Carcinoma polmonare non-

microcitoma (CPNM)

Giulio Metro

S.C. Oncologia Medica – Ospedale Santa Maria della

Misericordia, Azienda Ospedaliera di Perugia

“Corso di laurea in tecniche di laboratorio biomedico”

15 Marzo 2016, Perugia

erb-b1EGFRHER1

neu Eb-b2HER2

Erb-b3HER3

Erb-b4HER4

= Dominio tirosin-chinasico

Dominio che legail ligando

Dominio trans-membrana

La famiglia dell’EGFR come bersaglio terapeutico

Nessun ligandospecifico. Partner

preferito di dimerizzazione Hereguline

NRG2NRG3

Heregulineβ-cellulina

EGF, TGFa,Amphiregulin

Dominio tirosin-chinasico

• La famiglia dei recettori HER/ErbB (Human Epidermal growth factor

Receptor) è un gruppo di proteine di membrana ad attività tirosin-chinasica

composto da quattro membri: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 ed

ErbB4.

• Per ciascuno di questi 4 recettori si identifica un dominio extracellulare che

interagisce con uno specifico ligando, una porzione trans-membrana e un

dominio intracellulare.

• Tutti questi recettori svolgono un’importante azione di trasduzione dei

segnali tra ambiente extra- e intra-cellulare.

Sono espressi in numerosi tipi di tessuti, epiteliali, mesenchimali, nervosi,

ove rivestono un ruolo fondamentale nella proliferazione, crescita,

sopravvivenza, differenziazione e migrazione della cellula, e sono coinvolti

nello sviluppo e nella progressione di numerosi tipi di tumori.

Tutti i recettori della famiglia ErbB promuovono la

crescita e la progressione di numerosi tipi di tumori

• L’attivazione aberrante dei 4 recettori

della famiglia ErbB con conseguente

deregolazione del segnale di trasdu-

zione può avvenire con diversi

meccanismi:

1. iperespressione dei recettori sulla

membrana delle cellule tumorali;

2. mutazioni attivanti i geni dei recettori ErbB;

3. aumentata espressione genica

• La tabella a lato riporta il tipo di

deregolazione presente in alcuni dei

più frequenti tipi di tumore.

Tutti i recettori della famiglia ErbB promuovono la

crescita e la progressione di numerosi tipi di tumori

Alterazioni molecolari a carico dei recettori della famiglia

ErbB osservati nei tumori umani

• Il legame tra i recettori della famiglia ErbB

e i rispettivi ligandi induce la omo o la

eterodimerizzazione dei recettori stessi.2

I recettori, combinandosi tra di loro, possono

formare 4 omo-dimeri (per accoppiamento di

due recettori dello stesso tipo) o 6

eterodimeri (per accoppiamento di 2

recettori di tipo diverso).

• In seguito alla omo-/etero-dimerizzazione

del recettore, vengono attivate numerose

proteine citoplasmatiche, tra cui Ras/MAPK,

e PI(3)chinasi/Akt che scatenano una serie

di reazioni a cascata lungo le vie di

trasduzione del segnale che regolano i

processi di proliferazione, differenziazione e

sopravvivenza cellulare.

La omo- e la etero-dimerizzazione dei recettori della famiglia

ErbB attivano meccanismi che contribuiscono alla crescita

tumorale

Omo- ed etero-dimerizzazione dei recettori

della famiglia ErbB

Omodimeri Eterodimeri Omodimeri

Anatomia del sistema respiratorio che mostra la trachea ed entrambi I polmoni con i lobi e le vie respiratorie.

L’ossigeno viene inalato nei polmoni e passa tramite le sottili membrane degli alveoli nel flusso sanguigno (vedi

ingrandimento)

Fattori di rischio

• Fumo attivo di sigaretta (responsabile di ca. l’85%

dei tumori al polmone) (durata>>intensità)

• Fumo passivo

• Radon ambientale (gas radioattivo prodotto dal

decadimento dell’uranio)

• Asbesto (minerale non più in utilizzo)

• Altri fattori (suscettibilità genetica, inquinamento

ambientale, fattori virali?, della dieta?)

Il “peso” del tumore al polmone

Parkin D, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108; Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007;18:581–592

Tumore del polmone in Europa:

292.000 nuovi casi

253.300 morti

Tumore del polmone nel mondo:

1.5 millioni di nuovi casi

1.18 millioni di morti

CPNM rappresenta >80% dei tumori al polmone

Carbone. Semin Oncol 1997

Charloux, et al. Int J Epidemiol 1997

Adenocarcinoma

classico

(75–90%)

Carcinoma non-

squamoso

(70–75%)

Carcinoma

squamoso

(25–30%)

CPNM (ca. 80%)

Suddivisione del CPNM

Fumo fattore di rischio

preponderante

Fumo importante fattore

di rischio ma si osserva

spesso anche in chi non

ha mai fumato

Risultati per terapie a base di cisplatino (11 studi)

100

80

60

40

20

0

Sopra

vviv

enza (

%)

0 6 12 18 24Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Terapia di supporto + chemio

Terapia di supporto

NSCLC Collaborative Group, BMJ 1995

La chemioterapia a base di platino migliora la

sopravvivenza nel CPNM metastatico (non operabile)

CPNM metastatico: stiamo raggiungendo

sopravvivenze più lunghe?

Supporto:2–5 months

Platino agente singolo:6–8 months

Doppiette con platino:8–10 mesi

Sopravvivenza mediana (mesi)

Le combinazioni di chemioterapia hanno fallito

nell’incrementare in maniera significativa la sopravvivenza mediana oltre gli 8-10 mesi

Un “plateau” terapeutico si èraggiunto. Le nuove combinazioni di chemioterapia non miglioreranno la sopravvivenza

Schiller, et al. NEJM 2002; Sandler, et al. NEJM 2006

Verso la terapia personalizzata

• Ogni paziente è unico e con peculiari

caratteristiche cliniche e molecolari.

• Il trattamento che funziona in un paziente potrebbe

non funzionare o funzionare meno in un altro

paziente

• “Ricamare” la terapia più appropriata

focalizzandosi su determinati bersagli è l’unico

modo per migliorare i risultati del trattamento.

Angiogenesi e cancro

Bevacizumab: anticorpo contro il fattore di

crescita vascolare endoteliale (secreto)

So

pra

vviv

en

za

me

dia

na

(m

esi)

15

10

5

0

12.3

13.4 13.6

14.6

SAiL4AVAiL3

(7.5mg/kg)E45991 AVAiL2

(15mg/kg)

1Sandler, et al. N Engl J Med 2006

2,3Reck, et al. Ann Oncol 2010

4Crinò, et al. Lancet Oncol 2010

5Wozniak et al. ASCO 2010

13.3

ARIES5

(7.5 or

15mg/kg)

Sopravvivenza > 12 mesi con l’aggiunta del bevacizumab

alla chemioterapia nel trattamento del CPNM metastatico

• Solo marcatori clinici; farmaco tossico nel tumore

squamoso dove non trova impiego (solo

adenocarcinoma)

• Massima efficacia nell’istologia adenocarcinoma

• Nessun marcatore biologico che predica la

sensibilità identificato sin’ora

Ci sono biomarcatori che predicano la

sensibilità al bevacizumab?

Evolution of NSCLC subtyping

Li, et al. J Clin Oncol 2013

Sottogruppi molecolari

nell’adenocarcinoma

Pao & Hutchinson Nat Med 2012

CPNM con mutazione EGFR o

riarrangiamento genico ALK o ROS1

• Le cellule tumorali contengono multiple anomalie

genetiche ed epigenetiche

• Nonostante tale complessità, la loro crescita può

spesso essere bloccata dall’inattivazione di un

singolo oncogene

• Questo fenomeno, chiamato “oncogene-

addiction”, fornisce un forte razionale per la

terapia molecolare a bersaglio

• In tal senso il CPNM dei mai o “deboli” fumatori è

spesso una malattia “oncogene-addicted”

Da: Sun, et al. Nat Rev Cancer 2007

CPNM nei mai fumatori: incidenza

CPNM nei mai fumatori e istologia

Da: Sun, et al. Nat Rev Cancer 2007

Nettamente prevalente l’adenocarcinoma

CPNM nei mai fumatori e biologia

Da: Sun, et al. Nat Rev Cancer 2007

La mutazione di EGFR identifica un CPNM non

correlato al fumo, mentre la mutazione di KRAS

identifica spesso un tipo di CPNM fumo-relato

ATP

Ras-Raf-MAPK

Proliferazione

Pi3K-AKT

Sopravvivenza

Ligando

Dominio extra-cellulare

Dominio trans-membrana

Dominio tirosin-chinasico

Fosforilazione della tirosina

Wild-type EGFR Mutant EGFR

Arteaga 2006; Gadzar et al 2004; Hendricks et al 2006; Sordella et al 2004

La mutazione dell’EGFR causa un cambiamento

conformazionale del recettore

• Le delezioni nell’esone 19 e la mutazione punti-

forme L858R nell’esone 21 sono le mutazioni

attivanti più comuni del dominio tirosino chinasico

di EGFR (oltre il 90% di tutte le mutazioni).

• Nei pazienti con NSCLC, la presenza di queste

mutazioni di EGFR è predittiva di una significativa

risposta clinica agli inibitori tirosino chinasici di

EGFR (EGFR TKI). Si pensa che queste

mutazioni, aumentando l’affinità dell’inibitore per il

recettore, rappresentino il meccanismo molecolare

alla base dell’efficacia clinica dei TKI.

• Il rimanente 10% circa delle mutazioni consistono

in rare mutazioni missense riscontrabili

principalmente nell’esone 18 ma anche negli esoni

20 e 21.

Deregolazione del recettore EGFR (ErbB1)

Le delezioni nell'esone 19 e la

mutazione puntiforme L858R

nell'esone 21 rappresentano il 90%

delle mutazioni di EGFR13

Mutazioni nel gene dell’EGFR

Riely, et al. Clin Cancer Res 2006

Exons 1–16

Exons 18–24

Exons 25–28

EGFR transcript

Exon 17

Extracellulardomain

Trans-membrane

domain

Tyrosine-kinase domain

Regulatory domain

Confer sensitivity/resistance to EGFR TKIs

Unclear effect on sensitivity to EGFR TKIs

18

18

19

20

21

Deletions

L858R

G719A/S

L861X

P694X

V700D

E709X

G735S

V738F V742A

T751IS752Y

D761N

A763V

N765A

S768I

T783A

L792P

L798F

G810SN826S

L838VT847I

I853TA859T

E866K

L833VH835L

H850NV851X

G863DA864T

L730F P733L

E746K

D761Y

D770_N771 insNPG

T790M

EGFR

TKI = tyrosine-kinase inhibitor

Distribuzione della mutazione dell’EGFR

in base all’esone

Sequist, et al. J Clin Oncol 2007

Mutazione dell’EGFR: più frequente nei

mai fumatori e nel sesso femminile

D’Angelo, et al. J Clin Oncol 2011

L’avvento degli inibitori dell’EGFR a partire dai

primi anni 2000

EGFR Inhibitors

EGFR Inhibitors:

Monoclonal antibody – cetuximab, etc.

Small molecule TK inhibitors – gefitinib, erlotinib

From Howard West,

M.D., OncTalk.com

Presenza mutazione Assenza mutazione

Test di interazione, p<0.0001

HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64)

p<0.0001

No. eventi gefitinib, 97 (73.5%)

No. eventi C / P, 111 (86.0%)

Gefitinib (n=132)

Carboplatin / paclitaxel (n=129)

HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)

p<0.0001

No. eventi gefitinib , 88 (96.7%)

No. eventi C / P, 70 (82.4%)

132 71 31 11 3 0129 37 7 2 1 0

108103

0 4 8 12 16 20 24

GefitinibC / P

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

bab

ilit

y o

f p

rog

ressio

n-f

ree s

urv

ival

A rischio :91 4 2 1 0 085 14 1 0 0 0

2158

0 4 8 12 16 20 24

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

bab

ilit

y o

f p

rog

ressio

n-f

ree s

urv

ival

Gefitinib (n=91)

Carboplatin / paclitaxel (n=85)

Months Months

Sopravvivenza libera da malattia con gefitinib vs.

chemioterapia in base alla presenza/assenza della

mutazione dell’ EGFR

Gefitinib vs. chemioterapia nei pazienti con

mutazione dell’EGFR

Mok et al 2009; Kobayashi et al 2009; Mitsudomi et al 2009

NEJ002

HR (95% CI) = 0.36 (0.25, 0.51)

p<0.001

Days

Gefitinib (n=98)

C/P (n=100)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 100 200 300 400 500

p<0.001

HR (95% CI) = 0.49 (0.34, 0.71)

p<0.0001

Months

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40

WJTOG 3405

Gefitinib (n=58)

C/D (n=59)

p<0.0001

62.1

32.2

0

20

40

60

80

100

Erlotinib vs. chemioterapia in pazienti EGFR-

mutati: sopravvivenza libera da progressioneP

FS

pro

bab

ilit

y

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Erlotinib (n=82)

Gem/carbo (n=72)

HR=0.16 (0.10–0.26)Log-rank p<0.0001

Time (months)

0 5 10 15 20 25

Patients at risk

Erlotinib 82 70 51 20 2 0

GC 72 26 4 0 0 0

13.14.6

Parametro Erlotinib Chemioterapia

Tossicità grado 3 & 4 45% 81%

Modifiche/interruzione di

dose per tossicità23% 47%

Sospensione del

trattamento per tossicità5% 14%

Rosell, et al. ASCO 2011

Differenza in tossicità

N EGFR RR (%) PFS (mesi) OS (mesi)

278 Classiche esone 19-21 74.1 8.5 19.6

272 Wild-type 16.5 2.0 10.4

11 Inserzione esone 20 0 1.4 4.8

15 G719 53.3 8.1 16.4

15 L861 60.0 6.0 15.2

15 Mutazioni rare 20.0 1.6 11.1

Wu J et al. Clin Cancer Res 2011;17:3812-3821

Sensibilità differente a gefitinib ed erlotinib a seconda

del tipo di mutazione dell’EGFR

Nei pazienti con mutazione dell’EGFR,

gefitinib ed erlotinib rispetto alla

chemioterapia:

• Producono un tasso di risposte tumorali più

elevato

• Producono una migliore sopravvivenza libera

da progressione tumorale

• Sono associati ad una migliore qualità di vita

• Inducono una minore tossicità

Study First line Median OS Ref

IPASS Gefitinib 21.6M Yang CH et. al. Ann Oncol

2010:21;LBA2

Pac/Car 21.9M

NEJ002 Gefitinib 27.7M Inoue A. et al. JCO 2011

Pac/Car 26.6M

WJOG3405 Gefitinib 30.9M Lancet Oncology;

2010:11;121-8

Doc/cis Not reached

First-SIGNAL Gefitinib 30.6M Lee JS. et.al. JTO;2009;4:

PRS 4

Gem/cis 26.5M

CAMP Gefitinib 27.7M Morita S. et. al. CCR

2009;15:4493-98

Chemotherapy 25.7M

Spanish Erlotinib 27.0M Rosell R. et al. NEJM

2009;361;958-67

Sopravvivenza del paziente con CPNM EGFR-mutato trattato

con EGFR-TKIs

Inibitori reversibili: Afatinib and Dacomitinib

Afatinib1

• Orally bioavailable, small molecule TKI

• Designed to irreversibly bind to the ATP binding pocket of EGFR and HER2

• Highly specific for EGFR and HER2– EGFR IC50: 0.50nM– HER2 IC50: 14nM

Dacomitinib2

•Irreversible inhibitor of the tyrosine kinases of EGFR (HER1), HER2, HER4

– ‘Pan-HER’ inhibitor

•Preclinical activity against

– EGFR sensitising mutations

– EGFR T790M

– wild-type HER2

– mutant HER2NCI-H1975

1. Li, et al. Oncogene 2008

2. Engleman, et al. Cancer Res 2008

Endpoint primario: sopravvivenza libera da progressione

Review indipendente‒ tutti i pazienti randomizzatiS

op

ravviv

en

za

libe

rada p

rog

ressio

ne

(pro

ba

bili

tà)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Pz a rischio

Afatinib 230 180 151 120 77 50 31 10 3 0

Cis/Pem 115 72 41 21 11 7 3 2 0 0

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Afatinib

n=230

Cis/pem

n=115

SLP evento, n (%) 152 (66) 69 (60)

SLP (mesi) 11.1 6.9

Hazard ratio

(95% intervallo di

confidenza)

0.58 (0.43–0.78)

p=0.0004

47%

22%

Yang JC, et al.

Toxicity: indirect comparison of reversible

versus irreversible EGFR-TKIs

Gefitinib

NEJSG 002

n=114

IPASS

n=607

First-SIGNAL

n=159

WJTOG3405

n=87

Rash 71.0 (5.3) 66.2 (3.1) 72.3 (1.3) 74 (2)

Diarrhoea 34.2 (0.9) 46.6 (3.8) NR 47(1)

Fatigue 10.5 (2.6) NR 28.3 (0.6) 34 (2)

Anorexia NR 21.9 (1.5) 44.7 (0) NR

Stomatitis 9.6 (0) 17.0 (0.2) NR 19 (0)

Paronychia NR 13.5 (0.3) NR 28 (1)

Vomiting 6.1 (0.9) 12.9 (0.2) NR NR

Erlotinib

OPTIMAL

n=83

CALGB30406

n=81

73.5 (2.4) NR (7.4)

25.3 (1.2) NR (4.9)

4.8 (0) NR (1.2)

NR NR

13.3 (1.2) NR

3.6 (0) NR

NR NR

Afatinib

LUX-3

n=229

37 (16.2)

33 (14.4)

3 (1.3)

7 (3.1)

20 (8.7)

26 (11.4)

7 (3.1)

Basale Regressione tumorale Progressione(mediana 9 mesi)

L’insorgenza di resistenza inevitabile

Le cellule resistenti sono selezionate dal

trattamento

Sensibili Resistenti

Prima di

gefitinib/erlotinib

Alla progressione di

malattia in corso di

gefitinib/erlotinib

Nel momento

della massima

risposta tumorale

• Sostituzione di una metionina con treonina alla posizione 790 (T790M) nel dominio chinasico nell’esone 20 aumenta l’affinit dell’EGFR per l’ATP

• ~ 50% dei pazienti con resistenza acquisita a gefitinib/erlotinib

• Rara ma possibile causa di resistenza primaria qualora sia presente dall’inizio

Pao PLos Med 2005; Kobayashi NEJM 2005; Yun PNAS 2008

Mutazione secondaria in pazienti con CPNM EGFR mutato

resistente a gefitinib/erlotinib: T790M

La mutazione T790M nel CPNM

Godin-Heyman Cancer Res 2007

AZD9291 e Rociletinib in pazienti EGFRT790M+

Rociletinib

AZD9291

RR:53%

RR:61%

Sequist L, ASCO 2015

Janne PA, NEJM 2015

• Il DNA libero circolante è estratto direttamente

dal plasma o siero

da Oxnard, IASLC 2013

Biopsia liquida

Studio di Gefitinib fase IV (N= 106)

Douillard, et al. EMCTO 2013

Douillard et al., Br J Cancer 2014; Douillard et al., J Thorac Oncol 2014

Frequenza di mutazione di EGFR tra tumore e

plasma

• La concordanza nella mutazione EGFR è risultataconcorde in 615 di 652 pazienti valutati con entrambi i campioni

*Per i pz valutabili sia per plasma che tessuto

*

Douillard, et al. J Thorac Oncol 2014

Efficacia del trattamento in base alla presenza di

mutazione nel tumore vs. plasma

April 2014: l’indicazione EMA per gefitinib è

cambiata

Identificazione della fusione di EML4-ALK Fusion

nel CPNM

Soda M, et al. Nature. 2007;448:561–67.

~3.6 kb

EML4

EML4–ALK variante 1

HELP1 496 981

WDBasic

1 496 1059

1 1058 1620

TM

EML4-ALK variant 1

Exon 13

ALK EML4

297 bpExon 21

KinaseALK

EML, echinoderm microtubule-associated protein-like 4;

HELP, hydrophobic echinoderm mizroxbule-associated protein-like protein

Inversion Translocation

Or

ALK

Partner gene product

ALK fusion protein*

Tumour cell

proliferation

Cell

survival

PI3K

BAD

AKT

STAT3/5

mTOR

S6K

RAS

MEK

ErK

PLC-Y

PIP2

IP3

1Inamura K, et al. J Thorac Oncol. 2008;3:13–17. 2Soda M, et al. Proc Natl Acad Sci. U S A. 2008;105:19893–97.

Figure based on: Chiarle R, et al. Nat Rev Cancer. 2008;8(1):11–23. Mossé YP, et al. Clin Cancer Res. 2009;15(18):5609–14; and Pfizer Inc, data on file.

*La localizzazione sub-cellulare del gene di fusione ALK, sebbene sia probabilmente nel citoplasma, non è cinfermata.1,2

BAD, BCL2-associated agonist of death; STAT3, signal transducer and activator of transcription 3; S6K, ribosome protein S6 kinase;

ERK, extracellular signal-regulated kinase.

Vie di traduzione tradotte da EML4-ALK

EML4/ALKEtà

mediana Maschi Donne

Mai

fumatoriFumatori Adenoca.

Squamo-

si

129/3933

(3.3%)

59

(29-79)

56/1451

(3.9%)

51/1017

(5.0%)

83/762

(10.8%)

36/1534

(2.3%)

118/2168

(5.4%)

8/870

(0.9%)

Caratteristiche cliniche dei pazienti con

CPNM ALK+

• Bassa età mediana

• Più comune nei pazienti che non hanno mai

fumato o hanno fumato poco

• Quasi esclusivamente adenocarcinomi

Da una revisione di 14 studi della letteratura

Crizotinib

– Inibitore competitivo potente e selettivo per l’ATP delle tirosin-

chinasi di ALK e MET e delle loro varianti oncogeniche1,2

– Crizotinib somministrato in capsule da 250 mg due volte al

giorno3

1. Zou, et al. Cancer Res 2007; 2. Christensen et al. Mol Cancer Ther 2007; 3. Kwak, et al. N Engl J Med 2010

Popolazione valutabile per risposta, N=123

RC = risposta completa; P = progressione; RP = risposta parziale; S = stabilità.

100

80

60

40

20

0

–20

–40

–60

–80

–100

% d

imin

uzio

ne

o a

um

en

to d

el

dia

m.

tum

ora

le

P

S

RP

RC

Crinò, et al. ASCO 2011

Elevata efficacia di Crizotinib nel CPNM ALK+

Miglior risposta Crizotinib

(N=133)

Risposta globale

(95% CI)

51.1%

(42.3, 59.9)

RC 1 (<1%)

R 67 (50.4%)

S 47 (33.8%)

Giorno 7 Giorno 14

Ou, et al. J Thorac Oncol. 2010;5(12):2044–46.

Sintomi all’inizio Miglioramento dei sintomi

TosseMiglioramento significativo dal giorno 3, completamente risolto entro 2

settimane

Febbricola serotina Risoltasi entro il giorno 3

Anoressia Incremento ponderale di 1.5 kg in 2 settimane

Dolore al collo per infiltrazione tumorale Risoltosi entro il giorno 3

Esempio di rapida risposta in paziente

ALK+ in trattamento con Crizotinib

Dicembre 2011: Inizio crizotinib Gennaio 2012 Aprile 2012

Riduzione della lesione principale

E scomparsa dei noduli controlateraliRisposta completa

In Novembre 2011, FISH positiva per la traslocazione di EML4-ALK

Modificata da Gerber and Minna, Cancer Cell 2010

Inibizione di ALK: dalla scoperta alla terapia a

bersaglio in tempi record

Bersaglio

EGFR

Anno di

identificazione

1978

ALK 2007

Anno di correlazione tra

efficacia trattamento ed

aberrazione genetica

2004

2010

Riarrangiamento genico scoperto nel 1987

Produce un recettore di membrana ad attività tirosin-chinasica

Tale recettore è orfano (non identificato ligando) vedi HER2

Presente nel CPNM, glioblastoma multiforme (tumore primitivo

cerebrale) e colangiocarcinoma (tumore delle vie biliari)

49% di identità con ALK nelle sequenze amino-acidiche del

dominio tirosin-chinasico e 77% in quelle del sito di legame per

l’ATP

CPNM riarrangiato per ROS1: un nuovo

sottogruppo genomico di CPNM

reviewed in: Ou, et al. Expert Anticancer Ther 2012

from: Ou, et al. Expert Anticancer Ther 2012

Recettore prodotto dal

riarrangiamento di ROS1

Caratteristiche cliniche del CPNM

riarrangiato per ROS1

Circa l’1% di tutti gli adenocarcinomi

Incidenza percentuale sovrapponibile tra razza asiatica e

razza caucasica

L’età mediana di insorgenza del tumore con

riarrangiamento di ROS1 è circa 50 anni

Circa ¾ dei pazienti con riarrangiamento di ROS1 sono mai

fumatori

reviewed in Ou, et al. Expert Anticancer Ther 2012

ParametroROS1-positivi

N=14

Miglior risposta

Risposta completa

Risposta parziale

Malattia Stabile

Malattia progressiva

1

7

4

2

Risposta tumorale globale 57.1%

Durata mediana del

trattamento (settimane)25.7

% controllo di malattia a 8

settimane79%

Attività del Crizotinib nel CPNM con

riarrangiamento di ROS1

Shaw, et al. ASCO 2012

Basale dopo 4 settimande di Crizotinib

Riarrangiamento di ROS1 e

sensibilità al Crizotinib (1)

Image courtesy of Ignatius Ou

Riarrangiamento di ROS1 e

sensibilità al Crizotinib (2)

Shaw, et al. ASCO 2012

FISH IHC

26.09.2012 26.10.2012 27.12.2012

Conclusioni• Il CPNM, in particolare se adenocarcinoma e legato ad una

bassa esposizione al fumo, è spesso definito dalla

presenza di una specifica alterazione genetica

• La mutazione dell’EGFR e il riarrangiamento genico di ALK

o ROS1 identificano ciascuno una malattia oncogene-

addicted

• L’importanza della malattia oncogene-addicted consiste nel

poter utilizzare terapie molto efficaci dirette contro il

bersaglio in questione

• La biopsia liquida è una valida alternativa al tessuto per

conoscere la presenza di mutazione “sensibile” dell’EGFR

sia prima del trattamento che quella di resistenza T790M in

corso di trattamento con inibitori dell’EGFR gefitinib,

erlotinib, afatinib