Cancerogenesi

Prime descrizioni di Ippocrate (IV sec. a.C.) e Galeno (I sec. d.C.)

varie ipotesi formulate nel secolo scorso:

ipotesi dell’irritazioneipotesi embrionicaipotesi parassitaria

Cancerogenesi

XX sec. identificazione delle principali cause di cancro in cancerogeni chimici e radiazioni ionizzanti

induzione di tumori in animali da esperimento (benzopirene, ammine aromatiche)

Neoplasia

Crescita relativamente autonoma di tessuto

-Tumori benigni

-Tumori maligni:

Carcinomi originano da ectoderma e endoderma (cute, apparato respiratorio, app. gastro-intestinale, …)

Sarcomi originano da mesoderma (app.muscolo-scheletrico, sangue, tess.adiposo..)

Cancerogenesi

individuazione di tre fasi:iniziazionepromozioneprogressione

agenti cancerogeni:genotossiciepigenetici

IniziazioneUna alterazione delle informazioni genetiche nella cellula può:

a) essere riparata

b) permanere ma non essere tumorigena

c) portare a morte cellulare

d) permanere ed essere tumorigena; la replicazione della cellula alterata costituisce la fissazione (iniziazione completa)

Promozione

-processo reversibile

-fase mediata da agenti cancerogeni epigenetici che stimolano la divisione cellulare

-crescita neoplastica, clinicamente o patologicamente apprezzabile

Promozione

Risultato di due possibili meccanismi:

-selezione positiva (mitogeni: ormoni tiroidei, estrogeni, esteri del forbolo, fenobarbital)

-selezione negativa (tetracloruro di carbonio, olio di trementina)

Progressione

Processo finale della crescita tumorale con frequente evoluzione in una forma maligna nel quale i fattori dominanti sono debolezza del sistema immunitario, presenza di metastasi, angiogenesi.Caratteristica molecolare: instabilità cariotipica

1. Eta’ (55-74 anni)

2. Fattori genetici (retinoblastoma, tumore del

colon e della mammella)

3. Esposizione ad agenti cancerogeni:- Fattori occupazionali

- Fattori socio-culturali

- Fattori dietetici

- Esposizione terapeutica

Fattori predisponenti al cancro

1. Agenti alchilanti

2. Pesticidi

3. Amianto

Fattori occupazionali:

Esposizione ad agenti cancerogeni

Fattori socio-culturali:

1. Fumo di sigaretta (idrocarburi,

aromatici policiclici, nitrosammine,

ammine aromatiche, aldeidi, metalli)

2. Alcol

Esposizione ad agenti cancerogeni

Esposizione ad agenti cancerogeni

Fattori dietetici:1. Modalita’ di alimentazione:

Intake calorico

Grassi e Carboidrati

Fibre

2. Conservanti (Nitriti e nitrati)

3. Preparazione dei cibi (idrocarburi aromatici policiclici

e nitrosammine)

4. Contaminanti (Aflatossina B1)

Mutageni derivati

dalla pirolisi di

componenti della carne

Esposizione terapeutica:1. Terapia antitumorale (farmaci alchilanti

o radiazioni)

2. Contraccettivi orali (estrogeni o estro-

progenistinici)

3. Terapia ormonale sostitutiva

Intenzionale (terapia anti-cancro)

Indesiderata

Esposizione ad agenti cancerogeni

Cancerogeni chimici

Genotossici:

- Alchilanti

- Interferenti con il DNA

Epigenetici:

- Mitogeni

- Citotossici

- Immunosoppressori

Genotossici alchilanti

Diretti (nitrosouree es.carmustina, mostarde azotate es. ciclofosfamide e clorambucile, busulfan)

Procancerogeni:• Nitrosoammine (R2-N-N=O)

• Ammine aromatiche e nitroderivati• Idrocarburi aromatici policiclici ed eterociclici• Idrazine• Idrocarburi alogenati• Formaldeide

Genotossici interferenticon il DNA

Metalli:• Nichel (tumore polmonare)

• Cromo (tumore polmonare)

• Cadmio (tumore prostata e tossicita’ renale)

• Arsenico (tumore cutaneo, polmonare,epatico)

Intercalanti (es. adriamicina)

Epigenetici

Mitogeni:

- Xenobiotici (esteri del forbolo, DDT, bifenili

policlorurati, proliferatori

perossisomiali, TCDD) - Endogeni (ormoni, fattori di crescita)

Citotossici: tetracloruro di carbonio, tricloroetilene, tricloroetano

Immunosoppressori: ciclofosfamide

Cancerogeni fisici

Radiazioni:

- Ionizzanti

- Non ionizzanti (radiazioni UV)

Amianto

Corpi estranei (polimeri)

Infiammazione cronica

Cancerogeni biologici

Virus: - DNA virus (es. Papilloma virus, virus Epstein

Barr, virus dell’epatite B)

- RNA virus (es. lentivirus)

Batteri (Helicobacter pilori)

Endoparassiti (Spiroptera, Schistosoma haematobium, in combinazione con altri fattori)

Valutazione del rischio di cancerogenesi

Studi sperimentali:

a breve termine

a lungo termine

Studi sperimentali a breve termine

1. Test di mutagenesi/citogenetici (in

vitro)

2. Test di trasformazione (in vitro)

3. Test di promozione (in vivo su roditori)

4. Altri test (in vivo su roditori)

Studi sperimentali a lungo termine

Test in vivo effettuati su due

specie, somministrate tre dosi,

impiegando la stessa via di

somministrazione impiegata per

l’uomo

Epidemiologia

Epidemiologia classica: non riesce a

predire il rischio individuale

Epidemiologia molecolare: integra

tecniche biochimiche e di biologia

molecolare

Epidemiologia molecolare

Ricerca di biomarkers di esposizione:

- monitoraggio ambientale

- monitoraggio biologico

Epidemiologia molecolare

Ricerca di biomarkers di danno genetico:

- polimorfismi

- markers di traslocazione

- oncogeni

- tumor suppressor gene

- geni specifici

Epidemiologia molecolare

Ricerca di biomarkers di suscettibilità:

attività enzimatiche coinvolte in processi

di bio-attivazione e detossificazione

(citocromo P450, N-acetiltransferasi,

glutatione S-transferasi)