IN SINTESI Definizione: presenza di endometrio funzionante, ghiandolare e/o stromale al di fuori della cavit uterina. Epidemiologia: la frequenza, nella popolazione sana, di circa il 12% e sale al 45% nelle pazienti sterili con dolore pelvico

profondo. Fattori di rischio: situazioni endocrine a maggior produzione di estrogeni (nulliparit, menometrorragie ecc.); familiarit;

malformazioni ostruttive dei genitali. Eziopatogenesi: patologia estrogeno-dipendente, ad eziologia sconosciuta (teoria dellimpianto, della metaplasia celomatica

semplice e induttiva, della disseminazione metastatica e della tolleranza immunitaria). Anatomia patologica: lesioni tipiche (raccolte nerastre), lesioni atipiche (cicatrici bianche o lesioni rilevate di vario aspetto) e

reazione flogistica con produzione di prostaglandine. Anatomia topografica: oltre al miometrio, lendometriosi pu colpire il peritoneo, lovaio, il cavo del Douglas, i legamenti ute-

ro-sacrali, la vescica, lintestino ecc. Si distinguono pertanto: unendometriosi genitale interna con interessamento del miometrio (adenomiosi) o delle tube (ematosalpinge e/o endome-

triosi istmica nodosa); unendometriosi genitale esterna (legamenti utero-sacrali, ovaio, peritoneo genitale, cavo del Douglas, vagina, portio ecc.); unendometriosi extragenitale a localizzazione pelvica (vescica, intestino, ureteri ecc.) e/o extrapelvica (cieco, appendice, te-

nue, ombelico ecc.). Sintomatologia: dolore pelvico profondo, dismenorrea, dispareunia, sterilit. Diagnosi: anamnesi accurata, ecografia, RMN fat saturation, marker oncologici (CA125), laparoscopia con esame istologico del-

le lesioni. Stadiazione: quattro stadi in funzione dellestensione (American Fertility Society 1985), determinati per punteggio a seconda

della gravit e della sede delle lesioni: minima, lieve, moderata e severa. Terapia: medica (instaurazione di una pseudogravidanza: blocco del flusso mestruale con contraccettivi orali, danazolo, gestri-

none, medrossiprogesterone acetato o megestrolo; o di una pseudomenopausa con gli analoghi del GnRH, da soli o in associa-zione a estroprogestinici) e/o chirurgica (laparoscopia nelle forme minime e lievi; laparotomia nelle forme moderate o severe).

Prognosi: malattia a carattere progressivo, con recidive nel 15-20% dei casi; possibile la cancerizzazione. Il dolore pelvico un sintomo molto frequente in ginecologia, presente in numerose patologie organiche, non solo genitali, e

psicosomatiche.Pu presentarsi in forma episodica acuta, di origine uro-genitale (infettiva o post-traumatica); ciclica, di origine essenzialmente ute-rina o annessiale (cisti ovariche, fibromatosi, endometriosi, retroversione uterina); irregolarmente ricorrente o cronica.Unaccurata anamnesi sempre fondamentale per orientare la diagnosi e impostare una terapia adeguata: medica (antibiotica,antispastica, ormonale, anti-infiammatoria ecc.), chirurgica (laparoscopica o laparotomica), fisiatrica o psicologica.

Endometriosie dolore pelvicoLIVIO ZANOIO

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CAPITOLO11

250

Lendometriosi una condizione patologica caratterizza-ta dalla disseminazione e dalla crescita di tessuto endo-metriale in sedi anomale (eterotopia), con caratteristichestromali, epiteliali e ghiandolari simili a quelle dellendo-metrio normale. una malattia benigna, perch lendo-metrio non presenta alterazioni; a carattere progressi-vo, perch le lesioni ectopiche rispondono in manieraconsensuale alle modificazioni ormonali tipiche del ciclomestruale, compreso il flusso mestruale che si accumulain tessuto non provvisto di drenaggio naturale. quindiuna malattia che compare quasi esclusivamente nelledonne in et fertile.Si distinguono unendometriosi interna e una esterna.

Endometriosi interna

1) Endometriosi miometriale localizzata al solo miometrio,o adenomiosi in senso stretto. Questa pu presentarsi oin forma diffusa (aumento uniforme del volume dellu-tero) o circoscritta (adenomioma uterino con aumentofocale dellutero).

2) Endometriosi genitale interna limitata alla tuba, a loca-lizzazione ampollare (ematosalpinge) o istmica intersti-ziale (endometriosi istmica nodosa), un tempo ritenutadi origine tubercolare.

Endometriosi esterna

1) Endometriosi genitale esterna a localizzazione ovarica,legamenti utero-sacrali, cavo del Douglas, fornici, portio,vagina, vulva, perineo e legamenti rotondi.

2) Endometriosi extragenitale a localizzazione pelvica (sig-ma-retto, vescica, uretere, spazio utero-vescicale, anelloinguinale) ed extrapelvica (cieco, appendice, tenue, om-belico, cicatrici laparotomiche, diaframma).

EPIDEMIOLOGIA

Sebbene lesatta prevalenza dellendometriosi nella popo-lazione generale non sia esattamente conosciuta, le stimepi recenti parlano di circa 150 milioni di casi nel mondo,di cui 14 in Europa e circa 3 in Italia; una percentuale va-riabile dal 20 al 90% di donne che soffrono di dolore pelvi-co e/o infertilit ne risulta affetta.La frequenza della malattia di circa il 12% nella popo-lazione sana; del 30% nelle pazienti sterili con sintoma-

tologia dolorosa (algomenorrea, dolori intermestruali);del 45% nelle pazienti sterili con dolore pelvico cronico.Il compartimento pelvico posteriore (Douglas, intestino, le-gamenti utero-sacrali) sembra il pi colpito, e questo fattospiega la presenza pi frequente di aderenze, di dolore pel-vico cronico e di sterilit.

FATTORI DI RISCHIO

I fattori di rischio sono rappresentati dalla nulliparit, dal-liperpolimenorrea e dalla menorragia, perch in questi ca-si lo stimolo proliferativo sullendometrio pi elevato emaggiore quindi la possibilit di contatto del peritoneocon materiale endometriale durante la fase desquamativadi un ciclo mestruale pi frequente o abbondante. stata ipotizzata lesistenza di una familiarit endometrio-sica (il rischio di endometriosi sarebbe aumentato di 6 vol-te nei parenti di primo grado) e del rischio di comparsa dimalattia nelle donne esposte alla diossina. stato suggerito inoltre che anomalie dellasse endocrinoipofisi-gonadi possano essere alla base dellendometriosi,ma non vi sono evidenze in questo senso.Lendometriosi sempre presente nelle pazienti conmalformazioni ostruttive dei genitali.

EZIOPATOGENESI

Nota sin dalla fine dellOttocento, lendometriosi vienespiegata dalle teorie dellimpianto peritoneale, della dif-fusione metastatica, della metaplasia celomatica sempli-ce di Meyer o indotta e infine della tolleranza immuni-taria.

Impianto peritoneale e diffusionemetastaticaQuesta spiegazione, proposta da Sampson nel 1920, si ba-sa sulla possibilit che cellule endometriali, in seguito amestruazione retrograda transtubarica, raggiungano la su-perficie peritoneale impiantandovisi e proliferando in pre-senza di uno stimolo ormonale adeguato. Questa ipotesi,accanto a quella della diffusione vascolare linfatica (Hal-ban) o ematica (Navratil), dimostrata anche allistologia,dallutero verso lovaio, pu spiegare non solo lendome-triosi ovarica, ma anche quella extrapelvica e iatrogena (ci-catrice chirurgica post-cesareo).

GINECOLOGIA

11.1 Endometriosi

251

Trasformazione celomatica (metaplasia celomatica di Meyer) basata sulla totipotenzialit del mesotelio peritoneale,considerato come un sistema mlleriano secondario, percui la metaplasia della struttura darebbe origine a tessutoendometriale ectopico, quindi a endometriosi.

Metaplasia celomatica indotta (teoria induttiva) basata sulla possibilit che qualche fattore biochimicoendogeno (non conosciuto) agisca su cellule indifferenzia-te, trasformandole in tessuto endometriale; pu essereconsiderata una variante della metaplasia celomatica sem-plice.

Tolleranza immunitariaQuesta ipotesi sostiene che lendometriosi derivi da una ri-dotta clearance peritoneale delle cellule endometriali pro-venienti dal flusso mestruale retrogrado, per unalterazionedellimmunit cellulo-mediata. La tolleranza immunitariasi esplica sostanzialmente attraverso tre vie, dimostrabilinellendometriosi:

1) diminuzione della citotossicit cellulo-mediata controcellule endometriali;

2) deficit funzionale (non numerico) della popolazionelinfocitaria NK normalmente deputata alla lisi di celluletumorali e virus, ipotesi peraltro non universalmentecondivisa;

3) attivit svolta dal sistema monociti/macrofagi peritonea-le, che ha un ruolo determinante nellimmunit cellulo-mediata. Questo sistema, pi attivo durante la fase folli-colare, interferisce innanzitutto con la fertilit inducen-do nellendometriosi la riduzione della motilit deglispermatozoi e stimolando la fagocitosi mediante la pro-duzione di citochine (TNF-, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8) e difattori di crescita che si associano ad un aumento del-lattivit macrofagica (PDGF,TGF-, EGF). Mentre que-sti ultimi stimolano la crescita delle cellule endometria-li, le citochine sono coinvolte nella progressione dellen-dometriosi; del resto le stesse cellule endometriali sonoin grado di produrre fattori angiogenetici (IL-8, TNF-,TNF-), importanti nel creare una microvascolarizza-zione peritoneale indispensabile per la persistenza e laprogressione della malattia.

ANATOMIA PATOLOGICAI focolai endometriosici si presentano sotto forma di puntinerastri (donne meno giovani), o ispessimenti dolenti (le-

gamenti utero-sacrali), lesioni atipiche come vescicolechiare, aderenze periovaro-tubariche e genito-intestinali,aree rosa vascolarizzate, zone bianche cicatriziali, aree ros-se, chiazze giallo-marrone o difetti peritoneali circolari (oc-chielli peritoneali), ritenuti un tempo soluzioni di conti-nuit provocate dal travaglio di parto (sindrome di Allen-Master) (Figura 11.1).Le lesioni atipiche, pi delle altre, producono PGF2 e so-no causa di dismenorrea, mentre quelle cicatriziali, aderen-ziali e nodulari provocano dolore pelvico cronico e dispa-reunia da sollecitazione di tessuti inestensibili.Gli elementi fondamentali da considerare sono quindi:

1) la presenza di lesioni di dimensioni variabili ed a for-ma di placche, rappresentate da aspetti tipici (raccoltenerastre) o atipici (cicatrici biancastre, tasche perito-neali, lesioni rosse, lesioni rilevate e polipoidi giallo-marrone) e dallendometriosi microscopica, che nontutti ammettono;

2) la reazione flogistica (acuta e cronica, cellulare e umora-le), che determina la gravit, lestensione, i sintomi e lecaratteristiche stesse della lesione endometriosica (comele aderenze tenaci e la relativa difficolt della loro lisichirurgica). La reazione flogistica comporta anche lapresenza di prostaglandine F2 in cavit peritoneale,importante nella genesi dellalgomenorrea, della dispa-reunia profonda e del dolore pelvico cronico.

Lendometriosi esordisce con una papula chiara (ghiando-le e stroma endometriale), cui fa seguito dapprima la crea-zione di un reticolo vascolare (angiogenesi), infine si mani-festa un microflusso mestruale: in questo modo la papuladiventa rossa e vescicolosa e provoca linsorgenza dellareazione infiammatoria, in gran parte caratterizzata da in-filtrazione istiocitaria.Accanto ai macrofagi sono presenti linfociti, eritrociti edemosiderina, che aumenta in rapporto allet della lesione.Le placche possono guarire esitando in cicatrici biancastreo in piccole aree brunastre (polvere da sparo), per presen-za di pigmenti. Coesiste anche un grado pi o meno mar-cato di fibrosi.

ANATOMIA TOPOGRAFICA

Endometriosi peritonealeSi distingue unendometriosi peritoneale superficiale e unaprofonda (> 5 mm): questultima sembrerebbe dovuta al-lesistenza di focolai che vengono occultati da processiaderenziali multipli.Le sedi pi colpite sono le seguenti:

1) pagina posteriore del legamento largo (35%); 2) spazio vescico-uterino (35%);

Endometriosi e dolore pelvico 11

252

GINECOLOGIA

Figura 11.1 Anatomia patologica e topografica dellendometriosi. (Da Atlante di Anatomia, Fisiopatologia e Clinica. Masson S.p.A. an ElsevierCompany. All rights reserved.)

Endometriosi pelvica diffusa:cisti endometriale (cioccolata) rotta

Sezione microscopicadel rivestimento di unacisti endometriale dellovaio

Emisezione di unovaia con cisti endometrialie corpo luteo

Sedi possibili di distribuzione dellendometriosi

Uretere

Peritoneo pelvico

IntestinotenueCieco

Vescicaurinaria

Inguine

Vulva e ghiandoladi Bartolini

Tromba uterina

Colon sigmoideo

Ovaio

Superficie dellutero

Miometrio (adenomiosi)

Legamento utero-sacrale

Setto retto-vaginale

Collo dellutero

Vagina

Perineo

Appendice vermiforme

Cicatrice di una laparotomiaAnello inguinaleinterno

Piega utero-vescicale

Legamentorotondodell'utero

Ombelico

253

3) spazio retto-uterino (34%);4) legamenti utero-sacrali (28%).

Lendometriosi microscopica interessa il peritoneo, che ap-pare di aspetto normale ed importante nellistogenesidella malattia e per la sua persistenza dopo trattamento.

Endometriosi ovaricaLovaio lorgano pi colpito e lendometriosi bilaterale nel30-50% dei casi: si presenta ingrandito per la presenza dellacisti endometriosica che contiene materiale piceo con sanguee istiociti carichi di emosiderina: la sua parete rivestita daendometrio, rivestito a sua volta dal parenchima ovarico pio meno assottigliato in rapporto al volume della cisti.Lendometriosi ovarica comprende localizzazioni ovarichesuperficiali puntiformi (massimo 5 mm) pi profonde, divolume variabile da alcuni centimetri fino a 10-15 cm le co-siddette cisti cioccolato.Queste cisti o endometriomi sono aderenti al peritoneo esi formano come endometriosi ovarica secondaria ad en-dometriosi peritoneale: questultima, infatti, provoca lade-sione tra peritoneo e ovaio, il quale si ripiega sullimpiantoperitoneale, invertendosi progressivamente. In tale sedelovulazione successiva provoca la distensione del paren-chima per limpossibilit di evacuazione del liquido follico-lare e del materiale ematico.Il coinvolgimento del sigma possibile in caso di endome-triosi dellovaio di sinistra ed pi frequente di quello delcieco.

AdenomiosiNel caso dellendometriosi interna o adenomiosi, lo svilup-po dellendometrio ectopico avviene allinterno del miome-trio. Si ritrovano cos isole di tessuto endometriale (ghian-dole, per lo pi in fase proliferativa, e stroma) o noduli ade-nomiomatosi tra le fibre muscolari della parete uterina, sen-za alcuna delimitazione dal circostante miometrio. Rispettoalla mucosa uterina le aree di adenomiosi possono esserepi o meno distanti: talora nel mezzo dello spessore mio-metriale, talora sotto il peritoneo. Macroscopicamente lu-tero appare ingrandito in modo uniforme,senza raggiunge-re mai, per, le dimensioni di un utero fibromatoso.

Localizzazioni extragenitaliAltre localizzazioni dellendometriosi sono a carico delDouglas e possono approfondirsi nel setto retto-vaginale enei legamenti utero-sacrali, con i quali determinano rego-larmente fenomeni aderenziali.Le pi frequenti sono a carico del retto, del sigma e del cie-co, dove non oltrepassano la parete muscolare; dellappen-

dice; dellombelico; dellinguine; delle cicatrici laparotomi-che. In minor misura sono interessati lo scavo anteriore, lavescica e luretere. Eccezionalmente possono essere coin-volti anche il fegato, il diaframma, la pleura, il polmone e ilcervello.

SINTOMATOLOGIA

Nel 30-40% dei casi, lendometriosi asintomatica e vienerilevata casualmente nel corso di un intervento laparosco-pico o laparotomico eseguito generalmente per sterilit,spesso coesistente in queste pazienti. Bench la sterilitnon sempre sia giustificabile (assenza di grosse lesioni),pu talora essere spiegata da:

1) coinvolgimento tubarico aderenziale nellendometriosiovaro-peritoneale;

2) produzione di elevate quantit di prostaglandine chedeterminerebbero:a) interferenza sulla motilit tubarica, sullovulazione e

sulla steroidogenesi della fase luteinica;b) sindrome della mancata rottura del follicolo luteiniz-

zato, con ritenzione dellovocita.

Tuttavia il principale sintomo della malattia il dolore,dapprima perimestruale (premestruale, soprattutto nella-denomiosi), che compare spesso dopo anni di cicli asinto-matici (dismenorrea secondaria), poi sempre pi prolun-gato e pi forte, associato ad algie pelviche costanti: ci dovuto allazione delle prostaglandine, allaumento di vo-lume dei focolai endometriosici e alla loro reazione flogi-stica e fibroadesiva. presente dispareunia profonda(40%), associata spesso a retroversione fissa uterina, coninteressamento del Douglas e stiramento secondario ditessuti non distensibili e colpiti da fenomeni infiammato-ri.Talora compare sciatalgia con dolore pelvico profondo econtinuo, indipendente dai rapporti. Algomenorrea e irre-golarit mestruali (iperpolimenorrea, meno-metrorragie)sono frequenti sia nelladenomiosi sia nellendometriosiovarica.Tra le varie manifestazioni cliniche ricordiamo, infine, il te-nesmo rettale, la dischezia, lematuria e, raramente, laddo-me acuto.

DIAGNOSI

La diagnosi viene posta dopo unaccurata raccolta della-namnesi, con lesame ginecologico integrato dallecografia,dalla risonanza magnetica, dal dosaggio plasmatico delCA125, dalla laparoscopia e confermata dallesame istolo-gico.

Endometriosi e dolore pelvico 11

254

Ispezione ginecologicaAllispezione ginecologica si valuter lesistenza di retro-versione uterina, e se essa fissa, dolente alla palpazione eai movimenti di mobilizzazione dellutero che quasi sem-pre aumentato di volume e talora a superficie irregolare; siverificher, inoltre, la presenza di tensione o ispessimentodei legamenti utero-sacrali, di masse annessiali, noduli delDouglas o del setto retto-vaginale.

Ecografia pelvica e transvaginale e/o transrettaleLecografia pelvica e transvaginale e/o transrettale eviden-zier gli endometriomi come masse a contorni irregolari emal delimitabili, ecostruttura prevalentemente liquida conechi di bassa ampiezza che confinano con aree ecogene di-somogenee. Questi reperti sono suddivisi in tre pattern di-stinti: cistico, solido o misto, a seconda della componentesolida o liquida che, oltre al contenuto endometriosico,informa sullevoluzione dei processi organizzativi allinter-no dellendometrioma.La metodica ecografica utilizzata anche nel follow-up del-lendometriosi, specialmente quando sia controindicata le-secuzione del second look laparoscopico (dopo un anno).Utile il colordoppler per la diagnosi di endometrioma (il70% delle masse presenta pochi spot di colore vascolare),cos come il colordoppler energy (CDE) che viene impiegatonelle masse annessiali come indagine di secondo livello,per studiare se la vascolarizzazione pi o meno intensa eanalizzare il flusso arterioso. Infine la possibilit di associa-re eventualmente lecografia transrettale ha ora notevol-mente ampliato le capacit diagnostiche (legamenti utero-sacrali, lesioni infiltranti il Douglas o le pareti intestinali).

Risonanza magneticaLa risonanza magnetica,specialmente la metodica fat satura-tion, indicata soprattutto negli impianti peritoneali,nellen-dometriosi del sigma-retto e in quella urinaria, quando, no-nostante le altre indagini siano negative, sia sospettabile cli-nicamente questa patologia. Questa metodica trova inoltreapplicazione nel monitoraggio postoperatorio a distanza.

Dosaggio plasmatico del CA125Lantigene di superficie, denominato CA125, presentenellepitelio di origine celomatica endometrio compre-so aumentato nelle pazienti con endometriosi, rag-giungendo valori anche molto elevati; il suo livello sieri-co correlato sia con lo stadio della malattia, sia con larisposta alla terapia e pu essere utilizzato come rivela-tore delle recidive dopo trattamento medico o chirurgico.

Non pu invece essere impiegato in fase diagnostica,perch poco specifico (80%), in quanto risulta elevato inpresenza di flogosi pelviche (PID), miomi uterini in ne-crosi, tumori ovarici ecc. Un altro marker per lendome-triosi la proteina PP14.

Esame istologicoLa diagnosi di certezza dellendometriosi laparoscopicacon relativa biopsia.Le lesioni da sottoporre allindagine istologica sono:

1) cisti endometriosiche;2) isole di tessuto pi o meno pigmentato (lesioni fibroti-

che bianche, rosse appiattite o rilevate, gialle, tasche pe-ritoneali ecc.);

3) aderenze;4) lesioni del Douglas;5) lesioni dei legamenti utero-sacrali;6) lesioni extragenitali (appendice, vescica, intestino) (vedi

pi avanti la Figura 11.3).

Istologicamente gli impianti endometriosici sono compostida ghiandole endometriali e stroma con o senza macrofa-gi ripieni di emosiderina. Differenti tipi di lesioni possonopresentare diversi gradi di attivit ghiandolare secretiva oproliferativa.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Apparato genitale: malattia infiammatoria pelvica (PID)specie da Chlamydia, gravidanza ectopica, cisti ovarica intorsione ecc.Apparato digerente: appendicite, gastro-entero-colite, coleli-tiasi, emorroidi, proctiti, perforazione intestinale ecc.Apparato urinario: cisto-pieliti, stenosi ureterali ecc.

STADIAZIONE

Alla stadiazione dellendometriosi corrispondente ai diver-si gradi della malattia (Tabella 11.1), lAmerican Fertility So-ciety (AFS) nella revisione del 1985, tuttora in uso, propo-ne uno schema di stadiazione laparoscopica e laparotomi-ca (Figura 11.2) basato su:

1) valutazione tridimensionale delle lesioni;2) attribuzione di un punteggio differenziato (da 1 a 4) in

relazione alla sede peritoneale e/o gonadica dei focolai;3) attribuzione di un punteggio maggiore ai noduli infiltran-

ti e agli endometriomi rispetto alle lesioni superficiali;4) valutazione pi severa delle cisti ovariche, per la negati-

va influenza sulla riproduzione e la scarsa risposta alla

GINECOLOGIA

255

Endometriosi e dolore pelvico 11

Tabella 11.1 STADIAZIONE DELLENDOMETRIOSISECONDO LAMERICAN FERTILITYSOCIETY (1985)

Stadio Grado di Descrizionemalattia

I Minima Pochi impianti superficiali

I Lieve Pi impianti, leggermente piprofondi

III Moderata Molti impianti profondi, piccoliendometriomi su una o entrambele ovaie e alcune tenui aderenze

IV Grave Molti impianti profondi, endome-triomi voluminosi su una o en-trambe le ovaie e alcune aderenzestrette, talvolta con il retto cheaderisce alla faccia posteriore del-lutero

terapia medica (particolarmente gravi sono lendome-triosi annessiale bilaterale, lobliterazione del cavo delDouglas, lestensione delle aderenze pelviche lasse odense con coinvolgimento delle tube);

5) inclusione delle categorie patologie associateed en-dometriosi addizionali (vescicale, intestinale, del settoretto-vaginale ecc.), senza attribuzione di punteggio.

Un limite di tale stadiazione che non tiene conto n deldolore, n della sterilit-infertilit e pu risentire di valuta-zioni soggettive.

TERAPIA

Lalta progressivit dellendometriosi entro un anno dalladiagnosi impone il suo trattamento con lobiettivo non so-lo di ridurre il dolore, ma anche la sterilit che spesso as-sociata.Lasportazione chirurgica o il blocco evolutivo mediante

trattamento medico dei focolai endometriosici, di conse-guenza, ha frequentemente unefficacia solo temporanea.Il tipo di trattamento in relazione allo stadio e alla gravit deisintomi (malattia minima, lieve, moderata o grave); allesi-stenza o meno di sterilit, della sua durata e del programmariproduttivo della coppia; infine allet della paziente.In caso di endometriosi minima o lieve,n il trattamento me-dico, n quello chirurgico migliorano significativamente iltasso di gravidanze rispetto alla condotta di attesa di un anno.

Terapia medicaSoprattutto in caso di endometriosi minima o lieve, la te-rapia medica pu essere attuata inducendo una pseudogra-vidanza con contraccettivi orali assunti in modo progressivo:dapprima, e per un certo tempo, si potr impiegare uncontraccettivo orale a basso dosaggio, somministrato inmaniera ciclica mensile; poi si potr aumentare il dosaggioe somministrare il preparato in maniera continua, da po-chi mesi fino a un anno.In questo protocollo, lestrogeno ha la funzione di mante-nere lamenorrea attraverso un blocco dellipofisi, mentreil progestinico stimola la decidualizzazione dello stromaendometriale con conseguente lenta e temporanea atrofia. consigliabile quindi una pillola a clima progestinico; nelcaso in cui, durante il trattamento, insorga spotting, si pos-sono somministrare estrogeni coniugati per 6-7 giorni.La dismenorrea e il dolore regrediscono dal 60 al 95% deicasi; le recidive sono del 20% circa e il tasso di gravidanzasupera il 50%, anche se questultimo successo non mol-to diverso da quanto accade con un semplice trattamentodi attesa per un anno.

Un altro tipo di trattamento medico quello che prevedelavvio di una pseudomenopausa, attraverso i farmaci se-guenti: danazolo, gestrinone, progestinici, analoghi delGnRH (Tabella 11.2).

Tabella 11.2 TERAPIA MEDICA E CHIRURGICA DELLENDOMETRIOSI

Terapia medica

Pseudogravidanza Estroprogestinici Terapia ciclica Terapia continua

Pseudomenopausa Antiprogestinici Danazolo (400-600-800 mg/die x 6 mesi) Gestrinone (2,5 mg x 2/settimana x 6 mesi)

Progestinici Medrossiprogesterone acetato (MAP) Megestrolo acetato

Analoghi del GnRH (formulazione dpot ogni 28 gg) da soli o in asso-ciazione a estroprogestinici

Terapia chirurgica

Laparoscopia (In caso di endometriosi minima e/o lieve)

Laparotomia Conservativa o demolitiva (in caso di endometriosi severa)

256

GINECOLOGIA

Figura 11.2 Classificazione dellendometriosi revisionata dallAmerican Fertility Society (1985).

Nome della paziente ______________________________________ Data ___________________________________________Stadio I (Minimo) 1-5Stadio II (Lieve) 6-15Stadio III (Moderato) 16-40Stadio IV (Grave) > 40Totale ________________________________________

ENDOMETRIOSI < 1 cm 1-3 cm > 3 cm

Superficiale 1 2 4

Profonda 2 4 6

DS Superficiale 1 2 4

Profonda 4 16 20

SN Superficiale 1 2 4

Profonda 4 16 20

OBLITERAZIONEDEL CUL-DE-SACPOSTERIORE

ADERENZE Coinvolgimento < 1/3 Coinvolgimento < 1/3-2/3 Coinvolgimento > 2/3

DS Velamentose 1* 2* 4

Spesse 4* 8* 16

SN Velamentose 1* 2* 4

Spesse 4* 8* 16

DS Velamentose 1* 2* 4

Spesse 4* 8* 16

SN Velamentose 1* 2* 4

Spesse 4* 8* 16

Laparoscopia_____________________________ Laparotomia____________________________ Immagini _________________________________________Trattamento raccomandato _______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Prognosi ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________

PERI

TON

EOO

VAIO

OVA

IOTU

BA

Parziale Completo

4 40

* Se inclusa lestremit tubarica, portare il punteggio a 16.

Altre localizzazioni endometriosiche________________________________________________________

___________________________________________________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________________________________________________

DA UTILIZZARSI CONTUBE E OVAIE NORMALI

Sn Ds

Patologie associate ____________________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________________________________________________

DA UTILIZZARSI CONTUBE E OVAIE NORMALI

Sn Ds

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Il danazolo un derivato del 17-etiniltestosterone; un an-tiprogestinico che sopprime la secrezione del GnRH, dellegonadotropine e degli steroidi; aumenta la clearance delle-stradiolo e del progesterone, del quale, come per gli andro-geni, occupa i siti recettoriali; ha propriet immuno-sop-pressive (inibizione della proliferazione linfocitaria in vitro,soppressione della produzione di autoanticorpi); esercitan-do, infine, unazione ipoestrogenica (amenorrea) e andro-genica, favorisce una remissione dei sintomi e una regres-sione dellendometriosi.Viene usato alla dose di 400-600-800 mg/die, per 6 mesi o fino allinduzione dellamenorrea.Tra gli effetti collaterali dobbiamo ricordare la ritenzioneidrica, la riduzione del volume mammario, la comparsa divaginiti atrofiche, la dispareunia, le vampate di calore, la ri-duzione della libido ecc., dovuti alla sua azione ipoestroge-nica; cos come laumento di peso, lacne, la seborrea, la di-minuzione del timbro di voce, dovuti allazione androgeni-ca del farmaco. controindicato nelle epatopatie, nelliper-tensione, nellinsufficienza cardiaca e renale, in gravidanza(effetti androgenici fetali); causa, inoltre, aumento dellLDLe diminuzione dellHDL. Le recidive dopo trattamento so-no dellordine del 23%; le gravidanze del 60%.Il gestrinone un altro antiprogestinico, derivato dal 19-nortestosterone. Ha effetti collaterali minori, ma similial farmaco precedente, di tipo dose-dipendenti; possiedeuna lunga emivita e necessita quindi di un dosaggio infe-riore (2,5 mg 2 volte la settimana), tuttavia meno efficacedel danazolo.Sono impiegati inoltre anche i progestinici, come il medros-siprogesterone acetato (MAP) alla dose iniziale di 30mg/die, aumentandolo nel tempo in funzione della rispo-sta clinica (dolore e sanguinamento), e il megestrolo aceta-to alla dose di 40 mg/die.La pseudomenopausa ora classicamente ottenuta conlimpiego degli agonisti del GnRH (leuprolide, buserelin,triptorelin, nafarelin, goserelin ecc.) che, legandosi ai recet-tori ipofisari, per i quali possiedono unelevata affinit, ven-gono metabolizzati molto lentamente (emivita del GnRHendogeno = 3,5 min; emivita dellagonista = 3-8 h). Comeconseguenza della stimolazione continua, non fisiologicadei recettori del lobo anteriore dellipofisi, gli agonisti delGnRH determinano una transitoria liberazione di gonado-tropine FSH-LH e, per persistenza dello stimolo, una de-sensibilizzazione dei recettori ipofisari che conduce al bloc-co di produzione dellFSH-LH. Si arresta cos anche la pro-duzione di ormoni sessuali (castrazione chimica funziona-le). Questo meccanismo dazione denominato down-re-gulation. La modalit di impiego di questi farmaci, di natu-ra proteica come il GnRH endogeno, di tipo deposito, consomministrazione mensile per via intramuscolare. Poichil trattamento potrebbe essere pi lungo che con altri far-maci impiegati, a causa degli effetti negativi sulla den-

sit ossea (osteoporosi severa con livelli di estradiolo < 30-40 pg/ml), stato proposto di associare una terapiaestroprogestinica a base di etinilestradiolo e gestodene odesogestrel o tibolone (add-back therapy). In questo modovengono controllati le perdite ossee, il dolore pelvico e levampate di calore. Gli stessi risultati si avrebbero con la so-la somministrazione bifasica di analogo, dapprima a dosepiena, poi a dose dimezzata (draw-back therapy).Sono stati osservati rari casi di menopausa precoce e irre-versibile dopo il trattamento con analoghi.Contro il dolore pelvico possono essere utilmente impiegatianche i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS).

Terapia chirurgicaCome trattamento chirurgico indicata la laparoscopiaoperativa per endometriosi lieve o moderata, o la laparoto-mia in caso di endometriosi severa. controverso limpie-go della laparoscopia nellendometriosi da minima a lieve(tasso di gravidanze del 90% dopo 5 anni senza terapia edel 93% in pazienti senza endometriosi). In questi casi probabile che lintervento possa arrestare la progressionedella malattia, che maggiore in caso di trattamento me-dico, e che determini un grado di fertilit pi elevato ri-spetto alla condotta di attesa, almeno nei 6-12 mesi suc-cessivi al trattamento.Le lesioni endometriosiche (lievi e moderate) possono es-sere rimosse in laparoscopia con coagulazione bipolare,laser ad argon o, meglio, a CO2; il trattamento sar diret-to contro gli impianti peritoneali, le aderenze, i piccoli (< 3cm) e grandi (> 3 cm) endometriomi: in questi ultimi op-portuno rimuovere, e non coagulare come nei piccoli, lacapsula di rivestimento, anche perch sufficiente un de-cimo di ovaio per garantirne la funzionalit (Figure 11.3 e11.4). La percentuale di miglioramento del dolore del 75-80%, il tasso di gravidanze del 60%.Lintervento laparotomico riservato ai casi severi (prece-duto da un trattamento medico per 3 mesi) o ai casi in cuinon sia necessario conservare la fertilit. Il trattamento,perci, pu essere conservativo o demolitivo: nel primo ca-so, se lobiettivo la correzione del dolore (rimozione del-le varie lesioni, neurectomia presacrale, resezione dei lega-menti utero-sacrali), risultati positivi sono stati ottenuti incirca l80% delle pazienti; se invece lobiettivo il recuperodella fertilit, si osserva un tasso di gravidanze dellordinedel 35%. In questo caso non consigliabile far seguire untrattamento medico postoperatorio per almeno 2 anni, ma,semmai, eseguire un second look laparoscopico dopo alme-no 12 mesi, periodo durante il quale si concentra il maggiornumero di gravidanze.In caso di trattamento demolitivo viene praticata lannes-siectomia bilaterale, con o senza isterectomia.

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Riproduzione assistitaDopo aver esaurito le possibilit di recupero della fertilitmediante terapia medica e/o chirurgica, consigliabile in-dirizzare la coppia verso un trattamento di riproduzioneassistita, con lintento di migliorare la fecondit per ciclo(inseminazione, stimolazione ovarica controllata ecc.), o diinstaurare, soprattutto nei casi pi avanzati della malattia,una gravidanza mediante fertilizzazione in vitro ed em-briotransfer (FIVET).

RecidiveIl tasso cumulativo di recidiva dopo trattamento combina-to medico-chirurgico del 15-20%.

La diagnosi di recidiva di endometriosi basata sulla ri-comparsa di una sintomatologia dolorosa in pazienti gisottoposte a trattamento per endometriosi; sullevidenzia-zione di quadri ecografici suggestivi di tale patologia; sul-linnalzamento del CA125, il cui valore predittivo tipicodel III e IV stadio e, infine, sul ricorso alla laparoscopia.Le recidive sono trattate sia chirurgicamente, con la lapa-roscopia operativa o la laparotomia nei casi complessi (do-po la seconda o terza chirurgia il tasso di gravidanze si ag-gira intorno al 12-35%), sia farmacologicamente in caso didismenorrea, la dispareunia e il dolore pelvico profondo. Ifarmaci impiegati sono gli estroprogestinici a basso dosag-gio, i progestinici, il danazolo, il gestrinone, i GnRH e iFANS.

GINECOLOGIA

11.2 Il dolore pelvicoCLINICA

Il dolore pelvico pu essere distinto in:

1) dolore episodico acuto (improvviso, relativamente breve, arapido peggioramento e altrettanto rapida risoluzione);

2) dolore ciclico (associato periodicamente alle fasi del ciclo);3) dolore irregolarmente ricorrente genitale o extragenitale;4) dolore cronico, che, per convenzione, presente da pi

di 6 mesi.

DOLORE ACUTOIl dolore acuto tipico della contrazione spastica muscola-re di un organo cavo, di un processo ischemico o di un fe-nomeno irritativo. Pu essere lespressione di un aborto o

di unendometrite; della necrosi di un mioma uterino o diuna cisti ovarica in torsione; di irritazione peritoneale comein caso di rottura di cisti ovarica, di malattia infiammatoriapelvica (PID) o di gravidanza extrauterina (GEU). Il doloreacuto pu essere causato anche da malattie dellapparatodigerente (appendicite, diverticolite, occlusione intestinale)o urinario (infezioni, calcolosi).

DOLORE CICLICOIl dolore ciclico tipico quello ovulatorio Mittelschmerzodolore di mezzo o quello della sindrome premestruale,della dismenorrea di varia natura (da stenosi del canalecervicale, iperantiflessione rigida del collo uterino, endo-metriosi o adenomiosi, malformazioni uterine, imene im-perforato ecc.).

Figura 11.3 Endometriosi ovaro-peritoneale con margine aderen-ziale associato.

Figura 11.4 Endometrioma ovarico in corso di svuotamento.

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DOLORE IRREGOLARMENTE RICORRENTEIl dolore irregolarmente ricorrente pu essere causato damalattie dellapparato digerente (diverticolosi, enterocolite,morbo di Chron, colon irritabile, congestione pelvica) odellapparato urinario (infezioni, trigonite postmenopausa-le) o dello stesso apparato genitale (PID subacuta o croni-ca, terapie con gonadotropine, sindrome dellovaio residuoo presenza di cisti ovariche non trattate ecc.).

DOLORE PELVICO CRONICOIl dolore pelvico cronico viene considerato di natura psicolo-gica quando si manifesta in assenza di lesioni organiche evi-denti; quando dovuto a disturbi della personalit, o se-condario a violenza o tentativi di violenza e/o ad abuso ses-suale; pu diventare una vera e propria entit clinica, fino asfociare nel vaginismo. Pur tuttavia, prima di ipotizzare une-ziologia esclusivamente psicologica, bisogna sempre esclu-dere le cause organiche, che possono essere di varia natura:

1) genitale;2) gastro-intestinale;3) urologica;4) neuro-muscolo-scheletrica e vascolare;5) mista (oncologica, radioterapica, chemioterapica, chirur-

gica, medica, farmacologica, ad esempio da pillola estro-progestinica).

Cause genitali. Le cause genitali sono rappresentate es-senzialmente da:

1) endometriosi superficiale e profonda interna ed esterna,specialmente di vecchia origine, che si manifesta sottoforma di dispareunia profonda, secondaria a fenomeniaderenziali e a stiramento dei tessuti inestensibili;

2) aderenze, sia endometriosiche sia da esiti di processi flo-gistici pelvi-annessiali: la viscerolisi pu risolvere alcunedi queste situazioni, ma non sono raccomandate visce-rolisi ripetute;

3) annessiti a decorso torpido o riacutizzato;4) persistenza di anomala stimolazione follicolare, nella sin-

drome dellovaio residuo, specialmente quando coesi-stano aderenze periovariche-periannessiali postchirur-giche o in alcune situazioni di ovaio policistico, anchedopo resezione ovarica;

5) leiomiomi uterini in fase di crescita o masse annessiali be-nigne o maligne;

6) pregressi interventi ginecologici od ostetrici, come legatu-ra delle tube, taglio cesareo, resezioni ovariche, isterec-tomia totale per via vaginale o addominale, intervento diBurch, o esiti di lesioni da sovradistensione delle struttu-re di supporto pelvico nei parti prolungati, spontanei ooperativi.

Cause gastro-intestinali. Le cause gastro-intestinalisono rappresentate da:

1) sindromi ansiogene (stress e depressione) con somatizza-zione gastro-intestinale;

2) colon irritabile, retto-colite ulcerosa, enterocolite, morbo diChron, uso di lassativi, particolari situazioni ormonali oalimentari, tumori benigni o maligni, diverticoli del colon,colecistopatie.

Cause urologiche. Le cause urologiche sono rappresen-tate da:

1) difetti di posizione renale o ureterale (ptosi, inginocchia-mento ecc.);

2) calcolosi delluretere (macro e micro);3) fatti infettivi, come la cistite batterica ed interstiziale;4) trigonite postmenopausale;5) sindrome uretrale (comprendente diverticoli e altre pato-

logie uretrali);6) endometriosi vescicale.

Cause neuro-muscolo-scheletriche e vascolari. Lecause neuro-muscolo-scheletriche e vascolari sono deter-minate da:

1) neuriti primitive o secondarie a infezioni virali, traumi, in-terventi, radiazioni (che possono determinare fibrosi at-tinica del plesso sacrale, osteoradionecrosi, proctiti, en-teriti, coliti);

2) disordini alimentari, con conseguente eccessivo aumentodi peso;

3) terapie farmacologiche, antibiotiche, ormonali, chemiote-rapiche, antineoplastiche o antitubercolari come lastreptomicina o lisoniazide; la chemioterapia pu de-terminare dolore postchemioterapico, pseudoreumati-smo steroideo, polineuropatie, necrosi asettica dellosso;

4) esiti di fratture vertebrali, sacrali o coccigee o patologievertebrali (osteoartrosi, artrite, spina bifida, ernia del di-sco, fibromiositi);

5) lesioni occasionali chirurgiche neurologiche (dellileo ingui-nale, dellileo ipogastrico e dei nervi pelvici profondi);

6) sindrome miofasciale, caratterizzata da manifestazioni didolore pelvico in presenza di stimolazioni addominali,vaginali o lombo-sacrali (dolore pelvico riflesso);

7) fattori vascolari, come le congestioni pelviche, le trombo-flebiti recidivanti, le sindromi ostruttive venoso-linfati-che. Di difficile e controversa collocazione la presenzadi varicocele pelvico, evidenziato gi da Gooch nel 1831 eripreso successivamente da Taylor nel 1949.

Cause miste. Le cause miste, pur avendo genesi multifat-toriale, non sono di difficile interpretazione. In questo casodobbiamo ricordare anche lorigine sistemica del dolore a

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rara eziologia, come la porfiria, il LES, il linfoma e lanemiafalciforme.Esistono altre due sindromi di dolore genitale cronico:

1) la sindrome vulvare, caratterizzata da dolore vulvare cro-nico, accompagnato da bruciore e senso di fastidio, diorigine complessa (farmacologica, batterica, virale, post-coitale, distrofica ecc.), in cui la sintomatologia pu es-sere diffusa anche al perineo;

2) la sindrome della vestibolite vulvare, caratterizzata da do-lore e/o bruciore a sede pi profonda della precedente,anchessa di eziologia eterogenea.

Essendo le cause di queste due sindromi in gran parte sco-nosciute, il trattamento medico viene diversificato da casoa caso, avvalendosi, per lo pi, di anestetici locali e/o corti-sonici per uso topico.Infine, escluse le cause organiche del dolore pelvico croni-co, potrebbe essere opportuno esaminare la paziente sottoil profilo psicologico sottoponendola al test Multiphasic Per-sonality Index dellUniversit del Minnesota. I risultati diquesto test hanno rivelato, nel dolore pelvico cronico,unincidenza della patologia psicosomatica 4 volte superio-re al resto della popolazione.

DIAGNOSI

Lapproccio diagnostico consiste nella raccolta di unanam-nesi accurata e nellesecuzione di un attento esame obiet-tivo generale e ginecologico. Successivamente le pazienticon dolore pelvico acuto dovrebbero eseguire:

1) emocromo con formula e VES;2) esame delle urine, con test di gravidanza e urocoltura;3) ecografia addomino-pelvica;4) radiografia addominale ed, eventualmente, TAC;5) culdocentesi e, in caso di dubbio, laparoscopia.

Raramente si pu rendere necessaria anche una laparoto-mia esplorativa.Le pazienti affette da dolore pelvico cronico dovranno in-vece essere sottoposte, oltre allanamnesi (con particolareattenzione a eventuali storie di abusi sessuali) e allesameobiettivo, anche a tutte quelle indagini paracliniche di per-tinenza eziologica del dolore. Verr data dapprima la pre-cedenza a esami non invasivi ematochimici e urinari (com-presi urocoltura, marker ad es. CA125), ecografici e radio-logici (radiografia addominale, clisma opaco, urografia), perpassare solo successivamente alla diagnostica invasiva, la-paroscopica.

TERAPIA

Dolore acutoSe la causa infettiva, si ricorrer alla somministrazione diantibiotici, a meno che il quadro non abbia una rapida evo-luzione verso un quadro di peritonite, per cui si rendernecessario un intervento chirurgico.Se la causa consiste in un emoperitoneo (segni di anemiaacuta e addome acuto) o nella torsione di cisti ovarica o an-nessiale, indispensabile lintervento chirurgico (laparo-scopia o laparotomia). In questi casi sono assolutamentecontroindicati clisteri, purganti, antispastici e antidolorifici(FANS).

Dolore ricorrente e cronico

TERAPIA SINTOMATICALa terapia sintomatica del dolore ricorrente e cronico ba-sata sullimpiego di FANS, agopuntura, ansiolitici, antide-pressivi (triciclici), anticolinergici-antispastici in caso di ci-stite interstiziale; anestetici locali nelle neuriti (bupivacai-na, carbocaina ecc.), fisioterapia nelle sindromi muscolo-osteo-articolari o nelle neuriti postoperatorie.

TERAPIA EZIOLOGICAMedica. Antibiotica (eritromicina, doxiciclina ecc.), in ca-so di annessiti cronicizzate recidivanti; ormoni (estropro-gestinici, progestinici, danazolo o analoghi del GnRH), incaso di endometriosi; vitaminica (ad es., B12), in caso dineuriti pelviche.

Chirurgia. Laparoscopia (lisi di aderenze), neurectomiapresacrale, isterectomia. da notare che circa il 12% delle isterectomie viene ese-guito per il dolore pelvico cronico, mentre il 30% delle pa-zienti che richiedono trattamenti antalgici di altro genere gi stato sottoposto a isterectomia.

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