Bollettino dinformazione sui farmaci Min. della Salute. n. 5-6 2004.

Bollettino d’informazione sui farmaciMin. della Salute. n. 5-6 2004

N.

(mig

liai

a)

Proiezione del n. di persone > 60 anni con malattie croniche in Gran Bretagna dal 1996 al 2066

65-69 70-74 75-79 80-84 Totale

Angina Pectoris 6,1 8,3 8,0 7,6 7,3

Infarto del Miocardio 5,9 8,7 8,2 7,4 7,3

Aritmia 18,4 22,1 26,5 26,7 22,4

Ipertensione Arteriosa 60,0 67,4 66,6 64,7 64,0

Scompenso Cardiaco 3,7 6,5 7,7 11,8 6,5

Diabete 11,7 15,5 14,1 11,9 13,2

- Tipo I 0,3 0,3 0,2 0,3 0,3

- Tipo II 10,9 15,1 13,4 11,4 12,6

Ridotta Tolleranza ai Carboidrati 5,9 6,9 4,1 5,1 5,6

Osteoartrosi 61,7 59,8 61,1 60,2 60,9

Broncopneumopatia Cronica 19,1 19,9 24,0 22,5 20,9

Arteriopatia Periferica 4,8 7,0 7,9 8,7 6,5

Prevalenza percentuale delle patologie internistiche indagate nell’anziano in Italia, per classe d'età (Studio ILSA)

Uso dei farmaci nell’anziano dati Uso dei farmaci nell’anziano dati della letteratura internazionaledella letteratura internazionale

2/3 degli anziani assumono regolarmente 2/3 degli anziani assumono regolarmente farmacifarmaci

1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per 1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per persone di età >65 annipersone di età >65 anni

Quasi il 90% sono prescrizioni ripetuteQuasi il 90% sono prescrizioni ripetute Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un

medico per un anno o piùmedico per un anno o più

Prescrizioni per età negli USAPrescrizioni per età negli USA(N. farmaci per persona/anno)(N. farmaci per persona/anno)

0

5

10

15

20

25

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42 46 50 54 58 62 66 70 74 78 82 86 90

0

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18-44 45-64 > 65 18-44 45-64 > 65

anni

%

qualsiasi uso > 5 farmaci

maschi femmine

Utilizzo di farmaci da prescrizione nella popolazione di diverse età negli USA

(Kaufman DW, JAMA 2002)

0

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80

100

18-44 45-64 > 65 18-44 45-64 > 65

anni

%

qualsiasi uso > 5 farmaci > 10 farmaci

maschi femmine

Utilizzo di qualsiasi farmaco (prescrizione e OTC) nella popolazione di diverse età negli USA

(Kaufman DW, JAMA 2002)

Prescrizione farmaci negli Prescrizione farmaci negli USAUSA

Anziani ambulatoriali 9-13 Anziani ambulatoriali 9-13 prescrizioni per anno (nuove e prescrizioni per anno (nuove e ripetute)ripetute)

5.7 farmaci per paziente 5.7 farmaci per paziente anzianoanziano

Anziani in casa di cura Anziani in casa di cura mediamente usano 7 farmaci mediamente usano 7 farmaci contemporaneamentecontemporaneamente

UCSF Division of Geriatric Primary Care, USA

Farmaci da banco negli USAFarmaci da banco negli USA

Gli anziani assumono in media 2-4 Gli anziani assumono in media 2-4 farmaci da banco giornalmentefarmaci da banco giornalmente

Circa 1/3-1/2 degli anziani usa lassativi Circa 1/3-1/2 degli anziani usa lassativi - molti di loro non ne hanno bisogno- molti di loro non ne hanno bisogno

FANS, antistaminici e antiulcera sono FANS, antistaminici e antiulcera sono disponibili senza prescrizione, e tutti disponibili senza prescrizione, e tutti possono causare gravi reazioni possono causare gravi reazioni avverseavverse

UCSF Division of Geriatric Primary Care, USA

Consumo farmaci in Finlandia

Persone di età > 65 anni - 15% della popolazione

utilizzano più della metà dei medicinali

40% del costo totale della spesa farmaceutica

Persone di età > 75 anni - 7% della popolazione

utilizzano un terzo di tutti i medicinali

E’ raro che gli anziani non utilizzino farmaci

Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug ResearchKuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research

Cambiamenti nell’uso dei farmaci negli anni ’90 in Finlandia

Non utilizzatori di farmaci tra gli anziani

64-74 anni da 28% a 15%

75-84 anni da 14% a 7%

> 85 anni da 7% a 3%


Numero di farmaci utilizzati dagli anziani in alcuni paesi europei

Numero medio di farmaci/persona (età media 74.7 + 6 anni)

– Svezia 7.6 (SD + 2.9)– Danimarca 6.8 (SD + 2.3)– Germania 7.5 (SD + 2.7)– Portogallo 6.5 (SD + 2.0)– Irlanda del Nord 6.2 (SD + 2.0)– EIRE 6.6 (SD + 2.2)


L’analisi dell’uso dei farmaci nella popolazione evidenzia che sette persone su dieci hanno ricevuto nel corso del 2004 almeno una prescrizione.La spesa ed il consumo aumentano con l’età: un assistibile con oltre 75 anni di età comporta una spesa di 11 volte superiore a quella di una persona con età compresa tra 25 e 34 anni. La popolazione con più di 65 anni assorbe il 60% della spesa e delle dosi di farmaci consumati mentre rappresenta il 22,3% della popolazione.

L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004

L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004

Uso farmaci in Italia: farmaci app. cardiovascolare

Uso farmaci in Italia: farmaci del sangue e app. emopoietico

Uso farmaci in Italia: farmaci app. gastrointestinale

Uso farmaci in Italia: farmaci SNC

Uso farmaci in Italia: farmaci app. muscolo-scheletrico

Uso farmaci in Italia: farmaci app. genito-urinarioe ormoni sessuali

Perchè gli anziani sono a maggior rischio nell’uso dei farmaci?

• Fattori legati al paziente– Modificazione farmacocinetiche– Modificazioni farmacodinamiche– Presenza più patologie– Polifarmacia: interazioni tra farmaci– Minori riserve fisiologiche– Fragilità

• Fattori legati al sistema sanitario– Frammentazione delle cure (più medici prescrittori)– Inadeguato traning nel trattare l’anziano

Modificazioni farmacocinetiche nell’anziano

Gastro-intestinale

AssorbimentoDistribuzione

MetabolismoEscrezione

Eliminazione

Azione

Farmaco

Plasma

Accumulo nel corpo

Cambiamenti nell’anziano che Cambiamenti nell’anziano che influenzano la cinetica dei farmaciinfluenzano la cinetica dei farmaci AssorbimentoAssorbimento

Trasferimento attivoTrasferimento attivo

Composizione corporeaComposizione corporea Massa magraMassa magra GrassiGrassi Albumine plasmatiche (dal 15 al 25% in meno)Albumine plasmatiche (dal 15 al 25% in meno) Acqua corporea (fino 15% in meno)Acqua corporea (fino 15% in meno)

Metabolismo epaticoMetabolismo epatico Enzimi microsomialiEnzimi microsomiali

Clearance renaleClearance renale

Farmaci idrosolubili: es. litio, Farmaci idrosolubili: es. litio, aminoglicosidi, alcool, aminoglicosidi, alcool, digossinadigossina

– Aumento livelli sericiAumento livelli serici

Farmaci liposolubili: Farmaci liposolubili: diazepam, tiopentale, diazepam, tiopentale, trazadonetrazadone

– Emività incrementata per Emività incrementata per l’aumento dei grassil’aumento dei grassi

Esempi di modifiche nel Esempi di modifiche nel volume di distribuzione dei volume di distribuzione dei

farmacifarmaci

Legame alle proteineLegame alle proteine

Diminuzione delle albumine associata Diminuzione delle albumine associata a malattie croniche: es. a malattie croniche: es. malnutrizione, patologie epatiche e malnutrizione, patologie epatiche e renali.renali.

Farmaci molto legati alle proteine Farmaci molto legati alle proteine plasmatiche avranno una più elevata plasmatiche avranno una più elevata quota di farmaco attivo (non legato).quota di farmaco attivo (non legato).

Esempi di tali farmaci sono: Esempi di tali farmaci sono: ceftriaxone, diazepam, fenitoina, ceftriaxone, diazepam, fenitoina, warfarin.warfarin.

Metabolismo epaticoMetabolismo epatico

Diminuita dimensione del fegato e del flusso Diminuita dimensione del fegato e del flusso sanguigno epatico.sanguigno epatico.

Il flusso sanguigno regionale al fegato all’età di 65 Il flusso sanguigno regionale al fegato all’età di 65 anni è ridotto del 40-45% paragonato ad un anni è ridotto del 40-45% paragonato ad un soggetto di 25 anni.soggetto di 25 anni.

La clearance epatica di molti farmaci può così La clearance epatica di molti farmaci può così essere ridotta.essere ridotta.

Effetti di patologie: congestione epatica da insuff. Effetti di patologie: congestione epatica da insuff. cardiaca diminuisce il metabolismo del warfarin con cardiaca diminuisce il metabolismo del warfarin con aumentata risposta farmacologica.aumentata risposta farmacologica.

Effetti ambientali: il fumo stimola gli enzimi epatici Effetti ambientali: il fumo stimola gli enzimi epatici con aumento della clearance della teofillina. con aumento della clearance della teofillina.

Metabolismo dei farmaci nell’anziano

Il metabolismo di fase I, attuato dal sistema citocromiale epatico P450, produce metaboliti che possono essere farmacologicamente attivi. Nell’anziano spesso si osserva una diminuzione nel metabolismo di fase I e molte reazioni enzimatiche del sistema del citocromo P450 rallentano in maniera considerevole con l’età.

Il metabolismo di fase II (glucuroconiugazione, sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente porta a formazione di metaboliti inattivi non è generalmente influenzato dall’età.

Modificazioni nell’eliminazione

Nelle persone anziane la capacità renale di eliminare I farmaci è circa la metà che negli adulti. La filtrazione glomerulare diminuisce di circa 1% per anno dopo i 30 anni di età.

Farmaci liposolubili nell’anziano permangono per un tempo maggiore

Ad esempio l’emività del diazepam può modificarsi da 1 giorno (adulto) a parecchi giorni, anche fino ad una settimana, nell’anziano

Età (anni)

% G

lom

eru

li s

cle

roti

ci

maschifemmine

Relazione tra età e glomerulosclerosi nell’uomo(Neugarten et al. Am. J. Kidney Dis. 1999)

Alterazione risposte farmacodinamiche nell’anziano

Recettore Tessuto Densità e/o sensibilità Recettoriale

Muscarinico Cervello Diminuita

Ormone Paratiroideo Rene Diminuita

Beta adrenergico Cuore Lieve riduzione

Alfa1 adrenergico Fegato Diminuita

Dopamina D1 Cervello Diminuita

Dopamina D2 Cervello Aumentata

Serotonina 5HT1D e 5HT2 Cervello Diminuita

Cervello Diminuita

Opioidi Cervello Diminuita

Cambiamenti nell’anziano che Cambiamenti nell’anziano che influenzano la farmacodinamicainfluenzano la farmacodinamica

Sensibilità SNCSensibilità SNC

Meccanismi Meccanismi

coagulativicoagulativi

Sensibilità recettori Sensibilità recettori

adrenergiciadrenergici

Benzodiazepine, alcool Benzodiazepine, alcool e oppioidi più attivie oppioidi più attivi

Anticoagulanti più Anticoagulanti più

potentipotenti Beta-bloccanti meno Beta-bloccanti meno

efficaciefficaci

Modificazioni omeostatiche Modificazioni omeostatiche nell’anzianonell’anziano

Sensibilità barocettoriSensibilità barocettori Ipotensione posturaleIpotensione posturale

TermoregolazioneTermoregolazione ipotermiaipotermia

Fattori Giovani Adulti

Anziani

Epatopatia/CYP3A4 + ++

Genetica/CYP2Ds + +

Genetica/CYP2C9/19 + +

Nefropatia + +++

Cardiopatia - ++

Politerapia + ++++

Prevalenza differenziale in adulti ed anziani di vari fattori che influenzano la farmacocinetica

La polifarmacia è aumentata- più anni più farmaci

Polifarmacia (> 5 farmaci) e grande

polifarmacia (>10 farmaci) in aumento

Donne di età > 85 anni

Due su tre usano più di 5 farmaci

Una su tre usa almeno 10 farmaci


INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI

0

10

20

30

40

50

60

0-5 6-10 11-15 16-20Numero di farmaci prescritti

May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322

1

10

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

number of drugs taken

perc

ent o

f pat

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AD

R

6.5% di pazienti ricoverati in ospedale ha un ADR da interazione tra farmaci (Manchon et al. Rev Med Interne 1989; 10: 521-5)

Più di 2000 interazioni identificatePiù di 15000 articoli pubblicati negli ultimi

30 anniSpesso scarsa informazione sulla rilevanza

clinica e sull’impatto sulla salute pubblica Drug Interactions newsletter, N183, 1999

INTERAZIONI TRA FARMACI

Le interazioni tra farmaci sono una delle principali fonti di problemi clinici

Le interazioni farmacodinamiche in genere si possono prevedere in base all’azione dei farmaci

Le interazioni farmacocinetiche sono di difficile previsione, sia quali- che quantitativamente

Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta il principale sito di interazioni farmacocinetiche

INTERAZIONI TRA FARMACI

INIBITORI E INDUTTORI DEL METABOLISMO DI FARMACI

•INIBITORI

•Nefazodone

•Amiodarone

•Antimicotici imidazolici

•Alcuni farmaci anti-HIV

•Cimetidina

•Macrolidi (NO azitr.)

•Isoniazide

•Fluorochinoloni

•Alcuni SSRI

•Inibitori pompa proton.

•Chinidina

•INDUTTORI

•Carbamazepina

•Fenobarbital

•Fenitoina

•Rifampicina/rifabutina

•Erba di San Giovanni

Induzione enzimatica

• Un aumento dell’attività degli enzimi metabolizzanti, che determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla stimolazione della sintesi dell’enzima da parte degli induttori.

• Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia generalmente occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia.

• Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque dall’emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha un emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al contrario l’effetto dell’induzione si protrarrà più a lungo se determinata da un induttore con emivita più lunga

Inibizione enzimatica

• I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire recipro-camente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinico rilevante.

• Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un CYP, tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività enzimatica senza essere substrato dell’enzima.

• La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo.

• L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere poche ore dopo l’assunzione). L’effetto inibitorio sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia nonostante l’inibizione insorga rapidamente la comparsa dell’effetto clinico conseguente (es. reazione avversa) può essere ritardata.

• L’inibizione enziamtica in genere termina più rapidamente dell’induzione.

Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: 2827-31Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: 2827-31

Case report:Perdita di coscienza (score 6 nella scala del coma di Glasgow)

- CYP3A4: responsabile dell’80 % del metabolismo della codeina (inibito da voriconazolo e claritromicina)

- CYP2D6: ultrarapid metabolism responsabile del 10% del metabolismo di codeina

-Insufficienza renale acuta per accumulo glucuronidi

75% della codeina totale veniva trasformato in morfina e rispettivi

metaboliti rispetto al 10% dell’individuo

normale

Esempio di interazione a livello di citocromo P450

ALCUNE INTERAZIONI CLINICAMENTE RILEVANTI NELL’ANZIANOALCUNE INTERAZIONI CLINICAMENTE RILEVANTI NELL’ANZIANOALCUNE INTERAZIONI CLINICAMENTE RILEVANTI NELL’ANZIANOALCUNE INTERAZIONI CLINICAMENTE RILEVANTI NELL’ANZIANO

Acido acetilsalicilico (basse dosi in cronico)

Corticosteroidi orali

Litio

Warfarina

Farmaco A Farmaco B Effetti Meccanismo

Chinoloni FANS ConvulsioniInterazione farmacodinamica

Antiipertensivi (ACE-inibitori, tiazidi, beta-bloccanti)

FANSRidotta efficacia antiipertensivo

Antagonismo farmacodinamico

FANS

Ulcera peptica Rischio additivo

Ridotta azione antiaggregante piastrinica

Competizione COX1 piastrinica

FANS Ulcera peptica Inibizione cicatrizzazione

FANS, diuretici tiazidici

Aumento effetto Litio

Ridotta clearance

ASA Aumento effetto anticoagulante

FANS

Potenziamento farmacodinamico dell’effetto anticoagulante

Aumento rischio di sanguinamento

Effetto additivo sulla coagulazione ed emostatsi

Interazioni con bevande: il succo di pompelmo

Il succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumenta la biodisponibilità di diversi farmaci, in particolare dei Ca-antagonisti.

Nel caso della felodipina, che normalmente ha una biodisponibilità del 15% dopo metabolismo di primo passaggio, il succo di pompelmo produce concentrazioni di farmaco circa 3 volte più elevate della norma.

Le conseguenze nei pazienti ipertesi borderline sono un'aumentata riduzione della pressione arteriosa ed un incremento della frequenza cardiaca.

Le reazioni avverse correlate alla vasodilatazione (es. cefalea) sono di conseguenza più frequenti.

Il succo di pompelmo inibisce selettivamente, nel tratto GI, il CYP3A4.

L'interazione tra felodipina e succo di pompelmo chiarisce due importanti concetti: l'importanza dell'intestino come sede di farmacometabolismo e che l'interazione dipende dalla via di somministrazione del farmaco. (Il succo di pompelmo non interagisce con farmaci somministrati per via endovenosa).

• La durata dell'inibizione intestinale del CYP3A4 dura fino a 24 ore dopo l'assunzione del succo. Così anche se si ritarda di diverse ore la somministrazione del farmaco l'interazione è ugualmente significativa.

• Questa lunga durata d'azione deriva da un'inattivazione intestinale del CYP3A4 di tipo "suicida", intendendo con questo termine che il ripristino dell'attività del CYP3A4 dipende dalla sintesi di nuovo enzima.

• La rilevanza dell'interazione è estremamente variabile tra gli individui; in alcuni casi le concentrazioni plasmatiche di felodipina rimangono inalterate e in altri si arriva a livelli 8 volte superiori rispetto ai controlli (felodipina + acqua). Ciò dipende dal contenuto intestinale di CYP3A4: gli individui con i livelli più elevati sono quelli con i maggiori incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di felodipina

Interazioni con bevande: il succo di pompelmo

Farmaci e succo di pompelmo

Classe

Ansiolitici

Antiaritmici

Antidepressivi

Antiepilettici

Antistaminici

Calcioantagonisti

Farmaci

Buspirone, diazepammidazolam,triazolam

Amiodarone

Clomipramina

Carbamazepina

Terfenadina

Amlodipina, felodipinaNifedipina, nimodipina

Possibili eventi avversi

↓ capacità psicomotorie, ↑ della sedazione

Aritmie

Sonnolenza, depressione resp.

Sonnolenza, atassia, nausea

Aritmie, prolungamento Q-T

Tachicardia, ipotensione

IL NUMERO DI MEDICI COME FATTORE DI RISCHIO PER LE INTERAZIONI

• 56% dei pazienti affermava di avere 3 o più medici curanti– Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112-20

• Il rischio di ricevere farmaci con potenziale interazione aumentava con il numero di medici prescrittori

• Il rischio diminuiva quando il paziente utilizzava un unica farmacia – Tamblyn et al. Can Med Assoc J 1996; 154: 1174-84

76% di non corrispondenza tra le prescrizioni dei medici e quanto assunto dai pazienti

Correlazione con l’età del paziente e con il numero dei farmaci prescritti

OTC e fitoterapici coinvolti in un terzo delle discrepanze Bedell SE et al, Arch Intern Med 2000; 160: 2129-34

L’AUTOPRESCRIZIONE ………..

Gli anziani usano in media 2-6 farmaci prescritti e da 1 a 3,4 medicinali non prescritti Stewart RB and Cooper JW. Drugs Aging 1994; 4: 449-61

Il 7% delle vendite di farmaci sono dovute ad automedicazione

I farmaci da banco sono responsabili di più del 10% delle ospedalizzazioni da ADR

Il 2% di tutte le reazioni da farmaci sono da farmaci da banco IUPHAR Newsletter 2000, 54


In Italia nel 2004 sono state vendute 301 milioni di confezioni di farmaci senza prescrizione (SOP+OTC)

Tale numero rappresenta circa il 20% del totale delle confezioni vendute

La spesa sostenuta per I farmaci da automedicazione è stata nel 2004 di 2.041 milioni di euro, pari al 10,6% della spesa farmaceutica totale


Ministero della Salute. “L’uso dei farmaci in Italia”.Rapporto nazionale 2004 (OsMed su dati IMS Health)

Errori comuni nell’anziano 1 :Errori comuni nell’anziano 1 :Non trattare condizioni da trattareNon trattare condizioni da trattare

Terapia tromboliticaTerapia trombolitica Più vecchio il paziente maggiore il beneficioPiù vecchio il paziente maggiore il beneficio Più vecchio il paziente meno probabile che sia Più vecchio il paziente meno probabile che sia

trattato con la terapiatrattato con la terapia

IpertensioneIpertensione Se trattata diminuisce il rischio di anormalità Se trattata diminuisce il rischio di anormalità

cardiovascolari del 30 - 40%cardiovascolari del 30 - 40%

Malattia Farmaci Percentuale di non prescrizione

Scompenso Cardiaco ACE inibitori 62,2

Infarto miocardico Aspirina 60,5

Beta bloccanti 76,2

Qualsiasi anticoagulante o antipiastrinico

37,5

Altri antipiastrinici 93,8

Warfarin 87,6

Osteoporosi Qualsiasi farmaco 51,1

Estrogeni 91,1

Calcio 61

Vitamina D 94

Bifosfonati 93

Calcitonina 85,7

Prevalenza di sottoprescrizione in anziani non autosufficenti con diagnosi accertata (Sloane P, J Am Geriatr 2002)

Errori comuni nell’anziano 2 :Errori comuni nell’anziano 2 :

Prescrivere i farmaci per i sintomi e Prescrivere i farmaci per i sintomi e

non per la malattianon per la malattia

“ Una pillola per ogni malanno ”

La cascata prescrittiva e le La cascata prescrittiva e le sue conseguenzesue conseguenze

1997: Rochon, BMJ1997: Rochon, BMJ

Le prescrizioni inappropriate Le prescrizioni inappropriate nell’anzianonell’anziano

Goulding. Goulding. Arch Intern MedArch Intern Med. 2004;164:305-312. 2004;164:305-312

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

8%

9%

1995 1996 1997 1998 1999 2000

Percentuale di anziani trattati ambulatoriamente con farmaci inappropriati negli USA

Funzionalità degli organi alterata

Alterata concentrazione

farmaco

Alterata risposta organi

Diminuita regolazione omeostatica

Reazione avversa

Multi-patologie Terapie multiple

Alterata compliance

Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997

Reazioni avverse da farmacinegli anziani

Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di pazienti anziani, 16.8% erano dovute ad una reazione avversa da farmaci. Questo ha comportato costi extra per $200,000. (Archives of Internal Medicine, 150, 841-846, 1990)

La percentuale di ammissioni in reparti di geriatria è stata stimata intorno al 10%. (Geriatric Nursing, 16:178-207, 1995)

35% di pazienti anziani trattati ambulatoriamente con più farmaci presentava almeno una ADR.(Ann Pharmacother 2000;34:360-5)

Ricoveriospedalieri

Ricoveriper ADR

% sui ricoveri

> 65 7.553 1.251 16,6*

< 65 116.241 4.820 4.1

totale 123.794 6.071 4,9

*La differenza è statisticamente significativa (p<0.0001)

Ricoveri ospedalieri per ADR:una meta-analisi su 68 lavori

(Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54)

0

50

100

150

200

250

300

350

0-4 5-9 10-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-...

N.

di re

port

/mili

on

e a

bit

anti

/anno

Database segnalazione spontanea Emilia Romagna-Lombardia-Veneto Tasso di segnalazione di ADR per fascia d’età (2000-2001)

Effetti avversi nell’anzianoEffetti avversi nell’anziano

Almeno due volte più probabili Almeno due volte più probabili nell’anzianonell’anziano

Molti farmaci non sono stati sperimentati Molti farmaci non sono stati sperimentati nell’anzianonell’anziano

>20% delle persone con età > 75 anni ha >20% delle persone con età > 75 anni ha una reazione avversa grave da farmaciuna reazione avversa grave da farmaci

10% of ammissioni ospedaliere sono 10% of ammissioni ospedaliere sono dovute ad eventi avversi da farmacidovute ad eventi avversi da farmaci

•Specifico su anziani (>75 aa) 3%

•Esclude anziani in maniera giustificabile 8%

•Esclude anziani in maniera non giustificabile 35%

•Non specifica i limiti di età 54%

Percentuale di articoli originali su studi clinici (tot. 1012) pubblicati in tutti i numeri di BMJ, Gut, Lancet, Thorax in 12

mesi riportanti dati ottenuti su pazienti anziani

Tra il gennaio 1966 ed il luglio 1996 sono stati pubblicati solamente 50 studi clinici specificamente disegnati per il paziente anziano, soprattutto nell’ipertensione (13), neuropsichiatria (11) e patologie cardiologiche (7)

0102030405060708090

%

% tutti i paz. anziani con cancro % paz. anziani arruolati in RCT

Proporzione di pazienti anziani (>65 aa) arruolati in studi clinici controllati su terapie di diversi tipi di cancro, rispetto alla proporzione di anziani con la

stessa patologia nella popolazione generale(Hutchins LF, NEJM 1999)

Più frequenti eventi avversi nell’anzianoPiù frequenti eventi avversi nell’anziano

confusioneconfusione stipsistipsi cadutecadute ipotensione posturaleipotensione posturale deficit cognitivodeficit cognitivo sanguinamento GIsanguinamento GI vertiginivertigini

Farmaci e danno cognitivo Farmaci sono spesso una causa di danno Farmaci sono spesso una causa di danno

cognitivo cognitivo Pazienti dementi sono particolarmente Pazienti dementi sono particolarmente

propensi al delirio da farmacipropensi al delirio da farmaci Farmaci anticolinergici sono spesso implicati Farmaci anticolinergici sono spesso implicati

(antidepressivi, antistaminici, ecc.)(antidepressivi, antistaminici, ecc.) Altri farmaci implicati: cimetidina, steroidi, Altri farmaci implicati: cimetidina, steroidi,

FANS FANS Medical Letter 2000 Drug Safety 1999 Drugs and Aging 1999 Medical Letter 2000 Drug Safety 1999 Drugs and Aging 1999

Farmaci e caduteFarmaci e cadute

Farmaci ad alto rischio sono le Farmaci ad alto rischio sono le benzodiazepine a lunga durata d’azione e benzodiazepine a lunga durata d’azione e altri sedativi-ipnoticialtri sedativi-ipnotici

Sia gli SSRI che gli antidepressivi triciclici Sia gli SSRI che gli antidepressivi triciclici sono associati ad una aumentato rischio di sono associati ad una aumentato rischio di cadutecadute

Beta bloccanti NON sono associati ad un Beta bloccanti NON sono associati ad un incrementato rischio, almeno per i dati incrementato rischio, almeno per i dati pubblicati in letteraturapubblicati in letteratura

Lieve incremento nel rischio di cadute da Lieve incremento nel rischio di cadute da diuretici, antiaritmici classe IA, digossinadiuretici, antiaritmici classe IA, digossina

0 5 10 15 20 25 30

Organi sensoriali

Epatiche

Metaboliche

Genito-urin.

Muscolo-schel.

Ematologiche

Psichiatriche

Cardiovascolari

Respiratorie

SNC e SNP

Gastrointestinale

Generali

Cutanee

%

Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione percentuale delle reazioni avverse in base all’apparato coinvolto ( System Organ Class)

Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci

55%45%

Femmine Maschi

Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione dei pazienti che hanno avuto una ADR muscolo-scheletrica in base al sesso


0

5

10

15

20

25

30

35

40

0-14 15-44 45-64 65-79 >79

Età (anni)

%

Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione delle segnalazioni di ADR muscolo-scheletriche in relazione all’età dei pazienti


Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. I livello ATC

Codice ATC Gruppi farmacologici N. ADR %

A Farmaci app. alimentare e metabolismo 52 2,7

B Farmaci del sangue 30 1,5

C Farmaci cardiovascolari 824 42,1

D Preparazioni dermatologiche 2 0,1

G Farmaci genitourinari e ormoni sessuali 12 0,6

H Ormoni sistemici (escl. ormoni sessuali) 23 1,2

J Antiinfettivi per uso sistemico 737 37,7

L Antineoplastici e immunomodulatori 49 2,5

M Farmaci app. muscoloscheletrico 73 3,7

N Farmaci del SNC 116 5,9

R Farmaci dell’app. respiratorio 24 1,2

V Vari 13 0,7

TOTALE

1955 100

Codice ATC FARMACI N. ADR %

A02BC Inibitori pompa protonica 14 0.7

C10AA Statine 697 35.6

C10AB Fibrati 38 1.9

H02AB Glucocorticoidi 13 0.7

J01DC Cefalosporine di seconda generazione 15 0.8

J01MA Fluorochinoloni 309 15.8

J07AL Vaccino pneumococcico 20 1.0

J07AM Vaccino tetanico 92 4.7

J07BC Vaccino epatite B 59 3.0

J07BB Vacino antiinfluenzale 68 3.5

J07BD Vaccino morbillo 20 1.0

L04AA Agenti immunosopressivi 11 0.6

M05BA Bifosfonati 37 1.9

N03AA Barbiturici 12 0.6

Tutti gli altri farmaci 550 28.1

TOTALE

1955 100

Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. VI livello ATC

ADR muscoloscheletriche e farmaci correlati nel database GIF.Sono riportati i farmaci con almeno 5 report.

ADR (N. di report) Farmaci (N. di report)

Mialgia (842)

ACE-inhibitori (7), Bifosfonati (12), Ferro (6), Fibrati (20), Fluorochinoloni (55), Inibitori pompa protonica (9), Interferoni (9), Macrolidi (6), Sartani (9), SSRI (6), Statine (462), Vaccino epatite B (14), Vaccino antiinfluenzale (19), V. febbre gialla (7), V. tetanico (20)

Artralgia(463)

Bifosfonati (9), Cefalosporine (10), Chelanti del ferro (9), Fluorochinoloni (32), Statine (40), Vaccini coniugati (11), Vaccino epatite B (35), Vaccino antiinfluenzale (44), Vaccino morbillo (16), Vaccino pneumococcico (14), Vaccino tetanico (66)

Tendiniti (222) Fluorochinoloni (210), Statine (6)

Rabdomiolisi (162) Antipsicotici (5), Fibrati (12), Statine (93)

Debolezza musc. (112)Fluorochinoloni (5),Statine (31), Vaccini coniugati (6), Vaccino epatite B (9), Vaccino tetanico (6)

Dolore muscolare (60) Statine (11)

Miopatia (60) Statine (49)

Miosite (10) Statine (5)

Osteomielite (6) Bifosfonati (6)

Contr. di Dupuytren (5) Fenobarbitale (5)

Tasso di segnalazioni di gravi tendiniti da fluorochinoloni nel database GIF.

(Leone et al. Drug Safety 2003; 26 (2): 109-20) Età media: 72 anni (range 33-80)31% dei casi con corticosteroidi come farmaci concomitanti

N. report/DDD/1000 abitanti/die

0 5 10 15 20

Levofloxacin

Moxifloxacin

Lomefloxacin

Ciprofloxacin

Norfloxacin

UMC-WHO Database: farmaci più frequentemente associati a ADR muscoloscheletriche (2.5% di tutte le reazioni)

ADRFarmaci

Più di 1000 report 200-1000 report

Artralgia

Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab, etanercept), Cefaclor, Fluorochinoloni, Isotretinoina, Statine, Vaccino epatite B, Vaccino antiinfluenza, Vaccino morbillo

H2 bloccanti, Beta-bloccanti, Bifosfonati, Fibrates, Glucocorticoidi, Inibitori pompa protonica, Interferoni, Penicilline, Teriparatide, Tetracicline, Vaccino pneumococcico, Vaccino rosolia, Vaccino tetanico

MialgiaBifosfonati, Fibrati, Fluorochinoloni, SSRI, Statine, vaccino epatite B, vaccino antiinfluenzale, vaccino tetanico, Teriparatide

ACE-inhibitori Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab, etanercept), H2 bloccanti, Antipsicotici, Beta2-agonisti selettivi, Ca-antagonisti, Corticosteroidi, Diuretici, Inibitori pompa protonica, Interferoni, Isotretinoina, Macrolidi, Sartani, NSSRI, Tetracyclines

Miopatia Statine Corticosteroidi, Fibrati

Miositi Statine

Osteoporosi Corticosteroidi, Teriparatide

Rabdomiolisi Fibrati, StatineAntipsicotici, Agenti ummunosopressivi (ciclosporina)

Tendiniti Fluorochinoloni Corticosteroidi, Statine

Emorragie Gastrointestinali Superiori Studio caso-controllo (2813 casi, 7193 controlli) Italia-Spagna

Incidenza e mortalità per età e sesso

15-1

920

-24

25-2

930

-34

35-3

940

-44

45-4

950

-54

55-5

960

-64

65-6

970

-74

75-7

980

-84

>85

0

1.000

2.000

3.000

4.000

0

2

4

6

8

10

Incid

enza

(n./1

06 /ann

o) Tasso di mortalità

Maschi

Femmine

Età (anni)

Apparato gastrointestinaleed invecchiamento

L’invecchiamento è associato ad una diminuita capacità della mucosa gastrica a resistere ai danni, anche nelle persone sane

Un certo numero di fattori importanti per la citoprotezione (flusso sanguigno, prostaglandine, glutatione, bicarbonato, secrezione di muco) diminuiscono con l’età

Tali modificazioni possono essere responsabili dell’alterata funzionalità della mucosa gastrica e dell’aumentato rischio di ulcera peptica negli anziani, in particolare in associazione con l’uso di FANS.

Il ruolo delle patologie concomitanti nelle ADR-1-

Patologia Farmaco ADR Meccanismo

Insuff. renale Aminoglicosidi Ototossicità Inib. eliminazione

Cirrosi Lidocaina Tossicità SNC Inib. metabolismo

Patologie emorragiche

Aspirina ↑ rischio sanguinamento

Farmacodinamico

Gastroenterite acuta

COGravidanza indesiderata

Inib. assorbimento

Schizofrenia CorticosteroidiAggravamento schizofrenia

Farmacodinamico

Asma β-antagonistiBroncospasmo acuto

Farmacodinamico

Patologia Farmaco ADR Meccanismo

Insuff. renale Digossina Toss. digitalica Inib. eliminazione

Ulcera peptica FANS Emorraggia GI Farmacodinamico

Ipertiroidismo ACO ↓ risposta terap.Alteraz. sensibilità tissutale

Infezioni oculariCorticosteroidi topici

Esacerbazione infezione

Farmacodinamico

Iperuricemia Tiazidi Gotta Farmacodinamico

GlaucomaCorticosteroidi sistemici

↑ pressione endoculare

Farmacodinamico

Il ruolo delle patologie concomitanti nelle ADR-2-

Prescrivere efficacemente 1Prescrivere efficacemente 1

Considerare trattamenti non Considerare trattamenti non farmacologicifarmacologici

Modificare dietaModificare dieta No fumo, ridurre alcoolNo fumo, ridurre alcool Esercizio fisicoEsercizio fisico Supporto socialeSupporto sociale

Prescrivere efficacemente 2Prescrivere efficacemente 2

Trattare le patologie in ordine di prioritàTrattare le patologie in ordine di priorità Attenzione alle insufficenze d’organoAttenzione alle insufficenze d’organo Partire con basse dosi, incrementare con Partire con basse dosi, incrementare con

cautelacautela Usare pochi farmaciUsare pochi farmaci Monitorare la compliance e la rispostaMonitorare la compliance e la risposta Rivedere periodicamente la terapiaRivedere periodicamente la terapia COINVOLGERE IL PAZIENTECOINVOLGERE IL PAZIENTE

COMPLIANCECOMPLIANCE

Circa 1/3 dei pazienti non aderiscono alla Circa 1/3 dei pazienti non aderiscono alla terapiaterapia

Scarsa motivazioneScarsa motivazione Scarsa comprensioneScarsa comprensione Problemi praticiProblemi pratici Non-compliance consapevoleNon-compliance consapevole

Migliorare la compliance conMigliorare la compliance con Trattamenti semplici; istruzioni scritteTrattamenti semplici; istruzioni scritte Aiutare la memoriaAiutare la memoria Coinvolgere altri soggettiCoinvolgere altri soggetti

Alcune osservazioni riassuntive su farmaci e anziani

Negli anziani la diminuita clearance epatica e renale di alcuni farmaci aumenta il rischio di reazioni avverse da farmaci

La concentrazione plasmatica, la durata d’azione e la risposta ad una determinata dose di un farmaco possono essere alterate nell’anziano

Le normali risposte omeostatiche alle modificazioni farmaco-indotte sono alterate con l’invecchiamento

Gli anziani hanno frequentemente multi-patologie ed utilizzano politerapie La combinazione dell’alterata attività del farmaco, dell’alterata risposta

omeostatica e dell’uso di molti farmaci contemporaneamente è responsabile dell’aumentata frequenza di ADR nell’anziano

Sebbene non sia facile riconoscere le ADR nell’anziano, esse sono un causa frequente di morbilità e di ospedalizzazione

Poiché il rischio di ADR aumenta con il numero di farmaci assunti è importante sospendere qualsiasi trattamento non efficace

Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997

Bollettino dinformazione sui farmaci Min. della Salute. n. 5-6 2004.

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