Cardiomiopatia ipertrofica Betocchi 15 aprile prima parte

Voi avete fatto l'ischemia, la cardiopatia ischemica. Spesso si dice quando in seguito ad un infarto c'è una dilatazione del ventricolo sinistro che questa cosa si chiama cardiomiopatia ischemica, è chiaramente un errore perchè la cardiomiopatia è una malattia muscolare e non secondaria ad ischemia. Quindi uno può dire cardiopatia ischemica in fase di dilatazione, ma non certamente cardiomiopatia perché è una cosa che non ha alcun senso.

Questa è una classificazione della Organizzazione Mondiale della Sanità (delle cardiomiopatie ipertrofiche) non del tutto soddisfacente perché mette insieme dati funzionali e dati anatomici.

Ci sono delle forme secondarie meno frequenti che sono:

-cardiomiopatia dilatativa secondaria al diabete mellito

Alcune malattie infettive; non stiamo parlando di miocardite, stiamo parlando di una cardiomiopatia cronica che persiste dopo il periodo della flogosi :

- da virus. Talvolta nella cardiomiopatia dilatativa troviamo genoma virale inserito nel genoma della cellula: questo testimonia che c'è una dilatazione secondaria ad una miocardite che è guarita in quanto tale, ma persiste il genoma virale nella cellula. Ma questo non accade in più del 30 per cento delle cardiomiopatie dilatative quindi non è una cosa di grossi numeri.

- difterite È una cardiomiopatia non dovuta all'agente batterico ma è dovuta alla sua tossina, che è tossica per il miocardio, quindi noi possiamo avere della difterite una depressione contrattile del ventricolo sinistro che di solito è transitoria, non persiste.

- cause fisiche. La cosa più tipica è l'irradiazione dei tumori mediastinici, perché nonostante si cerchi di schermare il cuore col piombo quando si fanno queste cose qua, un po' di radiazione va sempre a finire sul cuore; adesso ci sono sistemi di centraggio e anche di collimazione del fascio per cui si cerca di colpire dei punti abbastanza precisi senza espandersi per tutto il torace, però questa è una forma secondaria che esiste.

- Alcuni antineoplastici, cioè le antracicline. In questi farmaci c'é una tossicità miocardica. Nella somministrazione di questi farmaci va fatto ai pazienti un ecocardiogramma prima di cominciare la terapia e poi vanno seguiti nel tempo perché può comparire dilatazione.

Adesso possiamo parlare delle cardiomiopatie primitive; questa è la classificazione che è per metà funzionale e meta anatomica:

1 la cardiomiopatia dilatativa è caratterizzata da dilatazione delle cavità, disfunzione sistolica e scompenso

2 L'altra forma è quella di cui parliamo oggi, cioè la cardiomiopatia ipertrofica che è caratterizzata da ipertrofia inappropriata. Che significa ipertrofia inappropriata? Se voi avete ipertensione arteriosa o stenosi aortica il sovraccarico di pressione condiziona per la legge di laplace lo sviluppo di ipertrofia. Se voi invece avete ipertrofia senza questo genere di cause, cioè quindi senza stenosi aortica e senza ipertensione, si dice inappropriato perché è un ipertrofia che non dovrebbe esserci.

3 La terza forma è la forma restrittiva. Le forme restrittive sono veramente molto eterogenee, molto più delle dilatative che pure lo sono, a differenza delle forme ipertrofiche che sono invece un po' meno eterogenee. Le forme restrittive sono pure dette infiltrative. Restrittive fa riferimento alla fisiologia, cioè al fatto che il ventricolo è rigido e quindi si dilata con difficoltà, cioè ci vogliono alte pressioni di riempimento. Infiltrative è il corrispettivo istologico, perché sono caratterizzate da infiltrazione nella matrice extracellulare o anche intracellulare.

La forma più tipica dell'adulto è la amiloidosi, mentre nel bambino vediamo più spesso le glicogenosi e le fibroelastosi; queste malattie sono caratterizzate dalla infiltrazione di collagene, di amiloide o di glicogeno e via discorrendo. Sono malattie estremamente disparate, sono però caratterizzate da riempimento alterato.

Morfologia delle tre cardiomiopatie primitive

Questo è uno schema fatto molto male ma che serve per capire:

- questo è il cuore normale nella cardiomiopatia dilatativa vediamo che il ventricolo si dilata e se voi guardate si dilata più lungo il diametro trasverso che verso quello longitudinale;questa cosa si chiama sfericalizzazione ed è caratteristica della dilatazione: il ventricolo assume quindi una forma globosa.

- questa è una cardiomiopatia ipertrofica dove vedete le pareti sono ispessite. Il fatto che questa sia una malattia caratterizzata da disfunzione diastolica è testimoniato dal fatto che come vedete l'atrio sinistro è grosso perché le pareti sono rigide, e l'atrio sinistro ha bisogno di un alta pressione di riempimento per riempire il ventricolo sinistro. L' aumento della pressione di riempimento si riflette in una dilatazione della cavità.

- se voi vedete invece la cardiomiopatia restrittiva la morfologia non è granché diversa dal normale nel senso che voi potete avere ispessimento delle pareti, ma potete anche avere pareti più o meno di spessore normale ma poco distensibili. Anche qui questo comporta un importante dilatazione atriale sinistra.

Cardiomiopatia ipertrofica

La cardiomiopatia ipertrofica è una malattia autosomica dominante a penetranza incompleta

Che significa?

Autosomica che riguarda i cromosomi somatici, dominante che è sufficiente che uno dei due alleli sia malato per avere lo sviluppo della malattia, e penetranza incompleta vuol dire che c'è una percentuale di persone che sono a genotipo positivo e fenotipo negativo. Questo è molto importante per capire qualcosa in più su questa malattia e lo vedremo meglio dopo.

Le mutazioni che condizionano l'insorgere della malattia sono quelle che si trovano nel sarcomero: sono mutazioni di geni che codificano per proteine dei sarcomeri. Io qua ho scritto proteine contrattili perché le proteine sono coinvolte nel processo della contrazione quindi avremo:

le catene pesanti della miosina beta (negli uomini adulti noi abbiamo predominanza in miosina beta, la così detta miosina lenta, mentre nei bambini invece hanno più miosina Alfa, che piano piano viene sostituita nella vita dalla beta- nel topo invece c'è più miosina Alfa per tutta la vita)

la troponina T che entra, sia pure in forma di modulazione, nel processo di contrazione

la proteina C legante la miosina che non ha nessuna funzione contrattile, ma è molto comune come causa di questa malattia. La miosina è fatta da un lungo corpo, un collo, che è poi l'unità contrattile, che è un atpasi e poi la testa che è quella che si attacca sull'actina. La proteina C serve come un laccio che forma dei fascetti di miosina. Nel sarcomero ci sono tutta una serie di miosine legate tra loro come a formare dei fascettini, visibili alla microscopia elettronica.

Le altre proteine (che possono causare l'insorgere della malattia più di rado) sono: l'actina e le catene leggere ma queste sono molto più rare.

Vi volevo fare vedere un attimo questo cartone perchè:

[descrizione cartone]

Allora vedete quello è il corpo della catena pesante della miosina, la testa si attacca sulla actina, l'atpasi del collo libera energia e fa contrarre il collo, e siccome la testa è attaccata all'actina la trascina e determina l'accorciamento. Ovviamente dopo la fase di contrazione c'è il rilasciamento che nel cartone non c'è. Se ci sono mutazioni del corpo della miosina la cardiomiopatia ipertrofica non si sviluppa, ma invece le mutazioni della testa portano la malattia perchè il corpo non entra nel processo della contrazione a differenza della testa.

Geni coinvolti

-MyH7 My h (heavy) 7 (miosina)

-Mybtc Prot c legante la miosina

Queste 2 da sole fanno più del cinquanta percento delle mutazioni

TNNT2, il gene della troponina t causa una quota di circa il 15 percento delle cardiomiopatie

Tutte e tre assieme compongono i 2 terzi delle mutazioni.

Il resto sono mutazioni che individualmente non fanno più del 5 per cento dei casi di malattia.

Poi ci sono delle altre malattie, le cosiddette fenocopie, che somigliano alla cardiomiopatia dilatativa, e in particolare sono le cardiomiopatie mitocondriali, che di solito danno cardiomiopatia dilatativa ma possono pure dare la forma ipertrofica, sono malattie di proteine che non c'entrano niente con il sarcomero, che danno ipertrofia. Un esempio è la malattia di Danon, che è una malattia da accumulo. Se ci limitiamo al lato morfologico somigliano alla cardiomiopatia ipertrofica. Noi dovremmo parlare di cardiomiopatia ipertrofica solo per le malattie sarcomeriche.

Discorso età e penetranza

Perchè la penetranza è incompleta? Perchè i bambini non nascono con la malattia tranne rarissimi casi; nell'età giovanile la gran parte dei pazienti è genotipo + e fenotipo -, con il crescere dell'età il fenotipo si sviluppa.

Per le due forme più comuni, miosina e troponina T, la penetranza è quasi completa a 30 anni, mentre la proteina C legante la miosina ha una penetranza che cresce lentamente nell'arco della vita, avremo quindi persone con genotipo + e fenotipo - anche di età avanzata, ma che prima o poi la possono sviluppare.

Questa storia della dipendenza dall'età dimostra che serve un altro fattore ambientale o genetico per concorrere a formare il fenotipo e questo è provato dal fatto che ci sono fratelli con la stessa mutazione ma con un fenotipo completamente diverso: fratello con ipertrofia massiva e fratello sano. E' in questo senso una malattia quasi poligenica che una malattia monogenica, anche se in senso stesso noi la vorremmo definire come malattia monogenica.

Fenotipo

Caratteristiche:

Ipertrofia il setto è più di 2cm, invece normalmente dovrebbe essrere di 10-12mm

Disarray se prendete una sezione di cuore di una persona sana le fibre sono disposte " a ventaglio giapponese", sono allineate per dare una contrazione più efficace, tranne nella giunzione setto- parete libera dove c'è un mal-allineamento fisiologico, perchè lì è una T, non possono essere allineate. Nella cardiomiopatia ipertrofica il disarray c'è pure nelle altre pareti.

Ispessimento della media dei piccoli vasi, come mai?

Secondo un ipotesi, la proteina mutata funzionerebbe peggio portando a una riduzione dell'efficienza contrattile del sarcomero. Se il sarcomero funziona male questo si riflette anche a livello macroscopico.

Se io ho ipertensione arteriosa il sarcomero si trova a fare un lavoro maggiore. In generale quando c'è un sovraccarico di lavoro,si ha attivazione dei fattori di crescita che portano a ipertrofia portando pure a un aumento della fibrosi interstiziale e un aumento della media. La differenza nella cardiomiopatia ipertrofica è che il difetto della contrazione non è estrinseco, dovuto a aumento del postcarico, ma intrinseco al muscolo. Il muscolo attiva però lo stesso programma dando luogo alla formazione di fattori di crescita come il TGF beta 1 e l'altro è IGF1, che danno ipertrofia miocitaria, aumento della fibrosi interstiziale e ispessimento della tonaca media.

Fibrosi interstiziale La fibrosi in generale,può essere interstiziale e riparativa (come lo è nella necrosi dell'infarto del miocardio, dove abbiamo una cicatrice). Ovviamente nell'infarto avremo un pezzo di cuore sostituito da cicatrice di connettivo ma nell'interstiziale ci saranno tante cellule sparpagliate che danno il cosiddetto patching, "a pezzetti".

Anatomia macroscopica

Avremo Ipertrofia ventricolare inappropriata (senza causa) di solito non associata a dilatazione, è sinistra isolata o insieme con la destra. Quasi mai solo ipertrofia destra perchè c'è bisogno del sovraccarico di pressione perchè l'ipertrofia si sviluppi, e il vdx è a bassa pressione, quindi quando mai si sviluppa l'ipertrofia. L'ipertrofia spesso privilegia il setto interventricolare, ma può essere anche concentrica (tutte le pareti sono interessate) o apicale, forma scoperta negli orientali, originariamente si considerava erroneamente una malattia esclusiva di questa razza, è una forma particolarmente benigna.

Come si definisce ipertrofia

Ecocardiogramma e spessore

spessore del setto o della parete libera

> 15mm se è una forma isolata

>13mm se è una forma familiare

Questo è un criterio di prudenza, potremmo avere 13mm di spessore per l'attività sportiva, ma osservarlo in un paziente con un anamnesi familiare positiva ci da un informazione più significativa.

Fisiopatologia

La funzione sistolica è normale. Abbiamo detto che c'è un deficit contrattile a livello sarcomerico, come può essere la funzione sistolica normale? Funzione sistolica e inotropismo sono due concetti completamente diversi: io posso avere inotropismo compromesso e funzione del ventricolo normale.

Se ricordiamo la legge di Laplace questa ci dice che lo stress dipende dalla pressione dal raggio e inversamente dallo spessore: qui il raggio è piccolo, la pressione è normale e lo spessore è aumentato quindi lo stress parietale è molto basso, in quanto il denominatore è grande e tutto il resto è piccolo. Per la legge di Hill, che ci dice che la velocità di accorciamento è inversamente proporzionale al postcarico, cioè allo stress di parete, essendo lo stress basso, la velocità di accorciamento è normale o anche supernormale.

Questo non vuol dire che l'inotropismo sia normale. E' un problema della meccanica ventricolare nel suo complesso: una cosa è il miocardiocita e una cosa il ventricolo nel suo complesso, perchè ha tutta una serie di altri fattori di tipo "geometrico" che entrano in mezzo. Anche se l'inotropismo è compromesso la funzione sistolica è quindi normale in quanto ci troviamo in una condizione di basso stress per la legge di Laplace.

Una percentuale piccola di pazienti (5%) per cento ha dilatazione ventricolare sx e disfunzione sistolica, sono pazienti indistinguibili da quelli con una cardiomiopatia dilatativa perchè hanno un ventricolo assottigliato, la cavità si dilata; sono abbastanza indistinguibili. Questa forma testimonia una caduta della capacità inotropa di questi pazienti ed è prognosticamente sfavorevole, viene detta "end stage", gradino finale, ed è criterio di indicazione per il trapianto.

La disfunzione diastolica è invece la CARATTERISTICA di questi pazienti più tipica, abbiamo un rallentato rilasciamento isovolumetrico perchè c'è un alterato reuptake del calcio e quindi persiste rigidità. Abbiamo pure una ridotta compliance del vsx, derivante da aumentato spessore della parete e da composizione della parete, che ha aumento della parte fibrosa rispetto a una persona sana; in questo paziente se io ho una parete di 15mm, 5mm sono fibrosi e 10mm di muscolo.

L'aumento delle pressioni comporta i segni e i sintomi della congestione polmonare; in questo caso la funzione sistolica è normale ma ci sono segni e sintomi di disfunzione diastolica e di scompenso, quindi stiamo parlando di uno scompenso di tipo diastolico.

Io ho qui uno schema [descrizione immagine]: qui vediamo una pressione ventricolare sx, questo è il volume del ventricolo sx. Qui è l'aorta, qui si apre la mitrale, questa fase qui è il rilasciamento isovolumetrico che richiede energia perchè bisogna staccare i ponti di actina e miosina.

Nella prima fase del riempimento c'è ancora un po' di tensione che deve essere dissipata; la pressione continua a scendere. Se la pressione scende e il volume cresce è un meccanismo attivo, è una pompa aspirante; per aumentare il volume dovrebbe crescere la pressione. Nella situazione nella quale la pressione scende e il volume sale, vuol dire che c'è una forza applicata ed è una pompa aspirante. Nella prima fase della diastole noi abbiamo una meccanismo di pompa aspirante, quindi è la fase attiva per la diastole.

Successivamente abbiamo la diastole passiva che è la diastasi (e poi il riempimento dovuto alla contrazione atriale), questa fase è puramente passiva e dipende dalle caratteristiche delle pareti. Se voi avete un palloncino ci vuole poca pressione per avere grosso volume. Se invece avete pareti più spesse come nella cardiomiopatia ipertrofica, allora voi dovete avere pressioni di riempimento maggiori a parità di volume, cioè per ottenere un normale volume abbiamo bisogno di pressioni di riempimento molto più alte. perché le pareti sono molto più rigide. Questo signfica compliance, la relazione tra volume e pressione.

Abbiamo detto quindi che la funzione sistolica è normale, c'è una disfunzione diastolica con segni di scompenso diastolico, e dobbiamo aggiungere quindi il discorso dell'ostruzione.

Questa patologia ha avuto nella storia 64 nomi (in circa 45 anni da che la si conosce) ma il primo nome era "stenosi subaortica ipertrofica idiopatica", perchè la prima cosa che si è vista in epoca pre-ecocardiogramma era la presenza di un gradiente al tratto di efflusso.

Se la valvola aortica è ristretta avete una stenosi aortica, se l'ostruzione sta sotto abbiamo una stenosi subaortica. Nel nostro caso se voi guardate qua [descrizione immagine], questo è un catere vsx, questa è una pressione vsx nel tratto di afflusso, qui è il tratto di efflusso subito sotto l'aorta e qua è l'aorta. Nel soggetto normale non c'è differenza di pressione durante tutto il "pull back" del catetere.

Cosa succede invece nella stenosi aortica: avremo pressione alta nel tratto di afflusso nella cavità del vsx, pressione alta sotto la valvola aortica, pressione bassa al di là della valvola aortica perchè la stenosi è a livello della valvola.

In cardiomiopatia ipertrofica avremo invece nel tratto di afflusso una pressione vsx alta, andate sotto l'aorta, "questa è una morfologia di pressione ventricolare", ma è bassa perchè abbiamo superato l'ostruzione che è per l'appunto è subaortica. Successivamente non c'è differenza di pressione tra l'aorta e il tratto subaortico dove la pressione era già bassa, la valvola è quindi normale.

Questa era la descrizione della situazione che si ha nella stenosi subaortica.

Perchè si ha questa stenosi subaortica? A causa dell' Effetto Venturi che ci dice che se un fluido passa da una zona stretta a una larga si generano delle forze centripete, dei vortici. Durante la fase sistolica a causa del setto che è grosso, diminuendo il volume per la contrazione, lo spazio nel tratto di efflusso del vsx si riduce, il sangue passa attraverso questa zona ristretta e poi si espande generando per effetto venturi delle forze centripete che prendono il lembo settale della mitrale che viene trascinato nel canale di efflusso ventricolare sx, verso il setto. Questa cosa si chiama SAM (systolic anterior movement), movimento sistolico(avviene a metà della sistole) settale (perchè va in direzione del setto) anteriore.

Se la mitrale si mette in questo canale di efflusso già ristretto per l'ipertrofia crea un ostruzione all'efflusso che non ha niente a che fare con la valvola aortica ma è sub aortica. Questo crea un gradiente pressorio tra il corpo del vsx e la zona subaortica, abbiamo quindi una stenosi subaortica DINAMICA perchè compare a metà sistole, non è dovuta a una malformazione anatomica e non è sempre presente.

Se noi aumentiamo l'inotropismo cosa accade? Si riducono i volumi telesistolici, dunque lo spazio è minore (ancora più ristretto) e quindi il gradiente aumenta. Se diamo un vasodilatatore la velocità di efflusso aumenta e quindi aumenta il gradiente, perchè l'effetto venturi è più forte. Se diamo un beta bloccante il gradiente scende, tanto è vero che si usano i beta bloccanti nei pazienti ostruttivi per togliere il gradiente.