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Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale

Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia

Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell’Area Critica

CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN MEDICINA E CHIRURGIA

TESI DI LAUREA

Carcinoma polmonare non a piccole cellule T1aN0:

correlazione tra chirurgia e istopatologia

Relatore

Chiar.mo Prof. Alfredo Mussi

Candidato

Carlotta Natali

Anno Accademico 2012/2013

2

Sommario

1.INTRODUZIONE

Storia……………………………………………………………………

Epidemiologia……………………………………………………………

Anatomia Patologica……………………………………………………

Clinica……………………………………………………………………

Diagnosi precoce e screening……………………………………………

Diagnosi e stadiazione…………………………………………………

Terapia…………………………………………………………………

2.MATERIALI E METODI……………………………………………………

Analisi statistica…………………………………………………………

3.RISULTATI…………………………………………………………………

4.DISCUSSIONE………………………………………………………………

5.BIBLIOGRAFIA……………………………………………………………

3

1.INTRODUZIONE

Storia

Il tumore del polmone ha storia relativamente breve. Il primo caso

documentato risale alla metà del settecento quando Giovan Battista Morgagni

definì questa nuova entità patologica “cancrosus”.

Nel diciannovesimo secolo, il tumore del polmone rappresentava una rarità,

tanto che un singolo caso viene riportato nella letteratura scientifica del tempo

da Gottinga che dimostrò la presenza di tale neoplasia in una sola autopsia su

2096, effettuate dal 1852 al 1879 (0.05%).

Ad oggi le cose sono nettamente cambiate. Il tumore del polmone rappresenta

una tra le neoplasie più frequenti e la prima causa di morte per cancro in

entrambi i sessi.

Si stimano circa 1,3 milioni di decessi l'anno solo in Unione europea.

L’attuale pandemia di cancro del polmone è stata causata dall’abitudine al

fumo di sigaretta, nel quale il tabacco viene addizionato ad altre sostanze che

ne aumentano le proprietà cancerogene rappresentando la causa di circa l'85%

di tumori polmonari.

4

Il tabacco era inizialmente fumato in pipe dalle popolazioni native

dell'America. Grazie alla colonizzazione e agli scambi commerciali con il

“Nuovo Mondo”, dalla metà del diciannovesimo secolo, le sigarette furono

introdotte anche in paesi come Francia, Italia, Inghilterra ed Austria anche se

la diffusa opinione popolare era che la sigaretta non avrebbe avuto successo.

Un noto scrittore francese nel 1845 affermava:

“L’esistenza e la gloria della sigaretta non

dureranno più d’un fuoco di paglia. I fumatori

si ricrederanno,.... essi rinunceranno alla

sigaretta. Oh, sigaretta tu sarai portata via dal

vento dell’oblio.... Ma consolati! La tua gloria

non morirà, e fra mille e più anni i nostri

discendenti che leggeranno questo libro sul

tabacco conosceranno e apprezzeranno la

sorte che avesti nel corso di qualche anno del

diciannovesimo secolo, oh sigaretta”.

Negli Stati Uniti l'apparizione nel 1880 di una macchina automatica per la

produzione di queste ne diffuse il consumo; per aumentarne la vendita fu fatto

largo uso di campagne pubblicitarie. Nei pacchetti vennero introdotte delle

5

cartine di personaggi famosi, come attori e cantanti che potevano essere

collezionate in album che si ottenevano solo in cambio di un determinato

numero di pacchetti. Alla fine della seconda guerra mondiale le sigarette si

erano talmente diffuse in tutto il mondo, da relegare a ruoli secondari tutti gli

altri prodotti del tabacco1.

Nel 1948 uno studio inglese di un giovane epidemiologo Richard Doll

dimostrò per la prima volta che l'unica costante e comune a dei pazienti malati

di cancro al polmone era la loro dedizione al vizio del fumo di sigaretta2.

La maggior parte delle persone, per non dire tutti, si dimostrò scettica di fronte

a questo dato che invece colse l'attenzione di Ernst Wynder un giovane

studente di chirurgia che rimase impressionato di fronte alla visione di un

tumore al polmone in un fumatore. Nonostante l’ostilità generale, Wynder

riuscì a condurre un piccolo studio sui pazienti dell’ ”Ospedale di St. Louis”

nel Missouri con dei risultati talmente eclatanti da non lasciare ombra di

dubbio.

Oggi grazie alle numerose campagne anti-fumo nessuno può affermare di non

sapere che il fumo è nocivo, ma forse non molti si rendono conto di quante

morti ne è causa.

Altri agenti cancerogeni possono incrementare il rischio di carcinoma

polmonare indipendentemente dal fumo: l’amianto, le radiazioni,

6

l’inquinamento e diverse sostanze chimiche sono anch’esse responsabili

seppur il numero di casi derivante da tali fattori sia decisamente inferiore.

E’ noto che solo il 15 % dei fumatori sviluppino il cancro al polmone entro i

70 anni e che soggetti con storia familiare positiva per tale malattia siano più

predisposti.

Come per altre malattie tumorali, anche per il tumore del polmone sono stati

individuati dei geni definiti oncogeni che stimolano la proliferazione cellulare,

come ad esempio il K-ras, erb-B, ed altri che la impediscono, oncosoppressori

come p-53. La rottura dell'equilibrio tra l’espressione di questi due gruppi di

geni ha per conseguenza lo sviluppo del tumore. Pertanto lo sviluppo del

carcinoma polmonare rappresenta il risultato dell'accumulo di anomalie

genetiche che, in gran parte, conseguono all'esposizione a fattori mutageni

ambientali ed in parte il rischio di sviluppare questa neoplasia può anche

dipendere da anomalie, trasmesse ereditariamente, di "geni" coinvolti nel

metabolismo dei composti chimici ad attività mutagena e nel controllo della

crescita cellulare.

Negli ultimi anni la cura del tumore del polmone ha fatto numerosi passi

avanti. Il trattamento chirurgico garantisce tassi di sopravvivenza a lungo

termine negli stadi precoci della malattia. Il problema sta nel fatto che il

tumore del polmone oltre a non avere tecniche di screening che consentono

una diagnosi precoce, sviluppa la maggior parte dei sintomi quando la malattia

è avanzata per cui non più aggredibile chirurgicamente. Le terapie

7

complementari alla chirurgia, quali radioterapia e chemioterapia,

rappresentano un importante contributo nella cura del tumore del polmone.

EPIDEMIOLOGIA

Il tumore del polmone è la prima causa di morte negli Stati Uniti e in tutto il

mondo.

È causa di più decessi di quanti il tumore della prostata, della mammella e del

pancreas combinati possono fare (Fig.1).

Figura 1. Stima del numero di decessi per tumore nel 2011.

8

Si stimano circa 228.190 nuovi casi l’anno e circa 159.480 morti/anno in

USA. Il tumore del polmone è il più comune tumore dal 1985 sia in termini di

incidenza che di mortalità6. Il numero stimato di nuovi casi di tumore al

polmone nel mondo è aumentato del 51% dal 1985, 44 % aumentato negli

uomini e 76% nelle donne. È al secondo posto di tutti i nuovi casi di neoplasia

registrati con una stima circa di 118,080 negli uomini (14%) e 110,110 nelle

donne (14%) e al primo posto in entrambe i sessi per decessi (Fig.2).

Figura 2. Stima di insorgenza di nuovi casi di tumore/anno e stima di decessi annui per tumore in USA

(American Cancer Society 2013).

9

Oggi si registra una modesta diminuzione di incidenza negli uomini (in

relazione ad una altrettanto modesta riduzione dell’abitudine al fumo), a

questa tendenza fa purtroppo riscontro un aumento dei nuovi casi tra le donne

(Fig.3).3

Figura 3. Incidenza del tumore del polmone in entrambi i sessi.

Il picco di incidenza si registra tra la quinta e la sesta decade di vita e più

di un terzo dei casi viene diagnosticato in pazienti con età superiore ai 70 anni.

10

Da notare è come la malattia si presenti alla prima osservazione in fase

avanzata nei soggetti di età inferiore ai 50 anni lasciando supporre che questa

sia più aggressiva nel soggetto più giovane.9

Nell’Unione Europea il cancro si presenta con 292.000 nuovi casi l’anno

ed è responsabile del 27% delle cause di decessi per tumore (253.000 decessi

nel 2006). L’ incidenza è di circa 75 nuovi casi su 100.000 individui

maschi/anno e 18 su 100.000 individui femmine /anno. 7

In Italia, tra il 2003 ed il 2005, il tumore del polmone è risultato al secondo

posto (15,4% del totale) tra i tumori più frequenti tra gli uomini dopo il tumore

della prostata, e al terzo posto (5,6%) dopo il tumore della mammella e del

colon retto tra le donne, esclusi gli epiteliomi della cute. Nello stesso periodo,

ha rappresentato la prima causa di morte neoplastica tra gli uomini (28,1%) e

la terza tra le donne, dopo mammella e colon retto.8

Eziologia

L'eziologia dei tumori polmonari è multifattoriale e complessa, e le cause che

contribuiscono allo sviluppo della patologia sono ambientali, occupazionali,

genetiche, spesso sinergiche tra loro.

11

Fumo di sigaretta

Il tabacco è ormai diventato parte della cultura e dell’economia mondiale.

Il fumo di sigaretta è la più importante causa di sviluppo di malattie

bronchitiche croniche oltre che del tumore al polmone. Doll e Peto, in uno

studio pubblicato nel 1981, hanno stimato che, in un paese come gli Stati

Uniti, l’80-90% delle morti per cancro potrebbe essere evitato esercitando

un’azione energica sui fattori di rischio.10

Alcuni studi sulla mortalità in 5

paesi industrializzati (Canada, Inghilterra, Giappone, Svezia e Stati Uniti)

hanno evidenziato che le morti per cancro del polmone attribuibile al fumo di

tabacco oscillano tra l’83% ed il 92% per i maschi e tra il 57% e l’80% per le

femmine.

Sebbene da un lato sia ormai acquisita l’evidenza di un rapporto

dose-relato tra fumo e cancro del polmone, dall’altro lato bisogna tener conto

che il rischio dipende anche da altri fattori tra cui la durata del periodo di

dedizione al fumo, l’età d’inizio ed il modo di fumare (grado di aspirazione,

contenuto di condensato e nicotina, uso di sigarette senza filtro)11

.

Attualmente si considera che un fumatore ha un rischio di sviluppare un

cancro del polmone che va dalle 7 (per fumatori di 15 o meno sigarette) alle

25 volte (per fumatori di 25 o più sigarette) quello dei non fumatori. Dopo 20

anni circa dalla cessazione, la diminuzione di tale rischio sembra raggiungere

12

un plateau per cui resta comunque 1,5-2 volte più elevato rispetto ai non

fumatori4.

Il fumo di tabacco è una miscela eterogenea di sostanze gassose e

corpuscolate originate dal processo di combustione delle foglie confezionate

prevalentemente sotto forma di sigarette e sigari. Quando il tabacco brucia,

nella zona di combustione si raggiungono temperature tra gli 800 e gli 880 °C.

La forza con cui avviene l'aspirazione varia la temperatura di combustione e

modifica la composizione del fumo.

Nella fase corpuscolata e gassosa del fumo di tabacco sono contenuti vari

idrocarburi aromatici policiclici cancerogeni (benzopirene, idrazina maleica e

metilidrazina) ed alcuni componenti dell’arsenico.

I composti vengono distillati nel corso del consumo di una sigaretta, per

pirosintesi. Le dimensioni delle particelle contenute nel fumo di tabacco hanno

un diametro massimo di 0,1 micron: ciò permette la loro penetrazione fin nelle

parti più distali dell’albero respiratorio. Il meccanismo con cui tale sostanze

promuovono la formazione di una neoplasia polmonare non è ancora

intimamente conosciuto12

.

Per quanto riguarda il fumo passivo si intende l’esposizione a prodotti di

combustione del tabacco fumato da altri in ambienti chiusi. E' ormai

ampiamente dimostrato che l'esposizione al fumo di tabacco ambientale

costituisce secondo la Enviromental Protection Agency (EPA) "uno dei più

13

diffusi e pericolosi fattori inquinanti dell'aria degli ambienti confinanti"

ovvero un rischio sanitario significativo per i non fumatori.13

Fattori ambientali e occupazionali

Esistono poi altri cancerogeni chimici come il radon, l’amianto (o asbesto), i

metalli pesanti, il catrame e gli oli minerali, che provocano tumore soprattutto

in quella parte di popolazione che viene a contatto con queste sostanze per

motivi di lavoro: si parla in questo caso di esposizione professionale.

Il radon è un gas inodore ed incolore, generato dai processi di decadimento del

radio, a sua volta prodotto del decadimento dell’uranio, presente diffusamente

nella crosta terrestre (granito e minerali usati per la costruzione delle

abitazioni). E’ un elemento volatile e radioattivo, in grado di indurre

mutazioni a carico del DNA e recenti ricerche hanno indicato il radon come

secondo fattore di rischio per lo sviluppo del tumore al polmone. Gli effetti

sulla salute sono stati studiati in particolare sui minatori esposti ad alte

concentrazioni di radon presente nell’aria delle miniere14; 15

.

L’amianto, un minerale naturale a struttura fibrosa appartenente alla classe

chimica dei silicati, mostra un ruolo sinergico con il fumo di tabacco per lo

sviluppo del carcinoma del polmone16

. In Gran Bretagna è stato stimato che il

2-3% dei casi di carcinoma mortale è causato dall’amianto. In Italia, la

relazione tra esposizione all’asbesto ed il tumore polmonare è stata

14

documentata per la prima volta nel 1955-56. Lo studio ha dimostrato che,

mentre la sola esposizione all’amianto è in grado di aumentare il rischio di 5

volte, l’esposizione combinata di asbesto e fumo di tabacco è in grado di

aumentare il rischio di 95 volte17

.

Anche l’esposizione allo smog e all’inquinamento atmosferico (cancerogeni

derivati dalla combustione dei derivati del petrolio e prodotti delle lavorazioni

che comportano l’uso di metalli particolari come nickel e cromo) è considerata

causa di neoplasia polmonare, soprattutto nei centri urbani. Inoltre, in alcuni

paesi in via di sviluppo, l’esposizione ai fumi delle stufe utilizzate per

cucinare è stata associata al rischio di tumore polmonare18

.

Suscettibilità genetica

Negli ultimi anni, è stato dimostrato che solo una piccola parte dei forti

fumatori sviluppa un tumore polmonare; ciò ha portato a pensare che possano

esistere dei fattori genetici che giocano un ruolo di co-fattori determinanti per

lo sviluppo e la progressione della neoplasia causata dal fumo di sigaretta. Le

più importanti alterazioni genetiche che predispongono alla neoplasia

polmonare sono quelle che avvengono a carico del gene p53 e del gene FHIT

(Fragile HIstidine Triad), che comunque sono causa di un numero molto

ridotto di casi.

15

Inoltre, anche soggetti già affetti da enfisema o bronchite cronica, patologie

che testimoniano la massiva esposizione al fumo di sigaretta, hanno una

probabilità maggiore di sviluppare cancro mortale ai polmoni .

Fattori protettivi

Studi clinici ed epidemiologici hanno dimostrato che un’ aumentata

assunzione nella dieta di frutta fresca e vegetali può ridurre il rischio di

sviluppare il tumore, grazie all’azione antiossidante di sostanze quali

carotenoidi, vitamina C ed E e selenio.

Inoltre rivestirebbero un ruolo nella stimolazione del sistema immunitario

e nella inattivazione del cancerogeno, nell’aumento dei normali processi

differenziativi, nell’inibizione della proliferazione cellulare e nell’alterazione

di alcune vie metaboliche cellulari19

.

Anatomia patologica

La classificazione istologica5 dei tumori polmonari ( WHO 2004) distingue

cinque forme principali: adenocarcinoma, carcinoma squamoso o

epidermoide, carcinoma anaplastico a grandi cellule, carcinoma

adenosquamoso, carcinoma anaplastico a piccole cellule o microcitoma.

16

Il carcinoma polmonare35

viene inoltre distinto non small cell lung cancer

(NSCLC) e small cell lung cancer (SCLC). Tale suddivisione deriva dalle

peculiarità cliniche, istologiche e biologiche del microcitoma (SCLC) rispetto

agli altri istotipi.

Da un punto di vista macroscopico il carcinoma polmonare può essere distinto

in varie forme a seconda della sede di origine dell’albero bronchiale.

Le forme ilari o centrali interessano in prevalenza l’ilo polmonare e le

porzioni mediane-paramediastiniche dei polmoni, originando di solito a livello

dei grossi bronchi (bronchi principali e lobari), ma possono originare anche a

livello della biforcazione tracheale. Generalmente sono forme con tendenza

alla crescita endoluminare provocando ostruzione parziale o completa del

lume bronchiale, infiltrazione peribronchiale a manicotto con distruzione della

parete bronchiale, e nelle forme piu’ avanzate il tumore può presentarsi come

una massa ilare inglobante il bronco, infiltrante il parenchima polmonare e i

tessuti connettivi lassi peribronchiali, assumendo all’ esame radiografico del

torace un aspetto particolare definito a “zampa di gallina”.

Originano da cellule ciliate che subiscono una metaplasia squamosa: l’epitelio

cilindrico ciliato pseudostratificato va incontro a trasformazione diventando

epitelio pavimentoso pluristratificato. Su quest’ultimo si realizza dapprima

una displasia, che può essere di primo, secondo o terzo grado, che precede il

carcinoma in situ per poi svilupparsi il carcinoma invasivo (cancerogenesis

17

multistep). La metaplasia è causata da un'irritazione cronica delle cellule

bronchiali, e l’agente eziologico maggiormente responsabile di tale

trasformazione è il “fumo di sigaretta”. È per questa ragione che i tumori

centrali sono prevalentemente Carcinomi a cellule squamose.

Sono state individuate mutazioni a carico di p53, presenti nel 10-50% delle

displasie di primo e secondo grado e nel 60-90% dei carcinomi in situ,

inattivazione di CDK-inibitore di p16 INK4a

con perdita del suo prodotto

proteico nel 65% dei casi, e molteplici perdite alleliche a carico dei geni

oncosoppressori rilevabili in cellule normali di soggetti fumatori.

EGFR è iperespresso nell'80% di questi carcinomi, ma raramente è mutato,

mentre HER2/neu è iperespresso nel 30% . Meno frequente è l'alterazione di

RB1 (15% dei casi).

Le Medio parenchimali definite anche a palla o a moneta, sono forme che si

sviluppano nelle porzioni più interne del parenchima polmonare, hanno una

crescita espansiva comprimendo il parenchima circostante. Queste forme

vanno molto rapidamente incontro a necrosi centrale e a suppurazione con

formazione del cosiddetto cancro ascesso in quanto la crescita tumorale è

molto rapida e non accompagnata ad una sufficiente vascolarizzazione

centrale. Queste forme originano dalle cellule colonnari.

Le forme periferiche a sviluppo periferico sottomantellare, sono le più

subdole in quanto la sintomatologia spesso insorge tardivamente rispetto alle

18

forme centrali, le quali infatti possono dar segno di se con una sintomatologia

caratterizzata da tosse persistente, emoftoe, ed insorgenza di dispnea, mentre

le forme periferiche di solito si manifestano quando la neoplasia viene

scoperta casualmente, oppure quando invade la superficie pleurica e/o la

parete toracica con sviluppo di versamento pleurico o insorgenza di dolore

toracico.

Le neoplasie polmonari periferiche sono usualmente rappresentate da

Adenocarcinomi. Essi rappresentano la forma istologica più frequente nelle

donne e nei non fumatori. Per quanto riguarda le alterazioni molecolari

mutazioni e inattivazioni sono state riscontrate a carico di p53, RB1 e p16 con

uguale frequenza ai carcinomi squamocellulari.

Amplificazioni e mutazioni di EGFR sono molto frequenti, mentre quelle a

carico di Kras, la cui frequenza è decisamente più alta nei fumatori (30% vs

5% dei non fumatori)20

, si associano ad una prognosi peggiore.

Gli Adenocarcinomi mostrano varie modalità di crescita per cui possiamo

distinguerne quattro varianti: acinosa, papillare, solida e bronchiolo-alveolare

.

La variante bronchiolo-alveolare ha uno sviluppo caratteristico, la crescita

infatti avviene lungo le preesistenti pareti alveolari (crescita lepidica) che

risultano inalterate senza evidenze di invasione stromale e pleurica. Possiamo

distinguere due tipi: mucinoso e non mucinoso. I primi si possono presentare

con formazioni nodulari singole o multiple fino ad interessare un intero lobo

19

polmonare, risultando un quadro simile alla polmonite lobare. Tutto questo

risulta dovuto al fatto che le cellule neoplastiche tendono a diffondersi per via

aerogena sviluppando appunto tumori satelliti: sono difficilmente aggredibili

chirurgicamente. Le neoplasie non mucinose invece si presentano con un

singolo nodulo periferico non presentando difficoltà alla resezione chirurgica.

Un recente lavoro apparso sul Journal of thoracic oncology (vol 6, n°2, Febr.

2011)21

si pone come obiettivo di ridefinire i tipi di adenocarcinoma, in

particolare facendo riferimento al bronchiolo-alveolare. Inoltre vengono

trattate e sottoposte a rivisitazione le varie forme di lesioni preneoplastiche

descritte per l'adenocarcinoma e già riconosciute nella classificazione WHO

2004.

Fra le lesioni pre-invasive è inclusa l’iperplasia adenomatosa atipica (AAH),

che è considerata come il precursore della variante bronchiolo-alveolare non

mucinoso dell’adenocarcinoma. Per quanto riguarda la variante mucinosa,

non è ancora stato chiarito quale sia la lesione pre-invasiva.

L’AAH è definita come una proliferazione localizzata focale o multifocale di

cellule con lievi o moderate atipie che rivestono gli alveoli o i bronchioli

respiratori. Per dimensioni non supera i 5 mm di asse maggiore e non presenta

un contesto interstiziale infiammatorio o fibrosante.

L'evoluzione della AAH è l’ adenocarcinoma in situ (AIS). Si presenta come

una lesione inferiore ai 3 cm con crescita lepidica, assente infiltrazione di

20

strutture stromali vascolari o pleuriche. Presenta le due varianti: mucinoso e

non-mucinoso.

All’adenocarcinoma in situ fa seguito l’adenocarcinoma micro invasivo (MIA)

con dimensioni sempre inferiori ai 3 cm, con predominanza lepidica e con una

invasione stromale < di 5mm. Questa forma, se resecata, garantisce al paziente

una sopravvivenza a cinque anni del 100%.

Infine troviamo il carcinoma invasivo, riscontrato nel 70-80% dei casi resecati.

La seguente tabella (Fig.4) illustra la nuova classificazione

dell’adenocarcinoma proposta da W.D. Trevis et all.

Figura 4.

21

Il carcinoma anaplastico a grandi cellule rappresenta una piccola

percentuale delle forme NSCLC, ed è così definito per la presenza di cellule

con grossi nuclei, nucleoli prominenti e una quota modesta di citoplasma.

Probabilmente rappresentano carcinomi squamocellulari e adenocarcinomi

così sdifferenziati da non essere più riconoscibili al microscopio ottico. Una

variante è il carcinoma a grandi cellule neuroendocrino.

Il carcinoma a piccole cellule del polmone, o microcitoma è un tumore

altamente maligno e molto aggressivo, che spesso esordisce con metastasi a

distanza accompagnato ad una sintomatologia ti tipo neuroendocrino con

sindromi paraneoplastiche (come la sindrome di Cushing e la sindrome da

inappropriata secrezione di ADH).

Il microcitoma ha una forte relazione con il fumo di sigaretta (incidenza solo

dell'1% nei non fumatori). Possono insorgonere sia a livello ilare sia alla

periferia, non è documentata una fase pre-invasiva o carcinoma in situ.

Le caratteristiche principali dei tumori a piccole cellule sono la presenza di

necrosi, spesso molto estesa, e l’elevatissimo numero di mitosi (oltre 10 mitosi

per 10 campi microscopici) .

La positività di tali tumori ai marcatori neuroendocrini come sinaptofisina e

cromogranina, al CD57 nel 75% dei casi, ed il fatto che spesso secernono

22

ormoni e altri prodotti ormonali attivi, dimostra la loro derivazione da cellule

progenitrici del rivestimento dell’albero bronchiale.

L’immunoistochimica evidenzia un’intensa espressione del gene anti-

apoptotico BCL2 nel 90% dei tumori. Inoltre i geni oncosoppressori p53 e Rb

risultano mutati rispettivamente nell’ 80-100% dei casi

I marcatori biologici tumorali

I marcatori biologici sono indicatori, misurabili e valutabili oggettivamente,

sia dei normali processi biologici che della presenza e progressione del tumore

in uno specifico momento e rappresentano, inoltre, uno strumento potente per

monitorare l’andamento del tumore e valutare l’efficacia di un intervento

terapeutico 22

.

I marcatori biologici tumorali sono sostanze prodotte direttamente dalla massa

neoplastica (antigeni tumorali), come ormoni, enzimi o altre proteine,

frammenti proteici o metabolici, correlati o meno con la crescita numerica

delle cellule tumorali, oppure sono sostanze prodotte dall’organismo in

risposta al tumore, come le proteine della fase acuta dell’infiammazione.

Bisogna tenere in considerazione che queste molecole non sempre sono un

prodotto esclusivo del tessuto neoplastico ma possono essere prodotte anche

23

dal corrispettivo tessuto normale. In questo caso, viene cercata una variazione

nelle concentrazioni rilevate.

I marcatori biologici vengono utilizzati come indici di rischio di sviluppare il

tumore (biomarcatori diagnostici), per individuare la dose di agente

farmacologico più opportuna da utilizzare per una terapia personalizzata

(biomarcatori farmacodinamici), per classificare i tumori affinché il paziente

possa ricevere le cure più appropriate (biomarcatori predittivi) e per

monitorare la progressione della neoplasia, la regressione e le recidive

(biomarcatori prognostici).

Il marcatore tumorale qualitativo, cioè quello presente solo nel soggetto con

tumore, attualmente non esiste e la discriminazione effettuata dal biomarcatore

tra soggetto neoplastico e non neoplastico e’ basata sulla definizione di un

valore soglia.

Al momento, nessun marcatore tumorale ha caratteristiche di sensibilità e

specificità tale da essere usato nella diagnosi precoce e/o screening di massa di

una neoplasia22

.

La fase nella quale i marcatori tumorali trovano migliore applicazione e’

l’identificazione precoce di recidive o metastasi nel paziente neoplastico libero

da malattia.

Studi condotti in questi ultimi anni hanno individuato molti biomarcatori che

risultano essere associati alle neoplasie polmonari24;25

. Tra questi abbiamo:

24

-CEA (antigene carcino-embrionale) è una proteina oncofetale che non è

normalmente espressa negli individui adulti. In particolare, nel tumore del

polmone la concentrazione dei livelli di CEA sembra correlare con la risposta

alla terapia.

Tuttavia la proteina non è ne specifica, ne ha un alta sensibilità, tanto che

spesso si trovano valori di concentrazione elevati anche nei forti fumatori

senza neoplasia in atto26

.

-Il CYFRA 21-1 è il frammento 21-1 della citocheratina 19, presente nelle

cellule epiteliali. E’ stato associato al tumore dei tessuti epiteliali, inclusi i

NSCLC a cellule squamose. La sensibilità di questo marcatore per i NSCLC

varia tra il 23% ed il 70%. Inoltre, CYFRA 21-1 potrebbe essere usato insieme

ad altri indicatori per pronosticare e monitorare eventuali recidive .27; 28

- L’SCCA (antigene del carcinoma a cellule squamose) è una proteina

citoplasmatica, la cui concentrazione può essere elevata non solo nel

carcinoma a cellule squamose ma anche nelle malattie della pelle e nelle

malattie infiammatorie del polmone. La sensibilità per i NSCLC varia tra il

15% ed il 55%, con sensibilità maggiore per il carcinoma a cellule

squamose27

.

25

- L’NSE (enolasi neurone specifica) è un enzima glicolitico prodotto dai

neuroni del sistema nervoso centrale e periferico e la sua concentrazione può

essere elevata nei tumori maligni di origine neuroendocrina, nei tumori

midollari della tiroide e nel tumore del polmone a piccole cellule. Gli studi

condotti hanno però rilevato che può essere presente in molte cellule circolanti

e che può aumentare in seguito a malattie infiammatorie. Nonostante ciò,

alcuni autori hanno riportato che la sua sensibilità può superare il 74% e che

elevati livelli potrebbero correlare con una ridotta sopravvivenza28; 29

.

- La PCR (proteina C-reattiva) è aumentata in moltissime condizioni

infiammatorie, incluso il cancro. Anche se non specifica per il cancro al

polmone, i livelli di PCR potrebbero essere utili per una prognosi 30;31

.

-il VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) riveste un ruolo

nell’angiogenesi, nella linfoangiogenesi e nella vasculogenesi.

I risultati preliminari di un recente studio hanno mostrato che le

concentrazioni di VEGF sono aumentate significativamente in pazienti con

NSCLC, rispetto a soggetti fumatori sani e soggetti controllo32

.

-L’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) è una proteina trasmembrana

glicosilata, membro della famiglia dei recettori tirosin-chinasici ErbB,

coinvolta nei processi di crescita e sviluppo delle cellule tumorali e di varie

neoplasie. Nel NSCLC e’ stata osservata una sovra-espressione del recettore

nel 60% dei casi, associata ad un elevato tasso metastatico, ad un aumento

26

della progressione tumorale e ad una bassa percentuale di differenziazione33;

34.

MicroRNA (MiRNA)

I MicroRNA (MiRna) sono molecole a singolo filamento di RNA, di piccole

dimensioni (17-22 nucleotidi), non codificanti, endogene, che regolano

negativamente l’espressione genica legandosi a sequenze complementari

sull’RNA messaggero.

Recentemente è stato dimostrato che queste molecole sono in grado di

regolare le principali funzioni cellulari, come la proliferazione, la

differenziazione, l’apoptosi, lo sviluppo ed il metabolismo; inoltre giocano un

ruolo chiave nella patogenesi del cancro.

Una riduzione36

dell’espressione di Let-7 è stata correlata con una breve

sopravvivenza post-operatoria in pazienti con NSCLC, inoltre l’espressione

ectopica di Let-7 inibisce la proliferazione cellulare in linee cellulari umane

NSCLC. La famiglia dei Let-7 è stato dimostrata coinvolta nell’agire come

soppressore tumorale ed in grado di inibire diversi regolatori del ciclo

cellulare ed oncogeni come RAS e c-Myc37;38;39

.

Viceversa, un ruolo di oncogene è stato suggerito per mir-21 che subisce delle

alterazioni nel glioblastoma e nel carcinoma polmonare. Una sovraespressione

27

di questo MiRna è considerata come fattore prognostico negativo per la

sopravvivenza globale dei pazienti affetti da NSCLC, inoltre è correlato con la

patogenesi del tumore al polmone nei non fumatori40

. (Fig.5)

Figura 5. Meccanismo d’azione di mir-21

Una sovraespressione di mir-205 invece è stata riscontrata nel tumore non a

piccole cellule di tipo squamocellulare.

28

Clinica

Il tumore del polmone resta silente per la maggior parte del tempo in cui si

sviluppa.41

La predominanza dei paziente al momento della diagnosi si

presenta sintomatica, circa il 10% scopre incidentalmente di essere malato

spesso eseguendo un RX di controllo per tutt’altro motivo.

I sintomi riferibili al tumore del polmone42

si possono suddividere in:

-sintomi respiratori

-sintomi toracici

-sintomi generali

-sindromi paraneoplastiche

I sintomi respiratori sono tosse, dispnea, emoftoe ed espettorato. La tosse è il

sintomo iniziale più frequente presente in circa il 45-75% dei pazienti, e può

essere produttiva in circa il 27% dei casi.

La dispnea è un altro sintomo piuttosto comune presente in circa 1/3 dei

pazienti e può essere dovuta ad ostruzione o compressione delle vie aeree

direttamente da parte del tumore, o per versamento pleurico o pericardico, per

metastasi linfonodali o per paralisi frenica.

L’emoftoe, emissione di sangue con l’espettorato, e l’emottisi, emissione di

sangue con la tosse, presenti in circa il 19-29 % dei casi possono essere il

risultato di ascessualizzazione del tumore (tumor necrosis), erosione da parte

29

del tumore della vascolarizzazione polmonare, ulcerazione della mucosa o

tromboembolismo polmonare.

L’espettorato può presentarsi mucoso o muco-purulento. Compare soprattutto

nei casi di suppurazione della massa tumorale in seguito a infezioni e

cavitazione.

I sintomi toracici si presentano quando abbiamo un coinvolgimento della

pleura della parete toracica o delle strutture circostanti.

Tra i sintomi toracici quello più frequente è il dolore toracico, presente circa

nel 25-50% dei pazienti. Può essere dovuto ad un interessamento della pleura

parietale, unica ad essere dotata di innervazione, presentandosi come un dolore

di tipo puntorio. Se si estende oltre può presentarsi urente, a distribuzione

metamerica per coinvolgimento dei i nervi intercostali, o cupo e trafittivo per

interessamento osseo.

I sintomi generali sono del tutto aspecifici e sono: astenia, anoressia, vomito,

nausea, anemia, febbre e calo ponderale fino alla cachessia neoplastica.

Circa il 10% dei pazienti con cancro polmonare possono presentare sintomi

sistemici legati allo sviluppo di una sindrome paraneoplastica.

Comuni sindromi endocrine comprendono ipercalcemia, sindrome da

inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico, e la sindrome di Cushing.

Le dita a bacchetta di tamburo (Fig.6) e l’osteoartropatia ipertrofica polmonare

sono comuni manifestazioni. Sindromi neurologiche includono la sindrome

30

miastenica di Lambert-Eaton, la neuropatia periferica e la degenerazione della

corteccia cerebellare. La più tipica sindrome paraneoplastica è la Sindrome di

Pierre-Marie, dovuta ad una proliferazione del periostio delle estremità distali

delle ossa lunghe, soprattutto ulna, radio e tibia, dita ippocratiche, facies

acromegalica e tumefazione a carico delle articolazioni.

Figura 6. Dita a bacchetta di tamburo

L’interessamento mediastinico può essere dato direttamente da parte del

tumore ma nella maggioranza dei casi è dovuto a metastasi linfonodali.

Distinguiamo sindromi vascolari, nervose, respiratorie e digestive.

31

Tra le vascolari la più frequente è la sindrome della vena cava superiore per

compressione o infiltrazione da parte del tumore che ostacola il ritorno venoso

in atrio destro con aumento della pressione interna al vaso. I sintomi e segni

tipici sono mal di testa , edema a mantellina, turgore delle vene del collo,

cianosi presenza di circoli collaterali a livello toracico (Fig.7).

Figura 7. Circoli collaterali a livello toracico.

L'ostruzione dei vasi linfatici da parte di emboli neoplastici, può causare

versamento pleurico. L'interessamento del dotto toracico può portare allo

sviluppo della sindrome di Menetrier, caratterizzata da chilotorace recidivante

bilaterale, versamento peritoneale (ascite chilosa), edema dell’arto superiore

sinistro, dell’emitorace sinistro e della metà superiore sinistra del corpo.

32

L’interessamento nervoso si compone di due fasi: irritativa e paralitica.

Possono essere coinvolti:

Nervo Vago F.irritativa Dispnea, tosse abbaiante, dolore in fossa sovraclaveolare, bradicardia e scialorrea

F.paralitica Aumento del tono simpatico, tachicardia.

Nervo Frenico F.irritativa Dispnea, singhiozzo e nevralgie

F.paralitica Innalzamento e paralisi dell’emidiaframma

Nervo Ricorrente F.irritativa Spasmo della glottide

F.paralitica Voce bitonale e disfonia

Simpatico cervicale F.irritativa Sindrome di Parfour de Petit (esoftalmo, midriasi e allargamento della rima palpebrale)

F.paralitica Sindrome di Claude-Bernard- Horner (enoftalmo, miosi e ptosi palpebrale)

Simpatico toracico F.irritativa Tachicardia e vasospasmo cutaneo

F.paralitica Bradicardia, vasoparalisi cutanea e iperidrosi

Plesso brachiale F.iirritativa Nevriti, parestesie della spalla e della mano, nevralgie e dispnea

F.paralitica Sindrome di Pancoast-Ciuffini (dolore all’arto superiore, atrofia muscolare dell’arto superiore e areflessia tendinea.

33

Per quanto riguarda le sindromi respiratorie sono legate alla compressione ed

all'infiltrazione della trachea da parte del tumore stesso o dei linfonodi

metastatici. La clinica della stenosi tracheale consiste in una tosse stizzosa non

produttiva, tirage (rientramento inspiratorio degli spazi intercostali), cornage

(rumore aspro da stenosi), e nei casi più gravi crisi dispnoiche e soffocamento.

Le sindromi digestive sono causate dalla compressione e dall’infiltrazione

dell’esofago, e si manifestano con scialorrea, rigurgito e disfagia.

Il carcinoma polmonare può anche arrivare ad interessare il pericardio e

provocare una pericardite essudativa siero-ematica, mentre solo in stadi molto

avanzati coinvolge il miocardio con alterazioni della cinetica e della

conduzione cardiaca.

Quasi un terzo dei pazienti con un cancro del polmone presentano segni e

sintomi di diffusione extratoracica.

Comuni siti di metastasi sono rappresentati dal polmone contro-laterale, il

sistema osseo, il fegato, le ghiandole surrenali e il sistema nervoso centrale.

Le metastasi ossee spesso si manifestano con dolore, fratture, o elevati livelli

di fosfatasi alcalina e solitamente interessano le ossa lunghe e le vertebre. Il

10% dei pazienti presenta metastasi cerebrali suggerite dal mal di testa,

nausea, vomito, deficit neurologici focali, confusione mentale e cambiamenti

di personalità. Nonostante il coinvolgimento del fegato sia comune,

l’elevazione delle transaminasi è relativamente rara.

34

Diagnosi precoce e screening

Il tumore al polmone è una patologia difficilmente curabile ed una diagnosi

precoce potrebbe risultare molto importante nella lotta contro questa malattia,

in quanto la prognosi dipende largamente dalla tempestività della diagnosi e

da un trattamento immediato prima dell’insorgenza di metastasi. Infatti,

quando il tumore è confinato al polmone (stadio I) o si è diffuso ai linfonodi

vicini o alla sola parete toracica (stadio II), senza evidenze cliniche di

presenza di metastasi, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è del 60-50% dopo

intervento chirurgico e, se il tumore è inferiore ai 3 mm, il tasso oscilla tra

l’80% ed il 90% 43; 44

.

Purtroppo, il cancro al polmone allo stadio precoce non presenta un quadro

sintomatico per cui nella maggior parte dei casi è diagnosticato in stadi

avanzati. Quindi è di estrema importanza lo sviluppo di un sistema diagnostico

che possa rilevare il cancro asintomatico.

Negli anni ’70 vennero condotti tre importanti studi per valutare la capacità di

ottenere una diagnosi precoce di questa patologia, sia mediante l’analisi della

citologia del muco, sia con la radiografia al torace su una popolazione di forti

fumatori. I risultati di questi studi furono deludenti.

35

La scarsa visibilità sulle lastre radiografiche nelle neoplasie polmonari agli

stadi precoci è dovuta al fatto che molte di queste sono caratterizzate da un

piccolo nodulo di dimensioni talmente piccole da non poter essere

visualizzabile dalle immagini radiologiche45; 46; 47

.

Negli anni ’80, l’introduzione della Tomografia Assiale Computerizzata

(TAC) ha acceso nuovamente l’interesse della comunità scientifica sulla

possibilità di una diagnosi precoce del cancro polmonare 48

.

Negli ultimi decenni, numerosi lavori hanno documentato l’alta sensibilità

della TAC ed i possibili vantaggi che si potrebbero ottenere con un utilizzo

sistematico dell’analisi del torace per individuare soggetti ad elevato rischio di

sviluppo neoplastico al polmone. In particolare, nel 1999, lo studio promosso

dalla Cornell University di New York ha dimostrato che la TAC ha una

sensibilità e specificità, nell’identificare tumori molto piccoli, superiore

rispetto alla radiografia toracica, con una percentuale di pazienti operabili del

96% ed una frequenza dello stadio I dell’80% .

Non tutti i noduli evidenziati50

sono però riconducibili a tumori polmonari ad

uno stadio precoce, la percentuale globale di falsi positivi è dell’11.5% 49

.

Questi risultati hanno sollevato molti dubbi di ordine etico sull’uso della TAC

spirale nello screening di massa.

36

Marcatori del respiro

L’esalato del respiro può rappresentare un’interessante fonte di marcatori per

l’identificazione precoce di neoplasie polmonari. Infatti, alcuni composti

organici volatili (COV o VOC), soprattutto molecole aromatiche ed alcani,

sono prodotti ed esalati in modo preferenziale da pazienti con cancro ai

polmoni.

Con la dicitura “VOC”, si intendono tutta quella serie di composti organici,

prodotti dalle attività umane o naturali, che si trovano allo stato di gas nelle

condizioni di temperatura e pressione esistenti a livello troposferico. Possono

essere semplici idrocarburi saturi o insaturi a molecola lineare e non, composte

esclusivamente da carbonio e idrogeno, o molecole più complesse contenenti

atomi di azoto, cloro e ossigeno, come chetoni, aldeidi, alcoli, acidi ed esteri.

Diverse ricerche hanno identificato alcuni VOC come nuovi potenziali

marcatori per il cancro al polmone 23

.

37

DIAGNOSI E STADIAZIONE

L'iter diagnostico che porta a diagnosi di carcinoma polmonare può essere

riassunto in tre fasi.

FASE I. In caso di sospetto clinico il primo passo da eseguire è la raccolta

dell’anamnesi, soffermandosi soprattutto sui fattori di rischio (fumo di

sigaretta, esposizione a varie sostanze cancerogene) e sull’insorgenza di nuovi

sintomi. Dopo di che si procede con l’esame obiettivo completo ed accurato.

Successivamente si esegue esame citologico sull’espettorato 51

, se eseguito

correttamente (tre giorni consecutivi a settimana per più settimane

consecutive), ha una sensibilità di circa il 65% (dal 22 al 98%) e RX torace in

due proiezioni (AP e LL) che può mostrare la presenza di anomalie

radiologiche. Quest’ultimo esame però non è attendibile perché non consente

di visualizzare circa l'80% dei noduli tumorali di dimensioni ≤2 cm2.

FASE II. Durante questa fase si completa l’esame radiologico con la TC

torace con mezzo di contrasto che ha una sensibilità del 85% e una specificità

circa del 100%. Inoltre tale esame è utile per una corretta stadiazione

fornendoci informazione sugli eventuali rapporti del tumore con le strutture

circostanti e sull’impegno linfonodale mediastinico.

Altri esami che possiamo effettuare sono:

38

-ENDOSCOPIA BRONCHIALE. Rispetto alle indagini radiologiche

tradizionali, la fibrobroncoscopia ha il vantaggio di esplorare direttamente

l’albero bronchiale definendo l’estensione endoluminale della lesione. Inoltre

consente di eseguire la raccolta delle secrezioni bronchiali e del liquido di

lavaggio bronchiale, il brushing per l’esame citologico, ed eseguire prelievi

bioptici. Grazie all'introduzione della broncoscopia ad autofluorescenza

[LIFE] è ora possibile visualizzare le lesioni displastiche e le neoplasie in situ,

queste appaiono infatti di un colore diverso rispetto al tessuto bronchiale

normale se colpite dalla luce blu o viola.58

-AGOBIOPSIA. Questo esame può essere effettuato sotto-guida ecografcia,

per lesioni periferiche, o tramite l’utilizzo della TC per le lesioni

medioparenchimali.

FASE III. Stadiazione del tumore.

Anche il sistema di stadiazione53

internazionale accettato per il cancro del

polmone si fonda sulla valutazione e sulla definizione di elementi relativi alla

neoplasia primitiva (T), all'interessamento dei linfonodi regionali (N) ed alla

presenza di metastasi (M).

Lo studio clinico della malattia neoplastica primitiva del polmone(cTNM)

può avvalere di diverse indagini strumentali e di imaging. Il parametro T può

essere definito mediante l’utilizzo della TC con mezzo di contrasto che

consente di delimitare l’estensione locale della malattia e i suoi eventuali

39

rapporti con le strutture limitrofe e la presenza di eventuali linfoadenopatie a

livello mediastinico e sopraclaveare ed eventuali metastasi ad altri organi.

Il parametro N può essere valutato inizialmente con la TC con mezzo di

contrasto ed ulteriormente approfondito con la Tomografia ad Emissione di

Positroni (PET).59

Le sedi principali di metastatizzazione del tumore al polmone sono il polmone

controlaterale, il fegato, il surrene, l’encefalo e le ossa. Per lo studio del

parametro M sia la TC (Fig.9) che la PET, come la RMN cerebrale, l’ecografia

addominale (Fig.8) e la scintigrafia ossea, risultano essere utili per definire

questo parametro.64

Figura 8. Ecografia addominale: metastasi epatica.

40

Figura 9. TC addome: metastasi surrenalica destra.

Per il completamento della stadiazione inoltre possiamo avvalerci di altri

esami:

-MEDIASTINOSCOPIA era considerata la metodica gold-standard per la

valutazione dei linfonodi mediastinici. La tecnica prevede un'incisione

orizzontale di 3-4 cm al giugulo (Fig.10).

Oltre a consentire la valutazione dei linfonodi omolaterali, la mediastinoscopia

consente l'analisi delle stazioni linfonodali N3, per questo risulta di

fondamentale importanza nella programmazione terapeutica60

.

41

Figura 10. Mediastinoscopia

-MEDIASTINOTOMIA. Si esegue effettuando un incisione parasternale

trasversa a livello del secondo spazio intercostale (Fig.11). Consente lo studio

delle stazioni linfonodali mediastiniche (Fig. 12) soprattutto la 5 e la 6 63

.

Figura 11. mediastinotomia Figura 12. Stazioni linfonodali.

42

-TORACOSCOPIA La toracoscopia video assistita viene effettuata a paziente

in decubito laterale e in anestesia totale, con ventilazione del solo polmone

controlaterale. La tecnica prevede un'incisione a livello del VI-VII spazio

intercostale sull'ascellare media per l'inserimento del toracoscopio52

(Fig.13).

Figura 13. Toracoscopia

-L’agoaspirato transbronchiale sotto guida ecobroncoscopica (EBUS-TBNA)

permette di raggiungere diverse stazioni linfonodali del mediastino superiore,

la zona sottocarenale e le stazioni ilari.61; 62

43

Classificazione TNM 2009.

44

In base a tali elementi è possibile raggruppare i pazienti in stadi clinici, cioè

categorie omogenee per sopravvivenza che consentono una rapida valutazione

delle implicazioni prognostiche e terapeutiche (Fig.14).

La revisione del sistema di stadiazione codificata da Mountain e

convalidata dall' American Joint Committee on Cancer (AJCC) e dall' Union

Internationale Contre le Cancer (UICC)65

, ha solo parzialmente modificato

quella del 1986: una revisione resa necessaria dall’esigenza di risolvere il

problema dell’eterogeneità dei risultati per i sottogruppi costituenti gli stadi I,

II e IIIa, di raggiungere una maggiore specificità nella classificazione degli

stadi e di meglio definire i noduli polmonari satelliti.

45

STADIO T N M Sopravvivenza

a 5 anni

Tumore occulto TX N0 M0 Non calcolata

0 Tis N0 M0 Non calcolata

IA T1a/b N0 M0 73%

IB T2a N0 M0 58%

IIA T2b

T1a/b; T2a

N0

N1

M0

M0

46%

IIB T2b

T3

N1

N0

M0

M0

36%

IIIA Ogni T1; T2

T3

T4

N2

N1/N2

N0/N1

M0

M0

M0

24%

IIIB T4

Ogni T

N2

N3

M0

M0

9%

IV Ogni T Ogni N M1a/b 2%

Figura 14. Classificazione in stadi (Revisione TNM 2009)

46

Terapia

Una volta diagnosticata la neoplasia e stabilito lo stadio della malattia si può

passare alla pianificazione terapeutica. La resezione chirurgica del tumore,

associata ad accurata linfoadenectomia, rappresenta il gold-standard del

carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). La terapia

farmacologica e la radioterapia sono complementari alla terapia chirurgica,

rappresentando una valida alternativa per quei pazienti le cui condizioni

generali o l’estensione della malattia controindicano l’intervento chirurgico.

Il trattamento per il tumore polmonare può essere grossolanamente distinto in

tre grandi categorie:

Stadio I e II che possono essere completamente resecati chirurgicamente 66

.

Per i pazienti con una buona riserva funzionale ed un buon performance status

(P.S.) la resezione anatomica (pneumectomia, lobectomia, resezione

segmentaria, etc.) è il gold standard. Le resezioni possono essere effettuate

con un approccio open (toracotomia; Fig.15-15a), oppure con approcci

mininvasivi57; 66

(VATS o tecnica Robot-assistita)71

. Per quei soggetti non in

grado di tollerare una lobectomia (funzione polmonare insufficiente o

comorbilità) è raccomandata una resezione sublobare (segmentectomia).

47

Figura 15-15a. Toracotomia.

Nei pazienti con controindicazioni assolute alla resezione chirurgica, può

essere valutata una terapia farmacologica e/o un trattamento ablativo della

neoplasia con radioterapia stereotassica (SBRT)73

, oppure con ablazione a

radiofrequenza (RFA)74

.

Punto critico del trattamento chirurgico dei pazienti in stadio I è il ruolo della

linfadenectomia 75; 76

. Questa può essere effettuata mediante il“sampling”

linfonodale ovvero l’asportazione di uno o più linfonodi nelle varie stazioni

oppure possiamo effettuare una linfanedectomia sistemica, o radicale, che

consiste l’asportazione dei linfonodi ilo-mediastinici (compresi i sottocarenali,

i periesofagei ed i linfonodi del legamento triangolare). La dissezione

linfonodale estesa include l’asportazione di linfonodi mediastinici bilaterali

per via sternotomica e cervicotomica77;78

.

48

La principale controversia in merito alla linfadenectomia radicale è il ruolo

che questa riveste nel migliorare la sopravvivenza del paziente. Gli studi

effettuati in tal senso mostrano risultati contrastanti: secondo alcuni autori la

linfadenectomia radicale non offre un effettivo beneficio in termini di

sopravvivenza, mentre altri insistono sul valore terapeutico di questa. 79; 80

La presenza di metastasi linfonodali è il più importante fattore prognostico nei

tumori NSCLC localizzati e resecabili.

Nei pazienti con un carcinoma NSCLC operabile la presenza di linfonodi

positivi riduce la sopravvivenza a 5 anni di circa il 50% rispetto a pazienti

privi di coinvolgimento linfonodale. 79

Tuttavia, nonostante gli N0 abbiano una prognosi favorevole, il 20-30% degli

stadi IA recidiva linfonodali nonostante una resezione chirurgica radicale.

Tale dato suggerisce la presenza di micro-metastasi occulte, non identificate

né durante la stadiazione preoperatoria, né durante l’analisi

anatomopatologica, ma tuttavia già presenti al tempo della resezione

chirurgica, a livello dei linfonodi.

Altra causa di recidiva precoce del carcinoma a livello linfonodale sono le

skip-metastasis (salto del linfonodo), cioè la possibilità delle cellule

neoplastiche di bypassare i linfonodi regionali e metastatizzare direttamente a

stazioni linfonodali a distanza.

49

Sono in corso studi sulla tecnica del “linfonodo sentinella”. Come avviene per

il melanoma e per il carcinoma mammario, anche per le neoplasie polmonari

viene posto l’obiettivo di individuare il primo linfonodo di drenaggio del

tumore, ed applicare metodiche più sensibili per individuare le micro-

metastasi occulte83; 84; 85

.

Algoritmi della NCCN Guidelines versione 3-2012

Stadio IIIA e IIIB : comprendono tumori localmente avanzati. Tali carcinomi

sono chirurgicamente aggredibili, ma necessitano di un approccio oncologico

50

integrato perché la sola chirurgia non è in grado di controllare completamente

la malattia;

Il trattamento integrato, nella maggioranza dei casi, prevede una

chemioterapia di induzione, al termine della quale, dopo una ristadiazione

della malattia, a seconda della risposta della neoplasia, si procede con la

chirurgia86;87;88

.

Stadio IV : sono tumori metastatici dove il trattamento chirurgico non è

indicato (in base ai costi/ benefici per il paziente), eccezion fatta per il

trattamento palliativo o nel caso di metastasi encefaliche o surrenaliche

uniche. Tali neoplasie sono, per definizione, incurabili, e in questo stadio lo

scopo della terapia è palliativo, con l’obiettivo di migliorare la qualità di vita

dei pazienti89; 90

.

Prima di sottoporre un paziente alla chirurgia, oltre a considerare lo stadio

della neoplasia, è necessario eseguire una accurata valutazione preoperatoria,

comprendente lo studio della funzionalità respiratoria e una valutazione

cardiologica, rispondente ad identificare i pazienti ad alto rischio sia di

morbilità che di mortalità.

51

2. MATERIALI E METODI

Questo studio è stato condotto su 114 pazienti con diagnosi di Carcinoma

polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio T1aN0 sottoposti ad

intervento chirurgico presso l’U.O. di Chirurgia Toracica dell’Azienda

Ospedaliera Universitaria Pisana dal Gennaio 2000 al Dicembre 2010.

La raccolta dei dati è stata effettuata mediante la ricerca delle

informazioni dalle cartelle cliniche e dai registri operatori. In seguito il

follow-up è stato effettuato tramite visita diretta o intervista telefonica.

Il gruppo di pazienti selezionato è risultato composto da 81 maschi

(71%) e 33 femmine (29%), con età media alla diagnosi di 67 anni (±

7,14; con range 49-81aa.).

49 pazienti erano sintomatici (Fig.16), 65 non presentavano sintomi alla

diagnosi.

52

Tosse 10 casi

Dolore toracico 7 casi

Infezioni respiratorie ricorrenti 7 casi

Dispnea 4 casi

Emoftoe 4 casi

Sintomi aspecifici (astenia, nausea, vomito, febbre, etc.) 9 casi

Emoftoe + tosse 3 casi

Infezioni ricorrenti + dispnea 2 casi

Dispnea + tosse 2 casi

Dolore + emoftoe 1 caso

Figura 16. Sintomatologia dei paziente alla diagnosi

In relazione all’abitudine al fumo, 51 erano fumatori/ forti fumatori, 49

avevano cessato l’abitudine al fumo e 14 non avevano mai fumato. È

stata calcolata una media di 52 packyears (± 32,7), range compreso tra 8

e 150 per soggetto.

Per quanto riguarda gli altri possibili fattori di rischio 7 dei pazienti avevano

in anamnesi un’esposizione professionale all’amianto, 4 riferivano un

possibile contatto lavorativo, mentre 103 non avevano mai lavorato in

ambienti contaminati da asbesto.

Analizzando le dimensioni della neoplasia, i pazienti sono stati suddivisi in 2

gruppi; tumori con diametro massimo ≤ 1 cm e un secondo gruppo con

tumori compresi tra 1 e 2 cm di diametro massimo .

53

Altre variabili che abbiamo analizzato per la nostra analisi statistica sono:

La variante istologica

Il grading istologico

La sede

Lo status linfonodale

L’approccio chirurgico

I giorni di degenza

Le complicanze post operatorie.

È stata valutata l’espressione di tre MiRNA (Let-7g, miR-21 e miR-205) i

52 pazienti per stabilire il loro coinvolgimento nella patogenesi del

NSCLC e il loro potenziale valore diagnostico, prognostico e predittivo.

DNA e RNA sono stati isolati usando il QIAamp DNA Mini kit (Qiagen) e

miRNeasy FFPE kit (Qiagen), da sezione di 10 micron di tessuto fissate

in paraffina dopo una dissezione macroscopica manuale del tumore,

secondo le istruzioni del produttore.

L’espressione della quantificazione di Let-7g, mir-21 e mir205 è stata

eseguita nei 114 pazienti NSCLC utilizzando dei test specifici TaqMan

MicroRNA in accordo con le istruzioni del produttore.

54

In breve, 10 ng di RNA totale sono stati retro-trascritti dal kit Taq Man

MicroRNA Reverse Transcription (RT) e 1.3 microlitri di prodotto RT sono

stati analizzati dalla RT-PCR quantitativa (real-time PCR quantitativa) sul

Rotor-Gene 6000. Il ciclo soglia (Threshold cycle, CT) e le linee di base

sono state determinate da impostazioni manuali. L’espressione dei

MiRNA è stata calcolata da quantificazione relativa e i cambiamenti di

espressione sono stati calcolati usando il Data Assist software (applied

biosystems).

Analisi statistica

La sopravvivenza è stata calcolata dal giorno in cui il paziente è stato

sottoposto ad intervento chirurgico fino al momento del decesso o all’ ultimo

follow-up ( eseguito il 10 Giugno 2013) ed è stata espressa in mesi.

I risultati ottenuti sono stati formulati come media e deviazione standard, la

valutazione relativa alla sopravvivenza è stata effettuata con il metodo

attuariale di Kaplan Meier e sono stati considerati statisticamente significativi

solamente i valori che dimostravano una probabilità associativa < 0,05. I

pazienti deceduti e liberi da malattia sono stati considerati usciti vivi dallo

studio (censored).

55

L’analisi della varianza (ANOVA) e il test

x2

sono stati utilizzati per

determinare l’associazione tra l’espressione dei MiRNA ed i differenti

parametri.

56

3.RISULTATI

In questi 114 pazienti con NSCLC, T1aNo, l’esame istologico ha evidenziato

48 carcinomi di tipo squamoso e 66 non squamoso. Nel dettaglio: 64

adenocarcinomi tra i quali 14 carcinomi bronchiolo-alveolari, 1 carcinoma

adeno-squamoso, 1 carcinoma anaplastico a grandi cellule (Fig.17).

Numero pazienti Referto istologico

64 Adenocarcinoma (14 bronchiolo-

alveolari)

1 Adeno-squamoso

1 Anaplastico a grandi cellule

48 Carcinoma squamocellulare

Figura 17.

In relazione all’istotipo, la sopravvivenza è risultata migliore nell’istotipo

squamocellulare, con una sopravvivenza dell’80% rispetto al 70% delle lesioni

non squamose (Fig.18).

57

Figura 18. Sopravvivenza in base al tipo istologico

Le dimensioni del tumore erano comprese tra 0,2 e 2cm come diametro

massimo (media di 1,6 ± 0,4 cm; mediana di 1,7 cm).

55 erano lesioni periferiche e 59 medio-parenchimali. Abbiamo ottenuto una

sopravvivenza migliore nei pazienti con lesioni periferiche rispetto a quelli

con lesioni medio-parenchimali: a 60 mesi il primo gruppo mostrava un tasso

di sopravvivenza attuariale dell’80% ed il secondo gruppo del 70% (Fig.19).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

Complete Censored

0 24 48 72 96 120

Time

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Cum

ula

tive P

rop

ortio

n S

urviv

ing

No-Squam

Squam

58

Figura 19. Sopravvivenza in base alla sede della lesione

Analizzando il grading sono risultati: 7 tumori ben differenziati (G1), 76

moderatamente differenziati (G2) e 31 scarsamente differenziati (G3).

Sono state effettuate 90 lobectomie, 11 resezioni segmentarie e 13 resezioni

atipiche (Fig.20). Non abbiamo osservato variazioni in termini di

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

Complete Censored

0 24 48 72 96 120

Time

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Cu

mula

tive P

rop

ortio

n S

urviv

ing

PERIFERICO

MEDIO-PAR

59

sopravvivenza tra i pazienti che hanno subito lobectomie e pazienti sottoposti

a resezioni sublobari .

LOBECTOMIA (90) RESEZIONE SEGMENTARIA (11) RESEZIONE ATIPICA (13)

LM 2 LSD 39 LSD 4 LSS 24 LSS 1 LSS 2 LID 13 LID 2 LID 3 LIS 12 LIS 1 CULMEN 5 CULMEN 2 LINGULA 3 LINGULA 1

Figura 20. Tipi di intervento chirurgico

La resezione polmonare è sempre stata associata a linfadenectomia. Sono stati

asportati una media di 8 linfonodi a seconda del tipo di intervento, esaminando

in media 3 stazioni linfonodali.

In base al numero di linfonodi prelevati i pazienti sono stati suddivisi in 2

gruppi: pazienti con asportati fino a 8 linfonodi e pazienti con asportati un

numero di linfonodi maggiore di 8 . Questo dato non è risultato essere un

parametro in grado di influenzare la sopravvivenza.

La degenza, considerata dal giorno di ammissione in reparto a quello di

dimissione, è stata in media di 8 giorni (±3.4), con range da 3 a 22 giorni.

La mortalità è stata del 0,88%: un paziente di anni 77, affetto da BPCO, è

morto in quinta giornata post-operatoria per insufficienza respiratoria acuta.

Il decorso post-operatorio è stato regolare per 87 pazienti, complicato in 27

casi. Si sono verificati 4 casi di ingombro bronchiale, 1 caso di chilotorace, 3

60

casi di aritmie, 2 casi di versamento pleurico, 5 casi di anemizzazione, 3 casi

di perdita aerea, 2 crisi ipertensive e 4 infezioni della ferita chirurgica.

Inoltre 1 caso di lacerazione della pars-membranacea della trachea durante

l’intubazione, risolto intraoperatoriamelte; 2 casi di filtrazione della sintesi

bronchiale; un caso di emotorace che ha richiesto una revisione chirurgica

dell’emostasi (Fig.21).

Figura 21. Complicanze intervento chirurgico.

Il follow-up è stato in media di 68 mesi (range 11 e 158 mesi).

Per ogni paziente si è considerata l’eventuale ripresa di malattia, sia come

recidiva locale sia come metastasi a distanza, e la sopravvivenza.

0

1

2

3

4

5

6

Complicanze intervento chirurgico

61

In 52 pazienti è stata studiata l’espressione di tre MiRNA: Let-7g, Mir-21 e

Mir-205. Il MiRNA RNU6B è stato utilizzato come normalizzatore per lo

studio sia sui tessuti neoplastici che sui tessuti sani. L’espressione dei

MiRNA è stata quantificata mediante real-time PCR e resa come “fold-

change” dell’espressione dei MiRNA relativamente ad un pool di tessuti

normali.

In totale sono stati studiati 52 NSCLC ( 24 carcinomi squamocellulari e 28

adenocarcinomi) messi poi a confronto con i corrispettivi campioni di tessuto

polmonare non tumorale.

L’espressione di Let-7g è risultata bassa sia nel tessuto polmonare sano che

tumorale con una mediana di fold-change di 0.334, senza differenze

statisticamente significative, mentre Mir-21 ha evidenziato una de regolazione

maggiore (fold-change mediana di 2,07), e quindi un incremento molto

significativo della sua espressione nei tessuti tumorali rispetto ai controlli sani

(Fig.22).

Figura 22. Espressione di Let-7g and miR-21 in tessuto sano e NSCLC

62

I dati di fold-change sono stati poi messi in correlazione con gli elementi

clinico-patologici. I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi in base ai valori

quantitativi di espressione (elevata espressione se superiore alla mediana,

bassa se uguale o inferiore) di Let-7g , Mir-21 e Mir-205. Un primo dato è

fornito correlando l’espressione di tutti e tre i MiRNA al reperto istologico:

possiamo infatti rilevare una sovraregolazione di Mir-21 e Let-7g

statisticamente significativa (p=0,02) nei pazienti con adenocarcinoma

rispetto a quelli con carcinoma a cellule squamose. La correlazione di Mir-205

con l’istologia dei tumori ha invece evidenziato una presenza maggiore e

statisticamente significativa nella variante squamocellulare rispetto

all’adenocarcinoma.

La correlazione con la sopravvivenza a 5 anni non è risultata statisticamente

significativa per nessuno dei MiRNA presi in esame (Fig. 23, 24, 25).

Figura 23. OS/MiRNA Let7. Correlazione tra la sopravvivenza totale e l’espressione di Let-7g

63

Figura 24. Correlazione tra la sopravvivenza totale e l’espressione di mir-21.

Figura 25. Correlazione tra la sopravvivenza totale e l’espressione di mir-205.

64

Alla data dell’ultimo follow-up, effettuato il 10 giugno 2013, 93 pazienti erano

viventi e 21 deceduti. Di questi ultimi 15 sono risultati deceduti per recidiva di

malattia o complicanze correlate con la malattia (ad esempio insorte in seguito

a cicli di chemioterapia), 6 per altre cause (cardiocircolatorie o tumori in altra

sede non attribuibili al primitivo del polmone).

La ripresa di malattia si è verificata 25 volte: 7 volte come recidiva locale

linfonodale e 18 volte come metastasi a distanza; 89 pazienti invece non hanno

avuto recidive fino ad oggi. Dei pazienti che hanno presentato recidiva 10

sono ancora in vita.

La sopravvivenza globale attuariale a 5 anni è stata del 75% (Fig.26).

Figura 26. Sopravvivenza dei 114 pazienti resecati

65

Il grading, il sesso, l’abitudine al fumo e le prove di funzionalità respiratoria

non risultano influenzare la prognosi dei soggetti trattati. La presenza di

sintomi al momento del ricovero e le dimensioni del tumore sono apparsi

essere correlati con la sopravvivenza.

66

4.DISCUSSIONE

Il tumore del polmone è la principale causa di morte per patologie

neoplastiche nel mondo, causando ogni anno oltre 1.300.000 morti6.

È appurato ormai che il fumo di sigaretta sia il principale fattore di rischio del

carcinoma polmonare10

. Il fumo attivo e quello passivo sono responsabili di

circa l’85-90 % dei casi. La riduzione della mortalità per carcinoma polmonare

pertanto richiede politiche sanitarie efficaci per prevenire il vizio al fumo,

come illustrato dalle Treating Tobacco Use and Dependence Guideline

(2008)91

.

Nel nostro studio abbiamo potuto osservare e confermare questo dato: dei 114

pazienti presi in esame, affetti da NSCLC stadio T1aN0, solo 14 non avevano

mai fumato. Per quanto riguarda la sopravvivenza non abbiamo riscontrato

significative differenze tra i due gruppi, come invece dimostrato da altri studi

che associano il fumo ad una prognosi peggiore per le sue capacità di indurre

mutazioni a carico del gene KRAS20

. Tale mutazione è più frequentemente

presente in soggetti con storia di tabagismo e negli adenocarcinomi. Il nostro

dato non può essere confrontato considerando il numero esiguo di pazienti non

fumatori.

Negli ultimi anni l’ incidenza del tumore al polmone nel sesso maschile sta

diminuendo, al contrario nel sesso femminile stiamo assistendo ad un

67

notevole incremento attribuibile al fatto che le donne rispetto ai decenni

passati si sono avvicinate al tabagismo ed ad attività lavorative a rischio7.

Dobbiamo però considerare che questo non è il solo responsabile

dell’aumentata incidenza.

Nel nostro studio la percentuale di donne analizzate è del 29%, inferiore

rispetto a quella degli uomini che è del 71%. Inoltre non abbiamo rilevato

significative differenze di prognosi nei due sessi come documentato da studi

recenti, i quali hanno individuato una sopravvivenza maggiore alla malattia

nella donna indipendentemente dallo stadio di malattia, dal tipo istologico del

tumore e da altri fattori come il fumo di sigaretta91;92

.

Il Tumore del polmone viene distinto in small-cell lung cancer (SCLC o

microcitoma) e non-small-cell lung cancer (NSCLC). La forma più

frequentemente diagnosticata è il NSCLC, che rappresenta circa l’80% dei

casi. Quest’ultimo si differenzia in tre istotipi principali: carcinoma

squamocellulare, adenocarcinoma e carcinoma anaplastico a grandi cellule.

Fino a pochi anni fa il tumore a cellule squamose era il più frequente, mentre

negli ultimi anni si è assistito ad un aumento di casi di adenocarcinoma che è

riuscito a superare per frequenza l’altro. Si presenta nel 37% delle forme

nell’uomo e nel 47% nella donna.

L'interessamento linfonodale è il maggior determinante per quanto riguarda la

prognosi dei tumori polmonari non a piccole cellule, tuttavia la sopravvivenza

68

risulta dipendente anche dall'estensione della lesione (parametro T). L'ultima

revisione apportata al TNM53

del carcinoma polmonare ha introdotto dei nuovi

cut-point, importanti soprattutto per il T1.

Il T1 comprende quei tumori di diametro inferiore ai 3 cm, circondati da

parenchima polmonare o dalla pleura viscerale, il cui interessamento

bronchiale non si estende prossimalmente oltre il bronco lobare. E' stato

ulteriormente suddiviso in T1a, lesioni con dimensione massima ≤ 2cm e T1b,

con diametro maggiore compreso tra 2 e 3 cm. La sopravvivenza a 5 anni dei

pazienti sottoposti ad intervento chirurgico è leggermente superiore per il T1a,

essendo del 77% contro il 71% del T1b. Dal nostro studio, l’analisi del tasso di

sopravvivenza ha mostrato un valore di 75% a 5 anni.

Esaminando il tipo istologico delle neoplasie nella nostra casistica si riscontra

una prevalenza degli adenocarcinomi rispetto alla variante squamocellulare:

64 adenocarcinomi (tra cui 14 carcinomi bronchiolo-alveolari) 48 carcinomi

squamocellulari, 1 carcinoma adeno-squamoso e 1 carcinoma anaplastico a

grandi cellule.

Mettendo in relazione la variabile istologica con la sopravvivenza, i tumori a

cellule squamose hanno una sopravvivenza superiore rispetto agli

adenocarcinomi: a 5 anni 80% vs 70% dei tipi non squamosi. Tale dato è in

contrasto con un recente studio cinese che dimostra una sopravvivenza

maggiore negli adenocarcinomi95.

69

Dal nostro studio non è emersa una significativa variazione della

sopravvivenza in relazione al grading, contrariamente a quanto dimostrato da

Ou et al96

che associa prognosi peggiore a minor grado di differenziazione. La

maggior parte dei nostri pazienti, 76 casi, avevano lesioni moderatamente

differenziate (G2), 7 erano ben differenziati (G1) e 31 scarsamente

differenziati (G3).

In merito alla sede delle lesioni tumorali negli ultimi anni abbiamo osservato

un aumento di lesioni periferiche piuttosto che medio-parenchimali. Questo

dato è dovuto essenzialmente a due fattori: all’aumento di frequenza

dell’adenocarcinoma, che si localizza nella maggior parte dei casi in periferia,

e all'aumento di incidenza delle neoplasie squamocellulari periferiche.

Prendendo in esame la sede del tumore, dalla nostra casistica è emerso che 59

neoplasie avevano una localizzazione medio-parenchimale, mentre 55 erano

periferiche. In rapporto alla sopravvivenza è stata evidenziata una miglior

prognosi per le lesioni periferiche rispetto alle medio-parenchimali: il primo

gruppo mostrava un tasso di sopravvivenza a 60 mesi dell’80% mentre il

secondo gruppo del 70%. Questo dato non risulta confermato in letteratura,

probabilmente il fatto che le lesioni periferiche hanno una minor tendenza ad

invadere precocemente i linfonodi ilo-mediastinici comporta una

sopravvivenza migliore. Infatti per i tumori in stadio T1a periferici oggi non

viene richiesto l’accertamento istologico dei linfonodi mediastinici.

70

La resezione chirurgica con linfadenectomia estesa rimane il gold-standard per

il trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule. La radioterapia e la

chemioterapia vengono utilizzate come completamento all'intervento

chirurgico oppure in quei pazienti che a causa delle loro condizioni generali o

per l’estensione della malattia non sono candidati all’approccio chirurgico.

Tutt’ora solamente il 35-40 % dei carcinomi polmonari risultano candidabili

alla chirurgia al momento della diagnosi e la sopravvivenza globale a 5 anni,

comprendendo tutti gli stadi è inferiore del 16%.

Nella maggior parte dei casi la sintomatologia del tumore del polmone

compare tardivamente; più dei 2/3 dei pazienti sintomatici presentano, al

momento della diagnosi, la malattia già in stadio avanzato.

Nella nostra analisi abbiamo osservato un numero di pazienti sintomatici (49

vs 65 asintomatici), congruo con lo studio di Chen et all94

. In tale studio viene

dimostrato come il tumore del polmone negli stadi precoci non sempre è

asintomatico; nonostante la possibilità di sviluppare sintomatologia sia

direttamente proporzionale alle dimensioni della neoplasia, anche lo stadio IA

sembra essere presente una percentuale notevole di pazienti con una clinica

positiva.

La presenza di sintomatologia influisce positivamente sulla prognosi in quanto

spinge i pazienti ad accertamenti e quindi al raggiungimento di una diagnosi

precocemente.

71

Tuttavia secondo la nostra esperienza i 49 pazienti sintomatici al momento del

ricovero (43% dei totali) non ha mostrato un outcome peggiore rispetto ai

pazienti asintomatici.

L'approccio chirurgico di scelta per il trattamento del carcinoma polmonare è

la lobectomia, resezione anatomica di un intero lobo all’interno del quale il

tumore è definito, nei pazienti con una buona riserva funzionale ed un buon

performance status (P.S.)66

. Può essere effettuata o mediante approccio open

(toracotomia) o attraverso approcci meno invasivi come la VATS o la tecnica

Robot-assistita67

. Mettendo a confronto le varie tecniche, la VATS è risultata

avere un’ottima sopravvivenza ed una diminuita morbilità, sembra avere gli

stessi risultati rispetto alla toracotomia ma con una qualità di vita migliore nel

post-operatorio rispetto a quest’ultima68;69;72

.

Per i soggetti invece che non possono essere sottoposti ad interventi di

resezione lobare ( per scarsa funzione respiratoria o per comorbilità) viene

eseguita una resezione sublobare tipica (segmentectomia) o atipica, in modo

tale da risparmiare quanto più parenchima polmonare possibile74

. Per quelli

esclusi da qualsiasi intervento chirurgico si può procedere ad una terapia

stereotassica o ad una termoablazione della lesione tumorale73

.

Dei 144 pazienti da noi esaminati 90 sono stati sottoposti a lobectomia e 23 a

resezioni minori (11 segmentectomie e 13 resezioni atipiche). Dall’analisi di

72

questo dato non è emersa una differenza significativa tra i due gruppi di

pazienti in termini di sopravvivenza.

Nella maggior parte dei casi, 90 pazienti, l'accesso da noi utilizzato è stato di

tipo open (toracotomia); l’approccio robot-assistito, che consente un’adeguata

linfadenectomia (contrariamente a quella ottenibile con la VATS) è stato

applicato a 21 pazienti. La sopravvivenza è stata la medesima nei due gruppi

in esame maggiormente rappresentati (toracotomia/robot-assistita).

Dalla letteratura emerge che nonostante la radicalità dell’approccio chirurgico,

il 20-30% dei pazienti con stadio IA trattati recidivano entro 5 anni

dall’operazione79

.

Il nostro studio risulta concorde con questo dato: abbiamo riscontrato 25

recidive (22%), mentre 89 pazienti non presentavano evidenza di ripresa di

malattia.

La presenza di micro-metastasi linfonodali occulte non evidenziabili

all’istologico, sembra essere la causa della ripresa di malattia. Sono infatti in

corso studi sulla ricerca del linfonodo sentinella per individuare il primo

linfonodo di drenaggio tumorale e applicare metodiche più sensibili per

individuare tali micrometastasi 75;84

.

In riferimento all’asportazione dei linfonodi è tutt’ora aperta una discussione

su che cosa fare: dissezione linfonodale sistematica oppure sampling78

.Anche

nello stadio I le opinioni su quale tecnica adottare sono controverse: alcuni

73

autori ritengono infatti che la dissezione radicale non migliori la prognosi, altri

invece insistono sull’importanza di tale approccio81

.

Nel nostro studio abbiamo suddiviso i pazienti in base al numero di linfonodi

asportati: maggiore e minore di 8. Non abbiamo riscontrato una significativa

differenza di sopravvivenza nei due gruppi di pazienti ; ciò conferma il dubbio

riguardo al valore della linfadenectomia radicale nello stadio iniziale.

Mettendo in relazione il tipo istologico con la sopravvivenza sembra che i

carcinomi squamocellulari siano correlati ad una migliore sopravvivenza. Il

motivo sta nel fatto che questo tipo di neoplasia, presentandosi nella

maggioranza dei casi in prossimità dell'ilo, si manifesta più precocemente

rispetto all’adenocarcinoma, che resta silente per maggior tempo35

.

È di estrema importanza lo sviluppo di un sistema diagnostico che possa

permettere una diagnosi precoce nei pazienti con neoplasia asintomatica.

Fin dagli anni ’70 sono in corso studi sulla ricerca di metodiche per

individuare tali lesioni in stadi precoci e riuscire ad instaurare un programma

di screening come avviene per il tumore della mammella o del carcinoma

colon-rettale. Purtroppo questi studi sono risultati vani anche se il lavoro

promosso dalla Cornell University di New York nel 199950

ha dimostrato che

la TAC ha una sensibilità e specificità nell’identificare tumori molto piccoli

superiore rispetto alla radiografia toracica, con una percentuale di pazienti

74

operabili del 96% ed una frequenza dello stadio I dell’80% .Tuttavia in questi

pazienti la percentuale di falsi positivi è notevole50

.

Recenti studi sono mirati alla ricerca di marcatori rilevabili nel siero e/o

plasma di soggetti ritenuti più a rischio di sviluppare il tumore.

Allo stato attuale i marcatori più promettenti risultano i MiRNA, sono

molecole a singolo filamento di RNA, di piccole dimensioni (17-22

nucleotidi), non codificanti, endogene. Essi sono in grado di modulare

l’espressione genica mediante la degradazione o la repressione di specifiche

molecole target, svolgendo quindi un ruolo determinante anche nella

patogenesi del cancro.

Nello studio di Takamizawa del 2004 è stata correlata una riduzione dei livelli

di espressione di Let-7g ad una ridotta sopravvivenza in pazienti affetti da

NSCLC36

. Nel nostro studio invece la sopravvivenza non evidenzia una

correlazione statisticamente significativa con l’espressione di Let-7g; uno

studio eseguito da Capodanno e collaboratori97

conferma l’assenza di

correlazione tra l’espressione di Let-7g e mir-21 e la sopravvivenza a 5 anni,

ma rileva un’interessante associazione tra l’iperespressione di Let-7g e mir-21

ed una ridotta sopravvivenza a 30 mesi.

Recenti lavori, come quello svolto da Solomides nel 2012, dimostrano come il

il mir-21 e il mir-205 siano maggiormente espressi nei NSCLC rispetto al

tessuto polmonare normale, in particolare per il mir-205 è stata calcolata una

75

maggiore espressione nell’istotipo squamocellulare rispetto

all’adenocarcinoma96

. La nostra esperienza conferma questi risultati in

particolar modo per quanto riguarda l’espressione di mir-205 che si rileva

essere significativamente più presente nei carcinomi a cellule squamose in

linea con la letteratura, proponendosi come nuovo potenziale marcatore di

biologia molecolare.

76

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