della polisonnografia, sono stati valutati per la durata diun giorno i dati demografici di base, la PA, lECG e lecocardio-gramma e sono stati raccolti prelievi di sangue tra le 20 e le 21.

Polisonnografia

La polisonnografia iniziata alle 21 e terminata alle 6.30.Sono stati applicati elettrodi di superficie usando tecniche stan-dard per ottenere un EEG un elettromiogramma del mento, unECG, ed un elettrooculogramma. Il sonno stato definitosecondo il criterio di Rechtschaffen e Kales.15 La ventilazione stata monitorata con un pletismografo induttivo. Il flusso daria stato esaminato da termistori posizionati al naso ed alla bocca,mentre la saturazione arteriosa dellossigeno stata monitoratacontinuamente con un ossimetro. Un poligrafo ha corso a 10mm/s per registrare simultaneamente tutti i dati fisiologicidurante tutto lesame, continuativamente. Tutti i parametri sonostati salvati per lanalisi successiva. Lapnea stata definita comela cessazione del flusso daria al naso e alla bocca della durata dipi di 10 sec. Lipopnea stata definita come una diminuzione 50% dei movimenti toracoaddominali associata ad una cadutanella saturazione di ossigeno basale 4%. Tutti i valori di AHIsono stati calcolati per esprimere il numero di episodi di apnea edi ipopnea per ora del tempo totale del sonno.

Analisi ecocardiografica

Abbiamo effettuato un ecocardiogramma M-mode. Tutti glistudi sono stati effettuati ed interpretati dallo stesso operatore eregistrati su una videocassetta. Sono state misurate le dimensionidel ventricolo sinistro, la grandezza del setto interventricolare ela parete posteriore. La frazione deiezione stata calcolata dallemisurazioni dellaerea usando il metodo della lunghezza dellareaapplicato allarea apicale media. I dati ecocardiografici sono statiregistrati secondo le linee guida dellAmerican Society of Echo-cardiography.

Prelievo di sangue

Tutti i campioni di sangue sono stati raccolti non a digiuno. Isoggetti non hanno compiuto esercizi specifici o seguito alcunaspecifica dieta durante il periodo di studio. Per lomocisteina,campioni di siero immediatamente sono stati centrifugati e messisu ghiaccio prima della separazione. Dopo la centrifugazione, lealiquote di siero sono state congelate e conservate a 80 C.

Analisi biochimica

Il colesterolo sierico, i trigliceridi e le HDL-C sono stati misu-rati con metodi colorimetrici ed enzimatici con kit commercial-mente disponibili (Cobas Integra 800; Roche DiagnosticsGmbH; Mannheim, Germania) e le LDL-C sono state calcolatesecondo la formula di Friedewald: colesterolo totale HDL-C (0,45 x trigliceridi). Lapolipoproteina A-I e lapolipoproteina Bsono state misurate con metodo immunoturbidimetrico e la lipo-proteina (a) e la CRP sono state determinate con metodo immu-noturbidimetrico sullanalizzatore Roche Integra 800. Lomoci-steina sierica stata misurata con unanalisi immunoassorbenteenzyme-linked (Axis Homocysteine EIA; Axis-Shield Diagno-stics; Dundee, Scozia) su uno strumento diagnostico (LP 400;Diagnostics Pasteur; Chaska, MN). La Vitamina B12 e livelli difolati sono stati misurati con immunoanalisi elettrochemolumi-nescente su di un analizzatore Roche Elecsys 2010 (kit VitaminaB12 e folati; Roche Diagnostics). Sono stati misurati la conta


degli eritrociti, la concentrazione dellemoglobina, il volume cel-lulare medio, la concentrazione cellulare media dellemoglobinae sono stati studiati gli eritrociti dei pazienti (MAXM; BeckmanCoulter; Fullerton, CA).

Analisi statistica

I risultati sono espressi come media ES. Abbiamo usatounanalisi della varianza per analizzare alcune differenze nellecaratteristiche demografiche ed emodinamiche tra i due gruppi.Nellanalisi di correlazione, stata usata una correlazione diPearson. Ogni analisi statistica stata compiuta con un pro-gramma statistico (SPSS, versione 11,0; SPSS; Chicago, IL),definendo statisticamente significativo una p < 0,05.

RISULTATIQuando abbiamo confrontato i pazienti coi sog-

getti sani di controllo, non cerano differenze signifi-cative tra il gruppo 1, il gruppo 2 ed il controllo perquanto riguarda let, lindice di massa corporea e laPA (Tabella 1). Tutti i parametri dellecocardio-gramma M-mode (dimensione ventricolo sinistro difine diastole [LVEDD], 4,46 0,45 cm; dimensionedel ventricolo sinistro di fine sistole [LVESD], 2,93 0,41 cm, EF, 64,6 2,66%, IVS, 1,28 0,09 cm; ePW, 1,17 0,10 cm), erano nel range di normalit.

Per quanto riguarda i parametri convenzionali (cole-sterolo totale, LDL-C, HDL-C, trigliceridi, apolipo-proteina A-I, apolipoproteina B e lipoproteina (a)),non cerano differenze significative tra il gruppo 1ed il gruppo 2. I valori di colesterolo totale, di LDL-C, dei trigliceridi, dellapolipoproteina B e dellalipoproteina (a) sono risultati aumentati nel gruppo1 e nel gruppo 2 quando confrontati con il gruppo dicontrollo (p < 0,05). Non ci sono state differenzesignificative tra il gruppo 1, il gruppo 2 ed il gruppodi controllo nei risultati dellapolipoproteina A-I enellHDL-C (Tabella 2). I valori sierici di PCR sonorisultati aumentati nel gruppo 1 e nel gruppo 2quando confrontati con il gruppo di controllo (p 0,05).Non cera relazione tra la AHI, la CRP e lomoci-steina (r = 0,12, p > 0,05; r = 0,31, p > 0,05, rispetti-vamente). I valori di vitamina B12, folati, conta eri-trocitaria, emoglobina, volume cellulare medio econcentrazione cellulare media dellemoglobinaerano nel range di riferimento. Gli esami degli eri-trociti risultavano nel range di normalit.

DISCUSSIONELomocisteina un aminoacido contenente tiolo

che una sostanza intermedia prodotta durante lademetilazione intracellulare della metionina. Livellielevati di omocisteina sono stati trovati in pazienticon malattie cardiovascolari.16 stata dimostratauna chiara correlazione tra le concentrazioni lieve-


Tabella 1Caratteristiche cliniche dei pazienti e delgruppo di controllo*

Gruppo 1 Gruppo 2 ControlloParametro (n = 30) (n = 32) (n = 30)

Et (anni) 47,14 1,62 45,31 1,21 42,6 3,2BMI (Kg/m2) 29,63 0,67 31,12 0,76 20,2 0,82PA sistolica (mmHg) 124,4 2,29 125 2,28 122 4,5PA diastolica (mmHg) 76,43 1,17 76,88 1,03 75,4 2,1AHI 25,04 3,85 2,72 0,28 < 1

*I dati sono presentati come media ES.

Tabella 2Insieme dei parametri riscontrati nei pazienti e nei soggetti di controllo*

Gruppo 1 Gruppo 2 ControlloParametro (n = 30) (n = 32) (n = 30)

Omocisteina, mol/L 21,53 14,2 7,4 5,12 6,8 4,7PCR, mg/L 5,08 3,25 2,7 0,60 1,8 0,61Colesterolo totale, mg/dL 212,8 46,0 197,7 27,0 118,4 32,2Trigliceridi, mg/dL 153,8 69,0 132,7 65,0 78,0 18,8HDL-C, mg/dL 44,0 10,0 43,2 10,9 47,1 9,4LDL-C, mg/dL 133,3 33,3 124,6 27,1 56,4 20,6Lipoproteina (a), mg/dL 16,6 11,0 13,0 9,3 8,7 3,2Apolipoproteina A-I, mg/dL 126,4 20,6 121,7 39,1 132,1 27,9Apolipoproteina B, mg/dL 110,8 33,7 101,8 23,3 80,4 16,7

*I dati sono presentati come media ES. Significative differenze tra il gruppo 1 ed il gruppo 2 (p < 0,05).Significative differenze tra il gruppo 1 ed il gruppo di controllo (p < 0,05). Significative differenze tra il gruppo 2 ed il gruppo di controllo (p < 0,05).

mente elevate di omocisteina del sangue totali e lemalattie coronariche,17 ictus,18 le malattie arterioseperiferiche o le trombosi venose.19

Livelli elevati di omocisteina nei pazienti con OSAsono stati riportati solamente in pazienti con malat-tie ischemiche con o senza ipertensione.20 Jordan edaltri21 riportano un decremento del 30% dei livelli diomocisteina dopo terapia a lungo termine con unapressione positiva continua applicata alle vie aeree(CPAP) in un piccolo gruppo di pazienti soprattuttocon ipertensione o diabete. Comunque, Svatikova

ed altri22 hanno mostrato che i livelli plasmatici diomocisteina non sono elevati nei pazienti con OSA eche n lOSA acuta non trattata, n i trattamenti conCPAP e il sonno disturbato modificano i livelli pla-smatici di omocisteina o nascondono la sua varia-zione diurna. Questo risultato in contrasto con lescoperte del nostro studio in cui abbiamo trovatolivelli di omocisteina leggermente aumentati neipazienti con OSA. I pazienti con OSA nel nostrostudio non avevano ipertensione e/o malattie cardia-che. Cos, possiamo dire che probabile che lOSApossa essere indipendentemente associata a livelli diomocisteina nel sangue mediamente aumentati.

Un recente studio epidemiologico23 ha mostratoche i livelli aumentati di PCR sono un fattore pre-dittore indipendente e forte di rischio futuro diinfarto del miocardio, di ictus, di malattie arterioseperiferiche, di morte vascolare fra persone senzamalattia cardiovascolare nota. Nei pazienti con OSA,lipossia e gli episodi di riossigenazione possono pro-vocare anche attivazione di cellule infiammatorie,come osservato per i neutrofili e i monociti24 e lerisposte infiammatorie in corso giocano un ruoloimportante nellaterosclerosi.25

Anche se la PCR un marcatore non specifico diinfiammazione, studi epidemiologici23,26 suggeri-scono che la PCR un importante fattore di rischionellaterosclerosi e nella malattia coronarica. LaPCR che stata trovata in alte concentrazioni nellelesioni aterosclerotiche27 ha un ruolo diretto sullasecrezione dei mediatori infiammatori da parte del-lendotelio vascolare,28 sulla regolazione dellespres-sione di molecole di adesione nelle cellule endote-liali e sullincremento di lipoproteine a bassa densitcaptate dai macrofagi.29 Lo sviluppo di infiamma-zione sistemica, caratterizzato da livelli elevati dicerti potenti mediatori proinfiammatori come laPCR, pu avere un importante e diretto ruolo nellosviluppo di lesioni aterosclerotiche e nel promuo-vere la morbilit cardiovascolare.30

Studi trasversali31 hanno dimostrato che le con-centrazioni plasmatiche di PCR sono elevate nello-besit.31 In questo studio, i livelli di PCR dientrambi i gruppi sono stati trovati essere significati-vamente pi alti rispetto a quelli del gruppo di con-trollo. Gli effetti dellinfiammazione cronica subcli-nica possono essere un meccanismo fisiopatologicoche spiega il miglioramento dei livelli di PCR neipazienti con OSA. Shamsuzzaman ed altri32 hannoriportato valori di PCR pi alti nei pazienti con OSAmoderato-grave rispetto ai soggetti di controllo.Yokoe ed altri33 hanno osservato di solito valori ele-vati di PCR in pazienti con OSA moderato-grave edhanno notato un calo dei livelli di PCR con CPAPnasale. In accordo con questi studi, abbiamo livellialti di PCR nei pazienti con OSA, ma questoaumento non aveva nessuna correlazione con la gra-vit dellOSA. Allo stesso modo, non abbiamo tro-


FIGURA 1. La distribuzione dellomocisteina plasmatica (sopra,A) e della CRP (sotto, B) nei pazienti e nei soggetti di controllo.

12

10

8

6

4

2

0

PC

R (m

g/l

)

50

40

30

20

10

0

Om

oci

stei

na (

mo

l/L)

Gruppo I Gruppo II Controllo

Gruppo I Gruppo II Controllo

A

B

vato alcuna correlazione tra la PCR e lomocisteina.Entrambi gli autori citati32,33 hanno riportato unarelazione positiva e significativa tra la PCR ed laAHI; comunque, i nostri risultati non sono dac-cordo con questi autori. La mancanza di correla-zione tra AHI ed i livelli di PCR sono spiegati dalfatto che lipossia relativa allapnea non era suffi-ciente nei pazienti con OSA lieve-moderato. Questascoperta mostra che la PCR pu essere un fattore dirischio indipendente nei pazienti con OSA lieve-moderato per eventi futuri cardiovascolari.

I nostri risultati mostrano che la sindrome del-lOSA non solo associata con lieve iperomociteine-mia, ma anche con concentrazioni di PCR aumen-tate. La mancanza di correlazione tra lomocisteina ela PCR sostiene la possibilit che lomocisteina e laPCR siano fattori di rischio indipendenti per malat-tia cardiovascolare in pazienti con OSA. Le concen-trazioni plasmatiche aumentate di omocisteina e diPCR possono essere utili nella pratica clinica peressere predittori di prognosi a lungo termine permalattie cardiovascolari e nel trattamento dellOSA,offrendo molti benefici ai pazienti e alla societ.

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a quando Hutchinson nel 1846 ha introdotto laspirometria,1 sono state elaborate molte misu-

re, quali volumi, flussi, costanti di tempo e rapportial fine di distinguere la normalit dalla patologia.Cinquantanni fa Lueallan e Fowler2 hanno intro-dotto, allo scopo di valutare lostruzione aerea espi-ratoria, il flusso massimale medio-espiratorio, pitardi chiamato flusso espiratorio forzato nella fasemedio-espiratoria (FEF25-75). Nel 1967, Macklem e

Mead3 hanno distinto le resistenze delle vie aereenelle loro componenti centrali e periferiche. Dopola caratterizzazione strutturale della malattia dellepiccole vie aeree,4-5 molte pubblicazioni hanno ripor-tato i valori di riferimento non solo per FVC, FEV1e FEV1/VC, ma anche per FEF25-75.14

Nel 1972, una pubblicazione dal titolo, Una ridu-zione del valore del flusso massimo medio-espirato-rio: una manifestazione spirometrica della malattia

D

Misure discriminanti e valori normalidi ostruzione espiratoria*

James E. Hansen, MD; Xing-Guo Sun, MD; Karlman Wasserman, PhD, MD

Obiettivi: Calcolare media e limiti di confidenza al 95% del limite inferiore di normalit (LLN)del rapporto volume espiratorio forzato in 3 s (FEV3)/FVC in soggetti adulti latini, neri e bian-chi; verificare la variabilit relativa dei rapporti FEV1/FVC, FEV3/FVC e del flusso espiratorioforzato nella fase medio-espiratoria (FEF25-75) in adulti non fumatori; valutare la loro utilit nelmisurare gli effetti del fumo sulla limitazione al flusso aereo; e calcolare ed adoperare la por-zione di FVC non espirata durante i primi 3 s dellFVC (1 FEV3/FVC) per ricavare la frazionedi crescita delle unit polmonari a lenta costante di tempo.Disegno: Analisi del database della Terza Indagine Nazionale su Salute e Nutrizione (ThirdNational Health and Nutrition Examination Survey, NHANES III) su non fumatori e fumatori.Partecipanti: In totale 5938 adulti non fumatori e 3570 fumatori del NHANES III, i cui dati spi-rometrici soddisfacevano gli standard dellAmerican Thoracic Society.Misure e risultati: Dopo aver creato nuovi database di soggetti non fumatori e fumatori,abbiamo calcolato la media e il valore LLN del FEV3/FVC per i non fumatori ed identificato lealterazioni spirometriche dei fumatori. Nei soggetti di et pi avanzata, FEV3/FVC si riduce e1 FEV3/FVC aumenta dato che FEV1/FVC si riduce. Con queste misure, si visto che inmedia la condizione dei fumatori peggiora circa 20 anni pi rapidamente di quella dei nonfumatori di mezza et. Se per identificare queste alterazioni si fosse utilizzato un valore < 80%della media del predetto del FEF25-75, pi di un quarto di tutti i non fumatori sarebbero statiidentificati impropriamente come non sani. Utilizzando i limiti di confidenza al 95%, il 42% di683 fumatori con ridotto FEV1/FVC e/o FEV3/FVC sarebbero stati giudicati sani in base alFEF25-75.Conclusioni: FEV1/FVC, FEV3/FVC e 1 FEV3/FVC caratterizzano bene lostruzione espirato-ria. Al contrario, la misura del FEF25-75 pu essere fuorviante e determinare un numero elevatoe non accettabile di probabili risultati falsi-negativi e falsi-positivi.

(CHEST Edizione Italiana 2006; 2:9-17)

Parole chiave: analisi demografica; FEV3/FVC; valori di flusso espiratorio forzato; malattia ostruttiva delle vie aeree;valori di riferimento; fumo; spirometria

Abbreviazioni: ATS = American Thoracic Society; FEF25-75 = flusso espiratorio forzato nella fase medio-espiratoria;FEF75 = flusso istantaneo dopo che il 75% dellFVC stato espirato; FEV3 = volume espiratorio forzato in 3 s; 1 FEV3/FVC = porzione di FVC non espirata durante i primi 3 s dellFVC; FEV6 = volume espiratorio forzato in 6 s;LLN = limiti di confidenza al 95% del limite inferiore di normalit; NHANES III = Terza Indagine Nazionale suSalute e Nutrizione (Third National Health and Nutrition Examination Survey)

Articoli originaliFUNZIONALIT RESPIRATORIA

delle piccole vie aeree,15 ha definito anormale lacondizione di 53 fumatori sintomatici il cui FEF25-75era < 80% del predetto, senza badare al loro FEV1/FVC. Ulteriore confusione nata dalla pratica co-mune di riportare i valori spirometrici come percen-tuale del valore predetto, mettendo in risalto i valori< 80%. Malgrado le evidenze a favore dellalta varia-bilit dei valori di FEF25-75 e la raccomandazionedegli esperti di utilizzare i limiti di confidenza al95% del limite inferiore di normalit (LLN) di deri-vazione statistica,14,16-20 si continuato a far diagnosidi malattia delle piccole vie aeree per valori diFEF25-75 < 75-80% della percentuale media del pre-detto, e FEV1 o FEV1/FVC > 75-80% della percen-tuale media del valore predetto.21

Nel 1981 e 1985, rispettivamente, Crapo e coll.22e Miller e coll.23 hanno pubblicato equazioni di rife-rimento per soggetti adulti bianchi che comprende-vano il volume espiratorio forzato in 3 s (FEV3) ed ilrapporto FEV3/FVC. Nonostante ci, una recentericerca su PubMed ha trovato 695 citazioni diFEF25-75, che superano abbondantemente le 22cit

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