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CHE COSA NON FUNZIONA

NEL CERVELLO

DEL PAZIENTE BIPOLARE ?

Vincenzo MANNA

Specialista in Psichiatria, Psicoterapeuta, Specialista in Neurologia

Docente di Neurologia e Neuro Psicologia nel Corso di Laurea in Logopedia della Università degli Studi “La Sapienza” di Roma Sede di Ariccia

Direttore f.f. SPDC DSM -ASL ROMA 6 – FRASCATI - ROMA

2

La storia clinica di Achille

“Mi sfascio da solo…”

Potrebbe essere la frase che meglio circostanzia gli effetti – a volte

irreversibili - che la sindrome maniaco-depressiva provoca negli

anni.

Di seguito la descrizione fattane da un paziente …ACHILLE….

“La sindrome affettiva bipolare è una ‘malattia così maledettamente

affascinante’.

Diagnosticatami nel 1999, sebbene accusassi segni di depressione

nell’età adolescenziale, negli ultimi 12 anni ho vissuto su delle

‘montagne russe’.

Caratterizzati da periodi di mania a cui si sono alternati

inesorabilmente periodi di depressione.

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“Il fascino sta nella manìa”

“Una macchina che mai si ferma e che

viene ‘tirata’ al massimo della velocità”

Durante l’episodio maniacale - di apparente benessere - il ciclo sonno-veglia

viene completamente stravolto. Particolarmente creativo. E pur dormendo 3 o

4 ore a notte, non accuso una benché minima stanchezza. Tutt’altro. Sono

pieno di energie resistente alla fatica e produttivo sul lavoro. Divento logorroico

e particolarmente attivo nelle relazioni interpersonali. Tutto ciò, purtroppo,

comporta un dispendio enorme di energie psico-fisiche: il mio organismo è

messo - per un periodo di 4/5 mesi - in una situazione di stress prolungato.

Apparente benessere, quindi, ma in tale periodo, avverto distrazione e

‘memoria breve’ inesistente.

In questo periodo la memoria ‘storica’ non immagazzina.

Sebbene conservi ottima memoria degli anni della giovinezza, io ho pochi

ricordi degli ultimi miei dieci anni.

Il disturbo bipolare sta incidendo, negli anni, sulla mia memoria.

4

“E’ una malattia

più forte di me

….null’altro.”

Sono da 12 anni in cura con stabilizzatori del tono dell’umore

(Carbolithium, Gababentin, ora Valproato di sodio).

Per quanto i farmaci possano ‘stabilizzare’ – circostanza che

peraltro noto in me – purtroppo la manìa è una forza che mi viene

dall’interno e, per quanto possa promettermi e ripromettermi di

‘dosare le forze’, non ho la ‘capacità’ di rallentare.

Ho, la ‘capacità’, invece, di rendere stressante qualsiasi

attività che faccio. Per i ritmi imposti (agitazione psico-motoria).

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“La maledizione sta nella depressione”

“Non è solo questione di ‘pit stop’,

bisogna andare in officina, finalmente!”

Ho capacità di osservazione e di analisi. Tanto mi permette di ‘anticipare’ e di

cogliere i segnali premonitori sia del periodo maniacale, sia del periodo

depressivo. E di ricorrere ai ripari. Attraverso l’aumento posologico dello

stabilizzatore o attraverso l’assunzione tempistica di antidepressivi, dietro

prescrizione medica.

I sintomi che avverto sia nella manìa che nella depressione sono sempre gli

stessi negli anni. Come gli stessi elementi presagiscono l’irruenza e l’irrompenza

rispettivamente della mania e della depressione. Riguardo quest’ultima la

stanchezza è sempre stato segnale premonitore. Una forte e prolungata

stanchezza cui seguono i primi sintomi della depressione: la mia risposta è

quella classica di evitamento sociale. Mi chiudo in casa, restando sempre ed

esclusivamente a letto. Rallento e mi fermo letteralmente tanto da non uscire di

casa per mesi interi se non per andare al lavoro. A denti stretti, ma con enorme

dispendio di energie psicofisiche. L’angoscia notturna, e quella di prima mattina,

caratterizzano il periodo, connotato, peraltro, da interessi zero, piaceri zero,

appetito sessuale zero e umore ‘sotto i piedi’. Di ‘buono’ grandi dormite (grazie

all’utilizzo anche degli antidepressivi). Paradossalmente senso di inadeguatezza

rispetto alle sensazioni opposte della mania. Ricorrente ideazione suicidaria,

ma mai alcun tentativo, in tal senso.

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“Negli ultimi 12 anni ho affrontato

9 periodi di depressione.

Da solo e con l’aiuto

dei medici, psicologi e farmaci.”

Nel 1999 il dr. B.B. mi ha diagnosticato per primo la sindrome bipolare,

prescrivendomi litio e antidepressivi (Efexor);

Dal 2000, con intermittenza, sono stato in cura presso il C. S. M. di B. con

la d.ssa D. N. che mi ha prescritto stabilizzatori del tono dell’umore e, nella

fase depressiva, Efexor;

Nel 2000 sono stato ricoverato al Presidio Psichiatrico di S. per

depressione maggiore;

Nel 2002 mi è stata accertato handicap pari a 2/3 dalla Commissione

Invalidi Civili;

Nel 2011 - dopo il periodo più lungo di depressione ( 6 mesi e 2 di

astensione dl lavoro per malattia) ho avuto un viraggio repentino verso la

fase ‘up’ dello spettro bipolare. In cura dal dr. V. M. che mi ha diagnosticato

la sindrome bipolare, prescritto acido valproico e accurati esami

specialistici.

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Le condizioni influenti

negativamente

sulla malattia

1. La mia condizioni di vita

Non sono sposato, né tantomeno convivo.

E vivere soli da 14 anni, non è certo la condizione ideale per un ‘bipolare’.

Non avere orari, moglie e figli che ti ‘tengono a casa’, la libertà di

rincasare e di mettersi a letto quanto se ne ha voglia, unita alla condizione

‘up’ del disturbo, mi portano allo sconvolgimento del ritmo sonno-veglia.

Se si aggiunge il dovere di timbrare il cartellino al lavoro, si finisce

anche col non dormire un solo minuto a notte.

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2. La mia famiglia di origine

La “Casa del Mulino Bianco”,

l’ho vista solo in televisione.

Non essere ‘confermati’ dal proprio padre

ti spinge a spender tutte le energie possibili,

pur di ricevere l’agognato ‘assenso’.

Mio padre, suo malgrado, è stato ed è tuttora cronicamente depresso,

con qualche lampo bipolare. Rimasto orfano all’età di 17 anni, in continuo

disaccordo con il padre e i suoi fratelli, rimuginante, rabbioso, e

continuamente scontento – pur non essendoci i presupposti – ha vomitato

tutta la sua rabbia contro moglie e figli. Padre/padrone, ci ha considerati

attrezzi della sua vita. Utensili. Tuttora, la situazione non è cambiata. Sono

stato, dunque, il ‘pomo della discordia’ tra mio padre e mia madre, pur non

dando ‘alcun fastidio’. Mai una bocciatura a scuola, mai una monellata,

indipendente dal punto di vista economico dall’età di 16 anni (lavoravo –

studiando – ad una compagnia di Assicurazioni vita).

Nei miei confronti, dunque, mio padre è stato un eterno ‘cecchino’.

Mia madre, per contro, ha ‘lottato’ – in merito – con mio padre cercando di

difendermi dagli attacchi sconsiderati e irragionevoli.

Ha lottato con tutte le sue forze. Mia madre è morta l’anno scorso.

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3. Il lavoro

“Chi soffre di disturbo bipolare

- possa lavorare in biblioteca o in un museo,

possa avere un lavoro stressante o non –

imprime al suo lavoro ritmi così incalzanti

e al di fuori di ogni ordinarietà”

Non posso ritenermi certo una persona dalla strada ‘spianata’.

A diploma ottenuto ho svolto circa 18 lavori (vendite porta a porta,

vendemmia, raccolta di pomodori, etc).

Militare a V. E poi a 23 anni di lavoro.

A B. per concorso pubblico, laddove ho lavorato per 7 anni.

Poi a S. per 7 anni; (nel frattempo ho conseguito Laurea in costanza di

lavoro). E ancora a B. per 9 anni.

Il periodo che va dal 2000 al 2009 ho viaggiato ogni giorno con grande

accumulo di stress.

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“In questo ‘mio ordine’

disordinato e

‘mio disordine’ ordinato,

pago io soltanto’.

Oggi 1 Settembre, sto qui a casa. Ho preso un giorno di ferie. Sento leggera

stanchezza, ma riesco a recuperare con una buona dormita. Di sigarette ne

fumo meno. Dormo un po’ di più. Accuso meno ‘crisi’ d’ansia e faccio meno

uso di ansiolitico. A ‘costiparmi’ solo Depakin Chrono 1.000 e ipno-inducente,

oltre a Adalat e Olmetec.

Dagli esami e dalle visite specialistiche è risultato

(riconducibile al disturbo bipolare?)

quanto segue :

Atrofia celebrale;

Ipertensione arteriosa;

Focolari ischemici;

Capacità uditiva ridotta;

Acufeni

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Oltre a vari sintomi che avverto:

1. Memoria storica degli ultimi 10 anni compromessa.

2. Memoria breve nulla.

3. Difficoltà nell’associazione spazio-temporale degli eventi.

4. Difficoltà nel trovare il termine adatto.

5. Accavallamento nel linguaggio.

1. Stress continuo.

Dita contratte. Movimenti degli arti inferiori non coordinati con

gambe dure e deboli. Acido lattico ai polpacci, pur non avendo

fatto alcuno sforzo fisico.

Sensazione di punture contemporanee in parti diverse del

corpo. Dolore alle tempie. Occhio destro a volte semichiuso.

Concludendo,

in vita mia ho vinto una decina di concorsi pubblici.

Mi appresto a superare un altro (a titoli ed esami).

Annovero 24 anni di servizio. Ma non m’importa.

Quello che m’importa è la mia salute.

Non ho mai chiesto nulla se non ciò di cui ne avessi diritto.

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Quali sono i correlati

neuro-cognitivi

dei Disturbi Bipolari ?

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Neurocognitività dei Disturbi Bipolari Numerosi studi sono stati svolti di recente sui processi neurocognitivi nel disturbo bipolare.

Il disturbo bipolare è stato tradizionalmente associato ad un minor deficit

neurocognitivo rispetto alla schizofrenia, con livelli di funzionamento

cognitivo apparentemente normali tra gli episodi.

Studi recenti hanno evidenziato un significativo grado di

disfunzione cognitiva e psico-sociale, in pazienti bipolari

in fase eutimica.

La funzione cognitiva non è stata sistematicamente esaminata negli studi di

outcome psicosociale nei pazienti con disturbo bipolare, perché le variabili

cliniche sono state considerate di maggiore rilevanza funzionale rispetto alla

cognitività.

E’ probabile che lo studio di biomarcatori cognitivi possa fornire una migliore

comprensione delle principali disfunzioni della malattia.

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Per capire meglio le funzioni cognitive nelle varie fasi della malattia, il gruppo di

Vieta ha esaminato i domini delle funzioni cognitive in 30 pazienti bipolari in fase

depressiva, in 34 pazienti maniacali o ipomaniacali e in 44 pazienti bipolari eutimici

a confronto con 30 controlli sani.

I pazienti bipolari, maniacali o ipomaniacali, depressi o eutimici

presentano un chiaro deficit nell’apprendimento di nuove

informazioni nonché nel loro recupero rispetto ai soggetti di

confronto, anche quando sono stati forniti spunti semantici per

migliorare il recupero delle informazioni.

Basse prestazioni neuropsicologiche sono state associate con peggiori

esiti all’outcome, mentre la compromissione della memoria verbale

sembra essere legata alla durata ed alla gravità della malattia, al numero

di precedenti episodi maniacali, di ricoveri e di tentativi di suicidio.

In sostanza, tutti i gruppi di pazienti bipolari hanno mostrato alterazioni

delle funzioni esecutive e di memoria verbale, il che potrebbe spiegare la

compromissione del funzionamento quotidiano, anche durante i periodi

di remissione.

Martinez-Aran A, Vieta E, Reinares M, et al. Am J Psychiatry. 2004;161:262-270.

15

Ripetuti episodi di malattia potrebbero avere effetti

deleteri sul cervello.

La MRI è stata utilizzata per misurare il volume dei ventricoli laterali e

del terzo ventricolo nonché delle strutture periventricolari in pazienti

affetti da disturbo bipolare secondo il DSM IV, in particolare, in 18

pazienti al primo episodio, in 17 pazienti con più episodi e in 32

soggetti sani di confronto.

I ventricoli laterali erano significativamente più grandi nei

pazienti con più episodi di disturbo bipolare rispetto ai pazienti

al primo episodio o rispetto ai soggetti sani di controllo.

Il dato è risultato confermato dopo aver valutato quantitativamente i

volumi cerebrali periventricolari e totali.

In particolare, ventricoli laterali più grandi sono associati ad un

maggior numero di episodi maniacali precedenti. Strakowski SM et al. Am J Psychiatry. 2002;159:1841-1847

16

Questi risultati sottolineano la natura progressiva

della malattia e sottolineano anche la necessità di

un trattamento ottimale.

Tuttavia, la stessa politerapia utilizzata di solito nel

trattamento del disturbo bipolare potrebbe compromettere le

funzioni cognitive e portare almeno in parte a questi risultati.

Sono, perciò, necessari trattamenti efficaci, ma senza effetti

deletri sul piano neurocognitivo.

In linea con precedenti lavori, Vieta et al. hanno messo in

evidenza le linee convergenti di prove che suggeriscono un

ruolo per i fattori neurotrofici nell'eziologia del disturbo

bipolare. Martinez-Aran A, Vieta E, Reinares M, et al. Am J Psychiatry. 2004;161:262-270

17

In un recente studio nei pazienti bipolari, depressi e maniacali, i livelli

sierici di BDNF sono risultati diminuiti in entrambi i gruppi di pazienti

rispetto ai controlli sani ed ai pazienti eutimici.

I livelli sierici di BDNF risultano essere negativamente correlati con la

gravità dei sintomi maniacali e depressivi.

Lo stesso gruppo ha studiato anche il fattore neurotrofico derivato

dalle cellule gliali (GDNF), un fattore neurotrofico che gioca un ruolo

nello sviluppo e nella funzione delle cellule dell'ippocampo.

I livelli sierici di GDNF sono stati quantificati in 44 pazienti bipolari (14

depressi, 15 maniacali e 15 eutimici) e in 14 controlli sani.

Il GDNF sierico è risultato aumentato nei pazienti bipolari

maniacali e depressi, ma non nei pazienti eutimici rispetto ai

controlli.

Gli autori hanno suggerito che i cambiamenti nei livelli di GDNF

durante gliepisodi acuti affettivi nei soggetti bipolari può essere

un marker di attività della malattia.

Cunha AB et al. Neurosci Lett. 2006;398:215-219

18

Neurobiologia dei disturbi bipolari Il Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) è importante per la

plasticità sinaptica, per la crescita dendritica ed è essenziale per la memoria

a lungo termine.

E' dimostrato essere implicato in una varietà di processi neurali nelle fasi

dello sviluppo sia negli animali che nell'uomo.

Il BDNF agisce su un recettore di una serie di recettori per i fattori

neurotrofici che sono tirosino-chinasi (tyrosine kinases =Trks).

Essi hanno importanti effetti intracellulari e di trascrizione su una varietà

di sistemi neurochimici, specialmente quelli implicati nel disturbo bipolare

come la mitogeno-attivato protein-chinasi (mitogen-activated protein kinase

= MAPK), il fosfatidil-inositolo-3-chinasi (phosphatidylinositol 3-kinase =

PI3-K), e la fosfolipasi-C-alfa (phospholipase-C = PLC alpha), che sono vie di

trasduzione del segnale.

Einat H, Yuan P, Gould TD, et al.. J Neurosci. 2003;23:7311-7316.

Manji HK, Moore GJ, Chen G . Biol Psychiatry. 2000;48:740-754.

Patapoutian A, Reichardt LF. Curr Opin Neurobiol. 2001;11:272-280.

19

I sali di litio ed il valproato ed omega3 aumentano i

livelli di BDNF e aumentano il tasso di neurogenesi.

Ciò suggerisce che questi meccanismi possono giocare un ruolo negli effetti

terapeutici di questi farmaci. Le prove dell'implicazione del BDNF vengono da

una serie di dati sperimentali convergenti.

In uno studio, 54 pazienti bipolari sono stati studiati per verificare

una possibile associazione tra il polimorfismo Val66Met di BDNF e le

performances in un test neurocognitivo, il Wisconsin Card

Sorting Test (WCST).

Le prestazioni in tutti i domini di WCST era significativamente

migliore nei soggetti con genotipo BDNF Val / Val rispetto al

genotipo Val / Met, suggerendo un ruolo del BDNF sulle

funzioni cognitive prefrontali nella malattia bipolare.

Rybakowski JK, Borkowska A, Czerski PM, Skibinska M, Hauser J.. Bipolar Disord. 2003;5:468-472.

Einat H, Yuan P, Gould TD, et al. J Neurosci. 2003;23:7311-7316.

Manji HK, Moore GJ, Chen G . Biol Psychiatry. 2000;48:740-754.

20

Einat H, Yuan P, Gould TD, et al. J Neurosci. 2003;23:7311-7316.

Manji HK, Moore GJ, Chen G . Biol Psychiatry. 2000;48:740-754.

Rybakowski JK, Borkowska A, Czerski PM, Skibinska M, Hauser J.. Bipolar Disord. 2003;5:468-472.

Lithium increases Cortical Gray Matter in Patients

with Bipolar Disorder

21

Una serie di studi genetici hanno evidenziato un'associazione tra

l'allele BDNF val66val ed il disturbo bipolare, anche se ci sono

stati alcune osservazioni che non hanno replicato i dati.

Post RM. J Psychiatr Res. 2007

Uno studio su 53 bambini e sui loro genitori biologici, ha

esaminato la trasmissione dell'allele Val66 BDNF in bambini con

disturbo bipolare insorto in età prepuberale o all'inizio

dell'adolescenza. L’allele BDNF Val66 è stato correlato

all’insorgere del disturbo bipolare in adolescenza.

Geller B. et al. Am J Psychiatry. 2004;161:1698-1700.

Un altro studio ne ha sottolineato il ruolo in un sottogruppo di

131 individui che avevano sperimentato cicli rapidi nel corso

della malattia. Green EK, Raybould R, Macgregor S, et al. Br J Psychiatry. 2006;188:21-25.

22

L'interesse per l'area è stata stimolata anche da uno studio che

ha mostrato che i livelli plasmatici di BDNF sono risultati

significativamente diminuiti nei soggetti drug-free / naive con

disturbo bipolare in fase maniacale rispetto ai controlli sani.

La gravità dell'episodio maniacale risultò correlato

negativamente con i livelli plasmatici di BDNF.

Tuttavia, mentre questi studi sottolineano l'importanza del BDNF sulle

funzioni corticali e nella fisiopatologia della malattia, sono ancora ben

lungi dall'essere conclusivi e non sempre i dati sono risultati

replicabili.

Post RM. J Psychiatr Res. 2007

Geller B. et al. Am J Psychiatry. 2004;161:1698-1700

Green EK, Raybould R, Macgregor S, et al. Br J Psychiatry. 2006;188:21-25.

23

Neuroimaging dei disturbi bipolari

Sono stati compiuti progressi negli studi di neuro-imaging di

disturbo bipolare.

Una delle questioni più difficile da superare nel promuovere la

nostra comprensione dei pazienti con disturbo bipolare è

legata al rapporto di causalità.

Ciò che vediamo in neuroimaging è correlato alla condizioni

psicopatologica o all’effetto dei farmaci ?

In sostanza, i cambiamenti che si osservano sono un

epifenomeno della malattia o del trattamento?

24

..\Slide6.jpg

Neuroimaging dei disturbi bipolari

25

Per superare questo ostacolo, Strakowski et al. ha eseguito uno studio

di imaging in pazienti bipolari non trattati eutimici.

Dieci pazienti con diagnosi DSM-IV di disturbo bipolare di tipo I

nonmedicati ed eutimici per 4 settimane e 10 controlli appaiati per

età sono stati reclutati per eseguire un test di prestazione continua

in uno studio di risonanza magnetica funzionale (fMRI).

I bipolari eutimici ed i soggetti sani hanno eseguito in modo simile il

compito, ma lo studio ha mostrato modelli significativamente

differenti di attivazione cerebrale.

In particolare, i pazienti bipolari hanno esibito una maggiore attivazione

delle aree prefrontali, in particolare dell’area limbica, paralimbica e

ventrolaterale, così come della corteccia visiva associativa.

Queste differenze suggeriscono che i pazienti bipolari presentano

iperattivazione delle aree limbiche anteriori con corrispondente

attivazione anomala in aree visive corticali associative, che

possono interferire sul compito attentivo.

Strakowski SM et al. Neuropsychopharmacology. 2004;29:1734-1740.

26

Sedici pazienti con disturbo bipolare eutimici e 16 soggetti sani di

controllo sono stati sottoposti a risonanza magnetica funzionale

(fMRI) durante l'esecuzione di un compito di conteggio con

interferenza su test di Stroop e in una condizione di controllo.

Nel compito classico d’interferenza (Stroop), ai soggetti vengono presentati i

nomi dei colori (ad esempio, "rosso", "blu" ) scritto in inchiostro colorato e si

richiede di identificare il colore dell'inchiostro. Nella descrizione originale,

Stroop ha scoperto che i soggetti erano più lenti a identificare il colore

dell'inchiostro quando il dato era discordante con la parola (ad esempio, la

parola "rosso" scritta con inchiostro blu) rispetto a quando semplicemente

dovevano essere identificati quadrati colorati.

Mentre il modello convenzionale di risposta verbale nel test di Stroop non si

presta a uno studio fMRI, gli autori hanno utilizzato un compito di

interferenza con conteggio sul test di Stroop come sonda cognitiva per

confrontare l'attivazione cerebrale tra i pazienti con disturbo bipolare

eutimici e soggetti sani.

Strakowski SM et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1697-1705.

.

27

I pazienti bipolari hanno esibito prestazioni ridotte nel compito rispetto

ai soggetti sani.

I 2 gruppi hanno dimostrato differenze significative negli schemi

di attivazione cerebrale durante il compito di interferenza.

I soggetti bipolari hanno evidenziato una relativamente maggiore

attivazione della corteccia occipitale mediale. I gruppi hanno

dimostrato diverse associazioni tra prestazioni ed attivazione fMRI in queste

regioni del cervello.

Gli autori hanno suggerito che queste differenze dimostrano che i pazienti

eutimici con disturbo bipolare non riescono ad attivare le aree del cervello

associate con le prestazioni di un compito di interferenza, ciò può

contribuire alla compromessa performance nel compito

cognitivo.

Questi risultati non potevano essere spiegati con l’effetto dei farmaci che possono

influenzare l'attivazione di regioni del cervello associate principalmente con

l'esecuzione di un compito di interferenza.

Strakowski SM et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1697-1705.

.

28

Utilizzando una modalità leggermente diversa della risonanza magnetica, la

spettroscopia di risonanza magnetica (MRS), è ora possibile

quantificare le concentrazioni corticali di vari metaboliti nel cervello umano.

Utilizzando MRS, si è cercato di quantificare i livelli corticali di N-Acetil-Aspartato

(NAA), in soggetti bipolari ed in controlli sani. Il NAA è principalmente localizzato nei

neuroni e, quindi, una diminuzione di NAA può indicare la perdita di neuroni, un

alterato funzionamento neuronale o la ridotta capacità di sopravvivenza neuronale.

Urenjak J et al. J Neurosci. 1993;13:981-989.

In alternativa, il NAA è ridotto dagli inibitori della catena respiratoria mitocondriale,

per cui livelli bassi di NAA possono indicare una compromissione della produzione

mitocondriale di energia. Bates TE et al. Biochem Biophys Res Commun. 1996;218:40-44.

Una diminuzione dei livelli di NAA sono stati riportati nel verme

cerebellare e nella corteccia prefrontale dorsolaterale dei bambini e

adolescenti con disturbo bipolare non medicati rispetto ai controlli

sani. Cecil KM et al. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003;13:545-555

Chang K et al. Biol Psychiatry. 2003;53:1059-1065

29

Strakowski et al. hanno scoperto che sebbene non ci fosse un aumento

complessivo del NAA negli adolescenti maniacali 28 giorni dopo

l’assunzione di trattamento con olanzapina,

i pazienti in remissione sintomatologica dopo trattamento con

olanzapina hanno presentato incrementi della NAA a livello della

corteccia prefrontale mediale-ventrale superiori rispetto ai

“nonremitters”.

In particolare, rispetto al basale, i livelli di NAA restano bassi nei

“nonremitters” e aumentato nei soggetti in remissione farmaco-

indotta.

Gli autori suggeriscono che la remissione dopo trattamento con

olanzapina potrebbe essere espressione di specifici effetti neurotrofici.

In conclusione, mentre non ci sono implicazioni cliniche immediate di

questi risultati per il trattamento del disturbo bipolare, il tipo di studi citati

potrebbe permettere l’identificazione dei circuiti cerebrali disfunzionali ed

i correlati neurochimici che potrebbero diventare futuri obiettivi

terapeutici.

30

Nuovi trattamenti per la mania

Notevoli progressi sono stati fatti di recente nell'identificazione

dei percorsi di trasduzione del segnale intracellulare, come

bersagli per l'azione di lungo termine del litio e degli altri

stabilizzatori dell’umore.

La regolazione della trasduzione del segnale influenza il segnale

intracellulare generato da diversi neurotrasmettitori.

Einat H et al. J Neurosci. 2003;23:7311-7316.

La somministrazione a lungo termine di litio, di

valproato e di omega 3 induce riduzioni simili dei

livelli di Proteina-Chinasi C (PKC).

Manji HK, Potter WZ, Lenox RH. Arch Gen Psychiatry. 1995;52:531-543.

31

La PKC è una proteina di segnalazione intracellulare molto rappresentata a

livello cerebrale e svolge un ruolo importante nella regolazione degli

aspetti sia presinaptici sia postsinaptici della neurotrasmissione, tra cui

l'eccitabilità neuronale, il rilascio dei neurotrasmettitori e le variazioni a

lungo termine nell'espressione genica e della neuroplasticità.

Il ruolo centrale svolto dal sistema della PKC nella regolazione

dell’eccitabilità neuronale, del rilascio dei neurotrasmettitori e degli

eventi sinaptici a lungo termine ha portato Manji e colleghi a postulare

che l'attenuazione dell'attività della PKC potrebbe svolgere un

ruolo importante negli effetti antimaniacali di litio e valproato.

Il tamoxifene, un antiestrogeno non steroideo sintetico, è stato

ampiamente utilizzato nel trattamento del carcinoma mammario

ed è un inibitore selettivo della PKC.

In uno studio in singolo cieco, è stato dimostrato avere una certa efficacia

nel trattamento della mania.

Bebchuk JM. et al. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:95-97.

Manji H K., Zarate A. C. et al. Arch. Gen. Psychiatry 2008

32

Un recente studio preliminare ha testato l'influenza dell’attività

intracellulare PKC sulle funzioni cognitive a livello della

corteccia prefrontale.

Alti livelli di attività PKC a livello della corteccia prefrontale, come

si è visto per esempio durante l'esposizione allo stress,

compromettono notevolmente la memoria di lavoro dei ratti valutata sul piano comportamentale ed elettrofisiologico.

Questi dati suggeriscono che l'eccessiva attivazione PKC può

alterare la regolazione corticale prefrontale del comportamento e

della cognitività, contribuendo probabilmente a segni di

disfunzione prefrontale come la distraibilità, i deficit di critica e

giudizio, l’impulsività ed alcuni disturbi del pensiero.

Altre osservazioni cliniche sull'uso di tamoxifene nel trattamento del

disturbo bipolare hanno indicato che il tamoxifene ha forti

proprietà anti-maniacali, anche se questi risultati devono ancore

essere replicati.

Birnbaum SG, Yuan PX, Wang M, et al. Science. 2004;306:882-884

33

Aminoacidi eccitatori ed inibitori nel disturbo

bipolare

Una serie di studi ha indicato che rispetto ai controlli sani,

i livelli di GABA nel plasma e nel liquor sono più

bassi nei pazienti gravemente depressi.

Petty F et al. Biol Psychiatry. 1992;32:354-363.

Sanacora G et al. Arch Gen Psychiatry. 2004;61:705-713.

Alcune indagini utilizzanti la spettroscopia protonica in

risonanza magnetica in vivo ([1H]-MRS) hanno mostrato

un diminuzione della concentrazione di GABA nella

corteccia occipitale dei pazienti depressi non medicati.

Sanacora G, Mason GF, Rothman DL, et al. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:1043-1047.

34

Le indagini sui livelli di GABA nei pazienti con disturbo bipolare

hanno dato risultati meno consistenti.

Brambilla P et al. Mol Psychiatry. 2003;8:721-737.

Tuttavia, vi sono ragioni per ritenere che la funzione del GABA può

essere alterata nei pazienti con disturbo bipolare.

In primo luogo, diversi farmaci anticonvulsivanti con effetti

diretti e indiretti sulla neurotrasmissione GABA si sono

rivelati utili nella gestione delle varie fasi della malattia

bipolare.

Macdonald KJ, Young LT. CNS Drugs. 2002;16:549-562.

In secondo luogo, gli studi neuropatologici hanno mostrato la

perdita di interneuroni GABA nella corteccia cerebrale dei

pazienti bipolari.

Rajkowska G. Bipolar Disord. 2002;4:105-116.

35

Alcune anomalie neurobiologiche trovate nei pazienti depressi acuti

persistono in pieno recupero clinico ed dopo la sospensione dei farmaci

antidepressivi.

La presenza di tali anomalie è importante perché non risultano essere indotte

dalla malattia in corso e dal suo trattamento.

Essi possono rappresentare anomalie di tratto persistenti e rilevanti per

la fisiopatologia del disturbo e quindi utili marcatori endofenotipici di

vulnerabilità alla malattia.

Hasler G et al. Neuropsychopharmacology. 2004;29:1765-1781

Bhagwagar et al.hanno utilizzato questo metodo in combinazione con [1H]-

MRS per studiare i livelli di GABA nella corteccia occipitale di soggetti non

trattati affetti da depressione unipolare ricorrente o da disturbo bipolare.

Bhagwagar Z, et al. Biol Psychiatry. 2007;61:806-812

Sulla base di precedenti risultati MRS e dati neuropatologici, hanno

ipotizzato che i due gruppi di pazienti avrebbero più bassi livelli di

GABA corticale rispetto a controlli sani. Sanacora G et al. Arch Gen Psychiatry. 2004;61:705-713.

Sanacora G et al. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:1043-1047.

Harrison PJ. Brain. 2002;125:1428-1449.

36

La [1H]-MRS è stata utilizzata per misurare i livelli di GABA, la

concentrazione combinata di glutammato e di glutammina (Gln + Glu)

ed il N-Acetil-Aspartato (NAA) nella corteccia occipitale in soggetti

non in trattamento farmacologico e completamente recuperati, con

una storia di depressione unipolare ricorrente (n = 15), di disturbo

bipolare (n = 16) ed in un gruppo di controlli sani (n = 18).

I livelli occipitali di GABA e NAA sono risultati

significativamente più bassi nei soggetti depressi e

bipolari rispetto ai controlli sani,

mentre le concentrazioni di Glu + Gln erano più alte.

Non c'era alcuna differenza nelle concentrazioni di questo metabolita

tra i gruppi unipolare o bipolare. Bhagwagar Z, et al. Biol Psychiatry. 2007;61:806-812

37

Questi dati suggeriscono che i soggetti non trattati con una

storia di disturbo dell'umore presentano cambiamenti nelle

concentrazioni corticali di GABA, NAA e Glu + Gln.

Queste anomalie possono essere

marcatori biochimici di una vulnerabilità di tratto per il

disturbo dell'umore,

piuttosto che correlati neurochimici di uno stato psicopatologico

e si possono prestare allo sviluppo di nuove strategie

terapeutiche.

Per esempio vi è già stata qualche evidenza dell'efficacia del

riluzolo, farmaco modulante il tono glutamatergico, nel

trattamento della depressione bipolare.

Brennan, BP. Rapid enhancement of glutamatergic neurotransmission in bipolar depression following treatment with riluzole.

Neuropsychopharmacology 2010, 35 (3): 834-46.

38

Conclusioni e prospettive Un certo numero di recenti scoperte sembrano confermare un

danno neurocognitivo

nel patofisiologia del disturbo bipolare

evidenziando fattori cruciali nella comprensione del disturbo.

Tali scoperte ma non sono ancora state ancora tradotte in nuove

terapie o strategie terapeutiche.

Alla luce delle evidenze scientifiche presentate lo sviluppo di

nuovi e più efficaci trattamenti risulta essere molto probabile e

relativamente prossimo.

39

Conclusioni e prospettive

Lo studio dei fattori neurotrofici nella fisiopatologia

del disturbo bipolare potrebbe risultare utile per lo

sviluppo di nuovi farmaci e di nuove strategie

terapeutiche.

Il trattamento polifarmacologico in

“overmedication” del paziente bipolare, potrebbe

essere invece controindicato per gli effetti

potenzialmente negativi sulle funzioni neuro-

cognitive.

La ricerca sulle basi patofisiologiche del disturbo bipolare deve

comunque continuare senza sosta per dare speranza a tanti pazienti

ed alle loro famiglie.

40

CHE COSA NON FUNZIONA

NEL CERVELLO

DEL PAZIENTE BIPOLARE ?

Vincenzo MANNA Specialista in Psichiatria, Specialista in Neurologia, Psicoterapeuta, Docente di Neurologia e Neuro Psicologia nel Corso di Laurea in Logopedia della Università degli Studi “La Sapienza” di Roma Sede di Ariccia

Direttore f.f. SPDC DSM - ASL ROMA 6 - FRASCATI - ROMA

Grazie per l’attenzione !