CANCEROGENESI:tumore: alterazione non riparabile ed irreversibile del genoma. La trasformazione neoplastica causata da una serie di mutazioni non controllate da geni oncosoppersori, i protooncogeni invece regolano in senso positivo la proliferazione. Il processo di cancerogenesi a pi stadi1. Iniziazione: mutazione di cancerogeni2. Promozione: dna aumenta, cellule trasformate sopravvivono3. Progressione: aumento di mutazioni in cellule trasformate e conversione in fenotipo malignoIniziatori: Genotossici (cancerogeni diretti o pre-prooncogeni) Carcinogeno da solo, formano radicali liberi, si legano covalentemente a dna, attivi in test a breve termine, non si stabilisce dose soglia. Una singola dose induce tumore Promotori: non genotossici, epigenetici (non c reattivit diretta sul dna), carcinogeno non da solo, necessario un iniziatore, non elettrofilo, non si lega n altera il dna ma agiscono sulla proliferazione cellulare (reversibile), non attivo su test a breve termine, esiste soglia, necessarie pi esposizioni. Trasformazione DNA causato da: Cause ambientali Virali Mutazionali Il tumore clinicamente visibile quando le cellule sono 1 miliardoCancerogeni classificati da IARC in Gruppo 1: cancerogeni per luomo Gruppo 2A: probabili cancerogeni per luomo Gruppo 2B: sospetti cancerogeni per luomo 3: non classificabili per cancerogenicit 4: non cancerogeni per luomoClassificazione ACGIH: A1: cancerogeno riconosciuto per luomo A2: sospetto A3: cancerogeno per lanimale A4: non classificabile come cancerogeno per luomo A5: non sospettoPer UE I: sostanze certe di cancerogenesi su uomo II: sostanze cancerogene III: sostanze sospetteTUMORI:POLMONE: il polmone lorgano pi colpito per facilit di ingresso sostanze xenobiotiche.1) ASBESTO: amianto correlato a patologie polmonari (dosi 100.000 fibre/gr di tessuto secco) con maggior frequenza di adenok. Tumore si manifesta dopo 15-20aa da esposizione e dopo 35aa diminuisce il rischio. Non esiste effetto additivo di rischio fumo-asbesto ma moltiplicativo. Non condizione necessaria per associazione causa/effetto asbesto/adenok. Colpisce lavoratori dellindustria tessile, del cemento-amianto, minatori e produzioni di freni e frizioni2) Silice cristallina: quarzo e cristobalite3) Radiazioni ionizzanti: per inalazione di particelle veicolo di alfa-emittenti4) IPA (composti volatili di catrame e carbone): composti organici ubiquitari. Organi bersaglio: polmone, cute e mucose5) Bis-clorometil-etere: prodotto da formaldeide e HCl, causa il K a piccole cellule del polmone dopo 10 anni dalla esposizione6) Metalli: cadmio e berillio7) Nichel8) Arsenico: polmone, cute e fegato9) CromoPLEURA E PERITONEO: asbesto e cristobalite (mesotelioma), cloruro di vinile monomero (angiosarcoma epatico: sintomi mal definiti, no dolore, rx non significativo, biopsia in laparo, prognosi infausta). Mesotelioma: raro nella popolazione generale, esordio e andamento subdolo. Dg con iter standard, rx e isto importanti, 80% correlati ad amianto-anfiboli. 20-40aa di latenza, origina da pleura parietale. Possibili cofattori virus sv40, cicatrizzazioni pleura, irradiazione. Non c associazione con il fumo, compare anche a dosi minime, fibre ultrafini e ultracorte = anfiboli che si collocano in corrispondenza degli stomi pleurici di riassorbimento linfatico, su foglietto parietale con azione genotossica ed epigenetica. Istopatologia Forme epiteliali: tubulo-papilliferi Forme fibrose: aspetto connettivale Forme bisfasiche: combinazione dei due aspetti Pi di 20 markers utili per la dg (vimentina, citocheratina, calretinina, mesotelina e osteopontine)VIE URINARIE: Amine aromatiche su urotelio Benzidina, 2naftilamina, 4aminodifenile sono procancerogeni (gruppo 1 AIRC). Attivazione in reticolo endoplasmatico epatico con glucuronazione che facilita trasporto ematico in urine liberazione ac glicuronico con formazione di radicale NH+ che reagisce con DNA cellule uroteliali. Colpisce trigono vescicale per ristagno di urina (esposizione-decesso: 20-25aa)APP. EMOPOIETICO: Leucemie da benzene e radiazioni ionizzanti Benzene: Liquido incolore, volatile, assorbito per via respiratoria. 40% trasformato in metaboliti dal cyp 450 fenolici finali (fenolo, catecolo, idrochinone) via glutationica: acido S-fenil-mercapturico. Biomarker di esposizione: acido trans-transmuconico Causa leucemie: mioblastica acuta, leucopenica, leucocitosi in fasi terminali, evoluzione di anemie ipogenerative. Periodo di latenza variale