(b)

Nutrienti quali regolatori delle funzioni cellulari

Colesterolo

Digestione dei lipidi

Fitosteroli

Università di Roma Tor Vergata- Scienze della Nutrizione UmanaBiochimica

Prof.ssa Luciana Avigliano2011

TRASPORTO EMATICOe

CAPTAZIONE

LDL :Alti livelli associati a rischiodi malattia cardiovascolare

apoB100

esteri del colesterolo

fosfolipidi

TGcolesterolo libero(non esterificato)

- ACIDI GRASSI LEGATI ALL’ALBUMINA tessuto adiposo fegato- LIPOPROTEINE

chilomicroni 2% proteine, 85% TG, fosfolipidi (FL) intestino fegato

VLDL 8% proteine, 60% TG, FL fegato organi periferici . LDL 22% proteine, 6%TG, FL, 2/3 colesterolo totale

HDL 50% proteine, FL, 20% colesterolo totale fegato organiperiferici fegato

LPL lipoprotein lipasiLCAT lecitina colesterolo acil transferasi

B48 chilomicroni secrezione chilomicroni

B100 VLDL 50 % secrezione VLDL LDL 100 % lega recettore LDL

C(II) chilomicroni, VLDL attiva LPL

A(I, II) HDL attiva LCAT

E chilomicroni, VLDL, HDL lega recettori epatici

apoproteina lipoproteina funzione

Funzione delle apolipoproteine:

Secrezione - Attivazione di enzimi - Legame a recettori

Il colesterolo importato blocca la sintesi del colesterolo edel recettore

REGOLAZIONE DELLAATTIVITA’ DELLA

HMG~CoA REDUTTASI

LIVELLI DI REGOLAZIONE DELLA HMGCoA REDUTTASI

I. modulazione attività catalitica tramite inibizione daprodotto ↓ mevalonato

↓ farmaci (statine)

II. modificazione covalente tramite fosforilazione/defosforilazioneforma non fosforilata più attivaforma fosforilata meno attiva - chinasi AMP dipendente

ATP/AMP ≈ 50piccole variazioni [ATP] portano grandi variazioni [AMP]

Calo in [ATP] inibisce sintesi colesterolo e ac. grassi

III. modulazione dei livelli proteici tramite degradazione e biosintesivia principale

VARIAZIONI DI ATTIVITA’ FINO A 200 VOLTE

R

HO

CH3

COO-

OH

O

O

CH3

X

HOCOO-

OHH3C R = CH3 X= H lovastatina

R = CH3 X= CH3 simvastatina

STATINE

Inibitori competitivi della HMG CoA reduttasi

effetti positivi ↓ sintesi colesterolo

↑ sintesi del recettore per le LDL↓ livelli di LDL (~ 50%)

effetti positivi o negativi a prescindere dal colesterolo

anti-infiammatorianti-aggreganti

miopatia (coenzima Q?, selenoproteine?, alterato metaboslimo isoprenico?)neuropatia

DEGRADAZIONE e BIOSINTESIREGOLATE

dai LIVELLI CELLULARI DI COLESTEROLO(tramite sensori dei livelli di colesterolo del R.E.)

tramite PROTEOLISI CONTROLLATA

REGOLAZIONE di LIVELLI di HMG~COA REDUTTASIcontrollo feedback da parte del colesterolo

dominio idrofobico N-terminaleancorato al R.E. che contiene undominio sensibile agli steroli -importante per la stabilità

dominio idrofilicocitosolico C-terminale-catalitico

HMG~CoA reduttasi2 DOMINI

I. DEGRADAZIONE (emivita 3 h)

dominio sensibile agli steroli “sterol-sensing domain”in presenza di alti livelli di colesterolo degradata dal

sistema ubiquitina- proteasoma

tramitefattori di trascrizione

Sterol Regulatory Element - Binding Protein SRE-BP

Legano sequenze SRE Sterol Regulatory Elementpresenti nel promotore di geni coinvolti nella biosintesi di acidigrassi e colesterolo

2 isoforme sintetizzate da due distinti geni

SRE-BP1c più selettiva per biosintesi trigliceridi

SRE-BP2 più selettiva per biosintesi colesterolo

II: REGOLAZIONE TRASCRIZIONALE

Cellule deplete di colesterolo

Colesterolo abbondante

SREBP

SCAP

R.E. Golgi

SCAP

riciclaggio

S2PS

WD

S1P

S

WD

SCAP

Nucleo

Alto liv ello di trascrizione

SRES

Nucleo

Liv ello basale di trascrizione

SRE

Golgi

S2PS1P

R.E.

S

inS1P

WD

SREBP

SCAP

SCAP - SREBP- Cleavage Activating Protein

S1P = proteasi del sito 1 S2P = proteasi del sito 2

SRE-BP proteina precursoreancorata al R.E

due specifiche rotture nelGolgi parte N-terminaleforma solubile attiva nucleare

S

SENSORE DELCOLESTEROLO

SREBP

contiene“sterol-sensing domain”(omologo a dominio della HMGCoA-R)Colesterolo si lega e modula laconformazione

REGOLAZIONE GLOBALE

ALTI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A 1. Aumento della degradazione di HMG-CoA reduttasi

2. Diminuzione della attivazione di SRE-BPSI ABBASSANO I LIVELLI

BASSI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANOA

1. Più lunga emivita di HMG-CoA reduttasi2. Aumento della attivazione di SRE-BP

SI INNALZANO I LIVELLI

CATABOLISMO

ACIDI BILIARI. Prodotti del catabolismo

Funzione nell’assorbimento dei lipidi

acido taurocolico

Enzima chiave 7α-idrossilasi

- 3 gruppi -OH polari in C3, C7, C12- gruppo solfato della taurina

R.E. Colesterolo 7α -idrossicolesterolo

Acidoascorbico

acidodeidroascorbicoO2 H2O

7α-idrossilasi (CYP7A1)

REGOLAZIONE della DEGRADAZIONE

7α-idrossilasi- indotta da colesterolo alimentare- inibita da sali biliari

HMG-CoA reduttasi(–)

COLESTEROLO

quantità riportate come mg per 100 g di alimento edibile

cervello di animali Tuorlo d' uovo (1.350)

un uovo intero contiene 400 mg di colesterolo per 100 g Burro (250) Frutti di mare (aragosta, gamberi, ostriche, cozze 150) Salumi grassi (100) Formaggi grassi (pecorino, grana, parmigiano ecc. 100) Carne e pesce magri

(petto di pollo, tonno, pesce spada ecc. 70).

SATURAZIONE RECETTORE

CALORIE TOTALI TRIGLICERIDI COLESTEROLO

DIETA IPOCALORICA DIGIUNO

Dieta ricca in grassi

Recettore saturo edown-regolato

Colesterolodalla dieta

Normale

Difettogeneticodelrecettore

Regolazione epatica

IDL intermediate-density lipoprotein