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ASSORBIMENTO DEI FARMACI

Si definisce assorbimento il processo di passaggio di un farmaco dal sito di

somministrazione al torrente circolatorio

ASSORBIMENTO: visione d’insieme

Alcuni farmaci funzionano al di fuori del corpo ma la maggior parte devono:

Entrare in circolo: per varie vie

Attraversare barriere lipidiche: Parete intestinale, parete deicapillari, membrane cellulari, barriera emato-encefalica.

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gruppi idrofilici(teste ioniche e polari)

gruppi idrofobici(catene di acidi grassi)

FOSFOLIPIDI

PROTEINE

MEMBRANA CELLULARE

Modello a mosaico fluido

Le proteine, immerse nel "mare" lipidico, svolgono importanti funzioni:- funzione di trasporto; - funzione recettoriale; - funzione enzimatica; - funzione di collegamento, fungendo da intermediari nella interazione

funzionale tra due proteine (per es. fra recettore ed enzima); - funzione strutturale e meccanica, costituendo punti di ancoraggio per

strutture extra- e/o intra-cellulari.

Le tre principali classi di lipidi delle membrane sono: fosfolipidi, colesterolo e glicolipidi

- funzione strutturale; - funzione di barriera semipermeabile (molecole liposolubili-idrosolubili); - funzione metabolica (fonte di mediatori lipidici IP3, DAG…).

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Modalità di passaggio dei soluti attraverso le membrane biologiche

DIFFUSIONE ATTRAVERSO I PORI (glomeruli 68K ; capillare 30K; NB i capillari del cervello hanno giunzioni strette).

PINOCITOSI (insulina in CNS; tossina botulinica nell’intestino)

filtrazioneDiffusionepassiva

Diffusione facilitata

Trasporto attivo

Passaggio dei farmaci attraverso trasportatori (carriers)di membrana

2. Trasporto attivoa. contro gradienteb. richiesta di energiac. specificità e saturabilità del carrier

1. Diffusione facilitataa. gradiente di concentrazioneb. specificità e saturabilità

del carrierc. blocco e competizione

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La diffusione dipende da:

SUPERFICIE ASSORBENTEGRADIENTE DI CONCENTRAZIONE COEFFICIENTE DI DIFFUSIONE LIPOSOLUBILITA’

La maggior parte dei farmaci attraversa le membrane perDIFFUSIONE PASSIVA

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La maggior parte dei farmaci viene assorbita perDIFFUSIONE PASSIVA seguendo la LEGGE DI FICK:

Flusso molare: (C1 – C2) x D x A/d

flusso molare la velocità del passaggio dal compartimento 1 al compartimento 2C1 e C2 la concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti (C)D coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può essere identificato come il coefficiente di ripartizione

A area delle membrane che F deve attraversared spessore delle membrane da attraversare

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I farmaci sono generalmente acidi o basi deboli

I farmaci sono liposolubili quando si trovano nella forma non dissociata

Il grado di dissociazione di un farmaco dipende dal pKa del farmaco e dal pH dell’ambiente in cui si trova

3,5

Diffusione di acidi e basi deboli

HA A-

BBH+

H+

BBH+

H+

HA A-

Acido debole

Base debole

Ionizzazione e pHa. acidi e basi forti - ionizzati a tutti i valori di pHb. acidi e basi deboli - ionizzati solo a certi valori di pH

(i farmaci sono acidi e basi deboli)c. i farmaci ionizzati non sono liposolubilid. la forma non ionizzata del farmaco diffondee. la percentuale di ionizzazione dipende dal pH

H+

H+

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PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO

Variabili dipendenti dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica

natura chimica

peso molecolare

Liposolubilità egrado di ionizzazione

coefficiente di ripartizione

forma farmaceutica

Dissolubilità del farmaco(capacità della preparazione farmaceuticadi sciogliersi completamente nell’ambiente da cui deve essere assorbita)

FARMACO IN SOLUZIONECOMPRESSA

O CAPSULA

SOSPENSIONE

SOLUZIONE

GRANULI

FINI PARTICELLE

disgregazione

disaggregazione

dissoluzione

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Concentrazione plasmatica di fenacetina (µg/ml)

Influenza della grandezza delle particelle di principio at tivo sullabiodisponibilità della fenacetina in 10 soggetti sani doposomministrazione di una dose di 1500 mg di sospensione.

PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO

Variabili fisiologichearea della superficie assorbente

permeabilità della superficie assorbente- a livello degli epiteli di rivestimento- barriera capillare

flusso ematico e vascolarizzazione

Condizioni patologiche

mobilità gastrointestinale

pH nel sito di assorbimento

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VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI

VIE NATURALI

1. Orale2. Sublinguale3. Rettale4. Inalatoria 5. Nasale6. Transdermica7. Topicaa. cuteb. mucose (congiuntiva, orecchio, vagina...)

VIE PARENTERALI

1. Endovenosa (IV) 2. Intramuscolare (IM) 3. Sottocutanea (SC)4. Intrarteriosa5. Intratecale (spazio subaracnoideo)6. Intracavitaria (cuore, articolazione, peritoneo)

Fattori che influenzano l’assorbimento orale

pH gastrointestinaleinfluenza la velocità di disgregazione e dissoluzione farmaci solidiinfluenza il grado di ionizzazione dei farmaci (es. stricnina)

Concentrazione del farmaco solubilizzatoArea della superficie assorbente:

intestino tenueStomaco:

Effetto delle secrezioni GI e della flora battericaInterazioni tra farmaci e tra farmaci e cibo (vedi)Motilità e mescolamento nel tratto GI

tempo di svuotamentoProcessi patologici

Fattori che influenzano l’assorbimento orale

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Destino del farmaco dopo la sua somministrazione or aleDestino del farmaco dopo la sua somministrazione or ale

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Arteriaepatica

Venaepatica

Farmaco-coniugatoFarmaco

Venaporta

Fegato

Intestino

Dottobiliare

circolo enteroepatico

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Somministrazione orale “per os o P.O.”

facilesicuraeconomicanon dolorosanon necessita attrezzaturenon necessita aiutipossibilità di utilizzo di

Preparazioni RetardPossibilità di intervenire in

caso di erroreUtile nelle terapie protratteBen accettata dal paziente

assorbimento non molto velocenecessita cooperazione dei pazientiassorbimento spesso variabile del farmacoNon adatta per farmaci distrutti nel

tratto GINon adatta per farmaci con notevole

effetto di primo passaggioPuò causare dolore GIPossibili interazioni tra farmaco e ciboNon adatta per le situazioni di emergenza

PRO CONTRO

Via rettale

√√√√ Assorbimento variabile ed incompleto√√√√ solo parziale effetto di primo passaggio√√√√ utile quando la via orale e preclusa o in pazienti pediatrici√√√√ possibile irritazione della mucosa rettale√√√√ Materiale fecale può interferire con l’assorbimento√√√√ Non particolarmente gradita dai pazienti

Effetto localeeffetto sistemico

Via sublinguale

√√√√ assorbimento rapido√√√√ usata in emergenza√√√√ evita l’effetto di primo passaggio√√√√ utile per autosomministrazione al bisogno√√√√ aumentato rischio di effetti collaterali√√√√ Irritazione della mucosa √√√√ Inadatta per uso regolare e frequente √√√√ Necessità di evitare la deglutizione

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Via Inalatoria

Farmaci somministrati sotto forma di gas o di aerosol

uso topico o sistemico

assorbimento rapido

Minor controllo del dosaggio

Necessità di apparecchiature

particolare

Possibilità di irritazione locale

√√√√ assorbimento molto lento√√√√ non c’è effetto di primo passaggio√√√√ durata d’azione prolungata

VIA TRANSCUTANEA

VIA CUTANEA

√√√√ Natura del farmaco√√√√ estensione superficie cutanea√√√√ assorbimento variabile a

seconda della zona corporea considerata

√Modalità di applicazione√√√√ Cute lesionata√ grado di idratazione e vascolarizzazione

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VIA ENDOVENOSA (e.v. o i.v.)

PRO

CONTRO

√√√√ Farmaco somministrato direttamente in circolo√√√√ Usato nelle emergenze√√√√ Precisione nel dosaggio√√√√ Possibilità di somministrare volumi notevoli√√√√ Possibilità di somministrare sostanze irritanti diluite√√√√ Utilizzabile nei pazienti incoscienti

√√√√ Aumentato rischio di effetti collaterali√√√√ In caso di errore non è possibile evitare l’assorbimento√√√√ Non si possono somministrare sostanze oleose√√√√ Generalmente l’infusione deve essere lenta√√√√ Non particolarmente gradita dai pazienti√√√√ Personale specializzato√√√√ Rigorose condizioni di asepsi

VIA INTRAMUSCOLARE (i.M.)

PRO

CONTRO

√√√√ Assorbimento rapido per soluzioni acquose, lento per soluzioni oleose√√√√ adatta anche per preparazioni deposito e oleose√√√√ Si possono usare volumi moderati √√√√ Più sicura rispetto alla via e.v.√√√√ Possibilità di utilizzo nei pazienti incoscienti

√√√√ Talvolta dolore nelle sede d’iniezione√√√√ Non si possono somministrare farmaci necrotizzanti√√√√ Poco adatta per l’autosomministrazione√√√√ Problemi se il paziente è in terapia anticoagulante

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VIA SOTTOCUTANEA (s.c.)

PRO

CONTRO

√√√√ assorbimento rapido per le soluzioni acquose, più lento per quelle oleose√√√√ Adatta per preparati deposito√√√√ Possibilità di autosomministrazione√√√√ utilizzabile per soluzione insolubili e per l’impianto di pellet solidi

√√√√ Non adatta per sostanze irritanti√√√√ Assorbimento scarso in pazienti con insufficienza circolatoria periferica √√√√ Non adatta per grandi volumi√√√√ Variabilità dell’assorbimento nelle diversi sedi√√√√ Iniezioni ripetute possono provocare lipoatrofia con conseguente scarso assorbimento

BIODISPONIBILITA’

Si definisce biodisponibilità la frazione di farmaco nonmodificato che raggiunge la circolazione sistemica aseguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via

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0

10

20

30

40

50

60

70

0 2 4 6 8 10

Con

cent

razi

one

plas

mat

ica

Tempo (ore)

Via endovenosa

Via orale

(AUC) oraleBiodisponibilità = ————————— x 100

(AUC) endovenosa

AUC

AUC

Determinazione della BIODISPONIBILITA’:Si riporta in un grafico la concentrazione plasmatica di un farmaco rispetto al tempo e si determina l’AREA SOTTO LA CURVA (AUC) che rappresenta la quantita di farmaco che raggiunge la circolazione.

La biodisponibilità di un farmaco somministrato per os è il rapporto tra l’area calcolata per la via orale e l’area calcolata per la via endovenosa.

La biodisponibilità di un farmaco (F) può essere : assoluta o relativa

Es. diverse preparazioni di un nuovo farmaco da studiate in gruppi di volontari sani

EMEA 26 luglio 2001

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BIOEQUIVALENZA E BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACI

Due prodotti si definiscono bioequivalenti se sonoequivalenti farmaceutici e le loro biodisponibilità doposomministrazione nella stessa dose molare sono così similiche è improbabile che producano differenze rilevanti neglieffetti di efficacia e sicurezza.

Due prodotti sono equivalenti farmaceutici se contengonola stessa quantità di principio attivo, hanno la stessa formafarmaceutica (anche con eccipienti diversi), posseggonostandard di qualità identici o comparabili e sonosomministrati attraverso la stessa via di somministrazione.

BIODISPONIBILITA’

Fattori che influenzano la Biodisponibilità

Forma farmaceuticaSolubilità del farmaco

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DISTRIBUZIONE

Passaggio del farmaco dalla circolazione sistemica ai vari organi e tessuti dell’organismo

Fattori che influenzano la distribuzione del farmaco:

√ Caratteristiche chimico-fisiche dei farmaci

√ Il flusso ematico di ciascun compartimento

√ il volume di ciascun compartimento

√ la permeabilità del letto capillare regionale

√ la capacità del farmaco di passare le membrane

√ la capacità del farmaco di legarsi alla proteine plasmatiche

√ l’affinità del farmaco per i diversi compartimenti

Il flusso ematico di ciascun compartimento

Grado di vascolarizzazione dei vari organi

Modello ad un compartimento

Prima della somministrazione

Dopo la somministrazione

Modello a due compartimenti

Prima della somministrazione

Immediatamente dopola somministrazione

Distribuzione all’equilibrio

Ad equilibrio di distribuzione, la concentrazione del farmaco nei vari organi può essere diversa (tiopental)

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Il volume di ciascun compartimento

Acqua totale dell’organismo

Volume intracellulare

28 litri 14 litri

10 litri 4-5 litri

Volume extracellulare

Volumeinterstiziale Volume

plasmatico

Processo di ripartizione nei diversi compartimenti idrici dell’organismo

≈ 42 litri

Il volume teorico in cui la quantità di farmaco presente nell’organismo si dovrebbe distribuire per dare luogo alla

concentrazione presente nel plasma

Volume apparente di distribuzione

Come la dose può essere espressa in mg/kg, anche il volume di distribuzione può essere normalizzatoper il peso del paziente ed essere espresso in L/kg

In realtà la formula è più complessa

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Volume di distribuzione

� Vd di circa 3-5 litri

� Vd di circa 15 litri

� Vd di circa 42 litri

� Vd >> 42 litri

⇒⇒⇒⇒ Farmaci che si distribuiscono solo nel plasma e/o sistema vascolare

⇒⇒⇒⇒ Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa dei liquidi extracellulari (volume dei liquidi extracellulari)

⇒⇒⇒⇒ Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa di tutto l’organismo (acqua corporea totale)

⇒⇒⇒⇒ Farmaci che si accumulano e si legano a livello tissutale

il volume di distribuzione può assumere valori anche molto maggiori del volume di sangue. Questo apparente paradosso, è dovuto alla definizione di Vd, la quale non fa alcuna distinzione fra la concentrazione di farmaco nel plasma e negli organi e tessuti.

Nel becher di sinistra, la concentrazione di farmaco è uniforme al suo interno ed il volume apparente di distribuzione è pari alla capacità del becher (rappresentante il paziente).

Nel becher di destra è stato aggiunto del carbone attivo: ad equilibrio raggiunto, la distribuzione del farmaco tra la soluzione (rappresentante il plasma) ed il carbone (rappresentante vari tessuti corporei) è differente. La maggior parte del farmaco è trattenuta dal carbone, lasciando una concentrazione, C0 , minore in soluzione: in questo caso, il volume di distribuzione risulta maggiore.

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Fattori che possono modificare il Vd

Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco

Tipi di barriere che il farmaco deve superare

Legame con proteine plasmatiche e macromolecole tissutali

Variabili fisiologiche e patologiche

Età (cf benzodiazepine)

Obesità

Presenza di malattie epatiche o renali

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Legame dei Farmaci alle Proteine PlasmatichePrincipali proteine:• albumina• alfa1-glicoproteina acida

Farmaci molto legati...• Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa:

– FANS

– warfarin

– ceftiofur

– doxiciclina

– furosemide

– chinidina

– diazepam

– propranololo

– …

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Caratteristiche del legame:• è solitamente reversibile• condiziona la concentrazione di farmaco nei tessuti e nella sua sede d’azione• condiziona, in parte, il metabolismo e l’eliminazione dei farmaci

Fattori che modificano il legame farmaco-proteicoOgni condizione patologica che modifica il tasso di proteine plasmatiche:

Insufficienza epaticaInsufficienza renaleEnteropatieParassitosiUstioni

Un elevato legame con le proteine ���� il sangue può diventare un deposito circolante di farmaco (suramina)

Molti farmaci possono competere tra loro e/o con sostanze endogene per i siti di legame

Ibuprofene ac. uricoSulfamidici bilirubina

Se aumenta la quota libera:Aumento dell’effetto Aumento della velocità di eliminazione

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Permeabilità capillareI capillari hanno un’organizzazione morfo-funzionale diversa a seconda della sede in cui si trovano

la permeabilità del letto vascolare per un certo farmaco è diversa a seconda del distretto irrorato

Scoperta sperimentale dell’esistenza di una "barriera ematoencefalica"

iniezione di un colorante vitale

BARRIERA EMATOENCEFALICA

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BARRIERA EMATOENCEFALICA

impedisce l’ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostanza incapace di diffondere liberamente attraverso le membrane

• blood brain barrier– endothelial layers of capillaries in brain plus glial

sheath

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Nel SNC possono quindi penetrare solamente

i farmaci con un adeguato coefficiente di ripartizionei farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a

livello della barriera ematoencefalica

Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei, ipofisi, area postrema, eminenza mediana.

Il completo sviluppo della BEE avviene solo dopo alcuni anni di vita

L’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).

BARRIERA PLACENTARE

Barriera placentare

setto placentare

strato spugnoso

strato limitante

vasi materni

villo

vasiombelicali

cordoneombelicale

trofoblastoamnios

corion

seno marginale

Placenta: organo discoidale di origine mista (fetale/materna) per scambi e nutrizione dell’embrione e del feto.Protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma deve garantire il passaggio di numerose sostanze; processi di trasporto attivo consentono il passaggio di sostanze nutritive e vitamine dalla madre al feto.

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Certi farmaci possono avere effetti letali, tossici e/o teratogeni a seconda del periodo della gravidanza in cui agiscono:

1. BLASTOGENESI (primi 16 giorni)effetto del tutto o nulla

2. EMBRIOGENESI (∼∼∼∼1°trimestre)effetto letaleeffetto teratogeno

3. FETOGENESI (2°-3°trimestre)alterato sviluppo di un organoalterata funzionalità di un organo

Embrione o feto più vulnerabile per Dotto aranzioEnzimi BEE

Tabella 2. I farmaci teratogeni noti nell'uomo.

Farmaco (o classe di farmaci)

Anomalie associate più frequenti

ACE inibitori Danno renale, difetti di ossificazione, oligoidramnios, ritardo di crescita intrauterino (III trimestre)

Acido valproico Difetti del tubo neurale (1-2% di incidenza)

Aminoglicosidi Difetti della funzione uditiva

Aminopterina e derivati

Difetti cranio-faciali, degli arti e del sistema nervoso centrale

Benzodiazepine Sindrome da astinenza neonatale, apnea, ipotonia ipotermia (in seguito ad esposizioni pre-partum)

Busulfan Difetti craniofaciali, cardiaci e degli organi interni, ritardo di crescita intrauterino

Carbamazepina Difetti del tubo neurale (incidenza <1%)

Ciclofosfamide Abortività, labiopalatoschisi, difetti oculari

Cumarinici Ipoplasia nasale, condrodisplasia puntata, difetti delle ossa, faciali e del sistema nervoso centrale (fino al 10% di incidenza per esposizioni nel I trimestre)

Dietilstilbestrolo Carcinoma a cellule chiare della vagina, adenocarcinoma della cervice

Difenilidantoina Dismorfismi faciali, anomalie scheletriche, microcefalia, labiopalatoschisi (5-10% di incidenza)

Ergotamina (alte dosi) Difetti del tubo neurale, atresia intestinale

FANS Oligoidramnios, chiusura precoce del dotto di Botallo, emorragia, enterocolite necrotizzante (III trimestre)

Ormoni ad attività androgenica

Virilizzazione dei genitali esterni dei feti di sesso femminile

Iodio e Iodio 131 Gozzo, ipotiroidismo. Per la radioterapia rischio abortività, di malformazioni, di ablazione tiroidea fetale, ritardo mentale e leucemie.

Litio Difetti cardiaci (incidenza <1%)

Metimazolo Difetti della cute dello scalpo (1-5% di incidenza), sindrome comprendente: craniosinostosi, ipospadia, difetti cardiaci, atresia coanale, spina bifida ed atresia esofagea.

Misoprostol Agenesia degli arti, difetti del cranio, sindrome di Moebius, abortività

Penicillamina Cutis laxa, lassità delle articolazioni, ernia inguinale (incidenza <1%)

Retinoidi (isotretinoina ed etretinato)

Difetti craniofaciali, cardiaci, degli arti e del sistema nervoso centrale, abortività. Per l'isotretinoina 18% di rischio dimalformazioni e 40% di abortività

Talidomide Difetti cardiaci, oculari, renali, gastrointestinali, degli arti, sordità (rischio del 20% per esposizioni tra il 34°ed il 50°giorno di gestazione)

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Tessuto adiposo Tessuto muscolare Tessuto osseo

SITI DI DEPOSITO

I farmaci possono legarsi con costituenti cellulari tissutali quali proteine, fosfolipidi, nucleoproteine.

siti di deposito a livello di alcuni tessuti nei cui confronti un farmaco ha un particolare TROPISMO

Esempi di tropismo:• tessuto adiposo: tiopentale, diazepam, DDT• tessuto osseo: tetracicline, piombo, cis-platino• polmone: antidepressivi triciclici• tiroide: iodio, amiodarone…

METABOLISMO o BIOTRASFORMAZIONE

si intende la trasformazione di un farmaco in una o più sostanze, chimicamente differenti, chiamate metaboliti, più

idrosolubili e quindi più facilmente eliminabili.

Diverse possibilità:

Trasformazione di un farmaco attivo in un metabolita inattivo

Trasformazione di un farmaco inattivo (profarmaco) in un metabolita attivo.(la biotrasformazione prende il nome di bioattivazione)Es.LEVODOPA ���� dopaminaEnalapril ���� enalaprilato

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Trasformazione di un farmaco attivo in un metabolita anch’esso attivo

Trasformazione di un farmaco attivo in un metabolita tossico

La biotrasformazione di un farmaco è in grado di condizionare:

1. intensità, durata e eventualmente latenza dell’azione farmacologica;

2.Qualità dell’azione farmacologica o tossica;3. Velocità di eliminazione.

Dove avvengono le reazioni di biotrasformazione?

-Fegato

-Reni-Intestino-Polmoni-Plasma

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Fase I Fase IIFARMACO

OSSIDAZIONERIDUZIONE

IDROLISI

PRODOTTI DICONIUGAZIONE

Il farmaco può risultareattivato, immodificatoo nella maggior partedei casi inattivo

Farmaco solita-mente inattivo

Alcuni farmaci subiscono direttamente il metabolismo di Fase II

Tipi di reazioni

Non sintetiche di sintetiche

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Fase I

Fase I

Fase II

Gli enzimi della fase I predominano nel reticolo endoplasmatico liscio (microsomi), quelli della fase II nel citosol

Le reazioni di fase I o di FUNZIONALIZZAZIONEhanno la finalità di inserire o mettere in evidenza nella molecola gruppi funzionali come –OH, -NH2, -COOH.

Possono modificare l’attività del farmaco. In genere lo rendono meno liposolubile e quindi più facilmente eliminabile.

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SISTEMA CITOCROMO P450 MONOOSSIGENASI

E’ costituito da proteine di membrana, contenenti un gruppo eme, localizzate nel reticolo endoplasmatico liscio

Producono una caratteristica banda di assorbimento spettrofotometrico a 450 nm.

Questa superfamiglia di enzimi catalizza una varietà enorme di reazioni (ossidazione, riduzione) nei confronti di diversi substrati.

Quando preparazioni di enzimi epatici per il metabolismo dei farmaci lega il monossido di carbonio (gruppo eme ridotto più monossido di carbonio) il complesso assorbe la luce nello spettro visibile e diventa di colore BLUVIOLETTO.Picco a 0,45 pm = 450 nm = P450

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Non avvengono tutte nel fegato

Il farmaco diventi meno liposolubile e quindi escreto più facilmente.

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Arteriaepatica

Venaepatica

Farmaco-coniugatoFarmaco

Venaporta

Fegato

Intestino

Dottobiliare

circolo enteroepatico

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Fattori in grado di influenzare il metabolismo

1. età: - feto - neonato- adulto - anziano

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Fattori in grado di influenzare il metabolismo

1. età: - feto - neonato- adulto - anziano2. sesso3. Alimentazione e stato di nutrizione

Fattori in grado di influenzare il metabolismo

1. età: - feto - neonato- adulto - anziano2. sesso3. Alimentazione e stato di nutrizione 4. patologie 5. razza (farmacogenetica)

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Polimorfismo nelle N-acetiltransferasi

Questo polimorfismo su base genetica ha permesso di classificare gli individui in acetilatori “veloci” e acetilatori “lenti” e ha permesso di spiegare la diversa tossicità di alcune sostanze in individui della stessa specie.

Distribuzione delle concentrazioni plasmatiche di isoniazide in 267 individui 6 ore dopo una dose orale di isoniazide.

Individui con una concentrazione plasmatica> 2.5 mg/ml sono considerati “lenti”

Effetti collaterali di alcuni farmaci negli acetilatori “lenti”

Isoniazide:aumentata incidenza di neuropatie periferiche lupus sistemicoaumentato rischio di epatite se combinata alla

rifampicinaProcainamide:Sindrome del lupus sistemico

Polimorfismo nelle N-acetiltransferasi

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Fattori in grado di influenzare il metabolismo

1. età: - feto - neonato- adulto - anziano2. sesso3. stato di nutrizione 4. patologie 5. razza (farmacogenetica) 6. esposizione ad agenti

inquinanti 7. interazioni fra farmaci

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INDUZIONE ENZIMATICA

Aumento reversibile del contenuto di enzimi capaci dimetabolizzare certi farmaci causato da somministrazione deifarmaci stessi, di altri farmaci, da abitudini alimentari o datossine ambientali.Autoinduzione enzimaticaConseguenze:√√√√ A volte tolleranza di tipo “farmacocinetico”

√√√√ A volte potenziamento del effetto farmacologico

√ Alterata durata d’azione

√ interazioni tra farmaci Esempi clinici di induzione

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INIBIZIONE ENZIMATICA

Fenomeno opposto a quello dell’induzione

Alcuni farmaci possono inibire gli enzimi che metabolizzano altri farmaci

l’inibizione insorge più rapidamente dell’induzione e termina più rapidamente

Conseguenze:

√√√√ potenziamento del effetto farmacologico

√√√√ tossicità

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Meccanismi di inibizione del metabolismo dei farmaci

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ELIMINAZIONE DEI FARMACIELIMINAZIONE DEI FARMACI

L’eliminazione di un farmaco avviene per escrezioneescrezione e/o per biotrasformazionebiotrasformazione .

Per escrezioneescrezione si intende l’allontanamento definitivo di un farmaco o dei suoi metaboliti dall’organismo.

Possono essere escreti: il farmaco immodificatoi suoi metaboliti

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VIE DI ESCREZIONE DEI FARMACI

RENALEBILIARE

POLMONARE INTESTINALECUTANEASALIVARELACRIMALEMAMMARIA

PRINCIPALI

SECONDARIE

CLEARANCECLEARANCE

volume di sangue virtualmente ripulito del farmaco nell’unitàdi tempo dai processi di eliminazione.

Clearance (ml/min) = U x V/Cplas

U= concentrazine farmaco per ml di urinaV= volume di urina escreta per minuto

Cplas = concentrazione del farmaco per ml di plasma

CLEARANCE TOTALE: è la somma della clearance di tuttigli organi deputati al metabolismo ed alla eliminazione deifarmaci. Anche intestino e fegato possono eliminare unfarmaco. Esiste anche il circolo enteroepatico.

CLtot = CLepatica + CLrenale+ CLaltro

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Clearance totale = Clearance epatica + Clearance re nale

CL Cl e CLr

Clearance totale = Clearance epatica + Clearance re nale

CL Cl e CLr

Clearance metabolicaCLm

Clearance biliareCLb

FATTORI CHE INTERFERISCONOFATTORI CHE INTERFERISCONONEL PROCESSO DI ELIMINAZIONENEL PROCESSO DI ELIMINAZIONE

•Tutti i fattori che influenzano la funzionalitàrenale ed epatica

•Età•Gravidanza•Condizioni patologiche

•Tutti i fattori che influenzano la funzionalitàrenale ed epatica

•Età•Gravidanza•Condizioni patologiche

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Il NefroneStruttura dei segmenti tubulari

Tubulo contorto prossimale

Ansa discendente o diHenle (segmentosottile)

Ansa ascendente o diHenle (segmentosottile e spesso)

Capsula glomerulare o di Bowman

Dotto collettore midollare

Dotto collettorecorticale

Tubulo contorto distale

ELIMINAZIONE RENALEELIMINAZIONE RENALE

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Filtrazione glomerulare

• Farmaci non legati alle proteine plasmatiche

• Peso molecolare:– Albumina (70.000) non è filtrata– Inulina (5.500) è liberamente filtrata; è

utilizzata per valutare la capacità di filtrazione glomerulare

• Farmaci non legati alle proteine plasmatiche

• Peso molecolare:– Albumina (70.000) non è filtrata– Inulina (5.500) è liberamente filtrata; è

utilizzata per valutare la capacità di filtrazione glomerulare

Normalmente la velocità di filtrazione glomerulare è il 20% del flusso plasmatico renale (600 ml/min).Il tasso di filtrazione glomerulare è di circa 130 ml/min .

Membrana glomerulare = membrana semipermeabile

Secrezione tubulare

meccanismo SATURABILE

I sistemi di trasporto di acidi e basi possono operare in modo bi-direzionale e alcuni farmaci possono essere secreti e riassorbiti attivamente

I sistemi di trasporto di acidi e basi possono operare in modo bi-direzionale e alcuni farmaci possono essere secreti e riassorbiti attivamente

Tubulo prossimale

Trasporto attivo

• Acidi organici (inibizione con probenecid): salicilati, penicillina, furosemide, diuretici tiazidici, probenecid, fenilbutazone, *acido urico

Basi organiche acidi: basi: composti ammonici quaternari, *istamina, dopamina, serotonina

*sostanze dell’organismo

Tubulo prossimale

Trasporto attivo

• Acidi organici (inibizione con probenecid): salicilati, penicillina, furosemide, diuretici tiazidici, probenecid, fenilbutazone, *acido urico

Basi organiche acidi: basi: composti ammonici quaternari, *istamina, dopamina, serotonina

*sostanze dell’organismo

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Riassorbimento tubulare

• Trasporto attivo:– Acido urico, glucosio, aminoacidi

• Trasporto passivo:– pH, concentrazione, liposolubilità, grado di ionizzazione...

• Trasporto attivo:– Acido urico, glucosio, aminoacidi

• Trasporto passivo:– pH, concentrazione, liposolubilità, grado di ionizzazione...

alterazioni del pH delle urine possono modificare l ’escrezione di alcuni farmaci

Influenza del pH delle urine sull’escrezione della metamfetamina

ESCREZIONE EPATICAESCREZIONE EPATICAIl fegato svolge due funzioni principali sui farmac i: - metabolismo - escrezione

L’escrezione dei farmaci nella bile è influenzata da due caratteristiche fisiche: - la polarità e - il peso molecolare

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Escrezione biliareEscrezione biliare

4 sistemi di trasporto attivo

AcidiBasiSostanze neutreMetalli

Composti polariP.M. < 250 eliminazione renaleP.M. > 500 eliminazione biliare

Il circolo entero-epatico

Passaggio dei farmaci attraverso il lattePassaggio dei farmaci attraverso il latte

Tendono a passare molto nel latte i farmaci con:

lunga emivita materna

alti livelli plasmatici

basso legame alle proteine del plasma materno

basso peso molecolare

basi deboli (pH del latte ≈ 6.5)

elevata liposolubilità

Una volta passati nel latte, i farmaci tuttavia non restano intrappolati nel “compartimento latte”

Importanza del tempo che intercorre tra assunzione farmaco e allattamento

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L’uso dei farmaci rappresenta una controindicazione all’allattamento al seno solo quando esistano evidenze documentate in merito.

Una volta presente nel latte non è però automatico che il farmaco venga assorbito dall’intestino del lattante;

Consultazione della letteratura.

Classificazione secondo Hale.

Monografia di Hale rieditata con scadenza biennale

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FINESTRA TERAPEUTICAFINESTRA TERAPEUTICA

Per ogni farmaco è necessario stabilire la dose terapeutica o meglio finestra terapeutica

FINESTRA o RANGE TERAPEUTICOL’intervallo di concentrazioni ematiche di un farmaco entro il quale si manifestano normalmente gli effetti terapeutici senza effetti tossici dose-dipendenti

� LIVELLO EMATICO = quantità di farmaco contenuta nel sangue nel tempo.

� Esiste una corrispondenza tra i livelli ematici di un farmaco e la quantità di farmaco che raggiunge la sede d’azione.

� I livelli ematici di un farmaco dipendono da diversi fattori, quali:

� la via di somministrazione

� la quantità e velocità

dell’assorbimento

� la velocità di eliminazione

� la modalità di somministrazione

(unica o ripetuta)

� la quantità di farmaco

somministrata (DOSE)

LIVELLI EMATICI (CONCENTRAZIONI EMATICHE) DEI FARMACI

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Tempo di latenza

Con

c.em

atic

he

Tempo

Con

cent

razi

one

min

ima

toss

ica

Picco ematico

Inizio eff. terapeuticiFine eff. terapeutici

Range

terapeutico

Fase di eliminazione

Fase

di a

ssor

bim

ento

Durata d’azioneTempo di latenza

Con

c.em

atic

he

Tempo

Con

cent

razi

one

min

ima

toss

ica

Picco ematico

Inizio eff. terapeuticiFine eff. terapeutici

Range

terapeutico

Fase di eliminazione

Fase

di a

ssor

bim

ento

Durata d’azione

ANDAMENTO NEL TEMPO DELLA CONCENTRAZIONE EMATICA DI UN FARMACO

Non tutti i soggetti rispondono allo stesso modo ad una stessa dose di farmaco“gli individui di una stessa specie sono simili ma

non uguali”

Curva cumulativa

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⇒⇒⇒⇒ Risposte graduali (o continue) aumentano all’aumentare della dose somministrata

Risposte non misurabili in continuo, classificabili con “score” o “stage”, non necessariamente proporzionali alla dose

⇒⇒⇒⇒ Risposte “tutto o nulla” (o quantali) si misura la frequenza con cui un determinato effetto (es. tossicità) si verifica in relazione ad una dose

CURVE DOSECURVE DOSE--RISPOSTARISPOSTA

Curve concentrazione-risposta (in vitro) oppureCurve dose-risposta (in vivo)

Curve doseCurve dose--effettoeffettoCi permettono di calcolareDE 1…… 100%DT 1…… 100%DL 1…… 100%

2) Poi la relazionetra dose ed effettoè quasi lineare

3) Aumentando ancora ladose si hanno incrementinegli effetti sempre minori

1)Esiste unaquantità minimaperché si possarilevare l’ effetto

Le curve dose-risposta hanno una forma tipica

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Come esprimere la relazione dose-risposta

1) La risposta è del tipo ‘tutto o nulla ’; es., morte, comparsa di tumori, presenza di anticorpi ad antigeni specifici, comparsa effetto farmacologico.

• In questi casi, si misura la frequenza di risposta alle diverse dosi, cioè la percentuali di soggetti in cui compare la risposta.

Curve dose-risposta graduali

• Se la risposta misurata è un parametro continuo (es.: peso di un organo, glicemia, punteggio ad un test ecc.), si può esprimere l’intensità della risposta in funzione della dose.

• Le curve dose-risposta graduali possono essere trasformate in curve quantali fissando un limite minimo di intensità della risposta; si considera come rispondente un soggetto la cui risposta è superire al limite fissato.

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I parametri caratterizzanti la relazione dose-risposta sono: la risposta massima (Emax ); la dose che produce un effetto pari al 50% di Emax (DE50); la minima concentrazione alla quale si ha un effetto (dose soglia ); la dose soglia è una misura della potenza; la pendenza della curva (o della retta).

DE50

Emax

Dose sogliaLog dose

Relazione dose-mortalità

Due sostanze diverse possono avere la stessa LD 50 ma diversi profilidi tossicità

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rapporto tra la dose letale nel 50% dei soggetti e la dose efficace nel 50% dei soggetti.

INDICE TERAPEUTICO: DL50/DE50DL50/DE50

INDICE TERAPEUTICOINDICE TERAPEUTICO

DL50

DE50= Indice Terapeutico

DL1

DE99= Margine di sicurezza

Indice terapeutico

marginesicurezza

Indice terapeutico : DL50/DE50. E’ un indice molto approssimativo della sicurezza di un farmaco; non tiene conto delle pendenze delle curve

Margine di sicurezza : DL1/DE99. E’ un indicatore migliore della sicurezza del farmaco.

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Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t½) il tempo necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma, ad equilibrio di distribuzione raggiunto, si dimezzi.

EMIVITA DEI FARMACIEMIVITA DEI FARMACI

Vdt½½½½= 0,693

Cl

•Insufficienza renale•Insufficienza cardiaca (riduce il Vd)•Fenomeni di induzione/inibizione enzimatica•Situazioni che portano ad un aumento del Vd

Alcune condizioni che possono modificare il tempo di emivita

87-10030-40Digossina

2305.8Vancomicina

352.5Gentamicina

702.5Streptomicina

231.7Cefaloridina

5.51.4Eritromicina

230.5Penicillina

AnuriaNormaleFarmaco

Funzione renale

87-10030-40Digossina

2305.8Vancomicina

352.5Gentamicina

702.5Streptomicina

231.7Cefaloridina

5.51.4Eritromicina

230.5Penicillina

AnuriaNormaleFarmaco

Funzione renale

emivita (espressa in ore) di alcuni farmaci in presenza di anuria.

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Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t½) il tempo necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma, ad equilibrio di distribuzione raggiunto, si dimezzi.

EMIVITA DEI FARMACIEMIVITA DEI FARMACI

Vdt½½½½= 0,693

Cl

Somministrazione singola

Somministrazione multipla

Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t½) il tempo necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma, ad equilibrio di distribuzione raggiunto, si dimezzi.

EMIVITA DEI FARMACIEMIVITA DEI FARMACI

Il valore di emivita è indipendente dalla concentrazione del farmaco e dipende unicamente dalla funzionalità dei sistemi di eliminazione.

L’Emivita condiziona:• il periodo necessario al raggiungimento dello steady state• il periodo necessario alla completa rimozione del farmaco dall’organismo

• durata degli intervalli tra una dose e l’altra

Vdt½½½½= 0,693

Cl

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SOMMINISTRAZIONI CRONICHE

EmivitaEmivita

100%50%25%12.5%6.25%3.125%1.56%0.78%0.39%0.195%0.0975%

012345678910

Frazione di farmaco rimanenteN°di t½

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Somministrazione di dosi ripetuteper via orale

Somministrazione oraleSomministrazione orale

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Confronto tra somministrazioni ripetute i.v. e infusione continua

Concentrazioni plasmatiche allo steady-statemodificando intervalli tra le dosi (stessa dose /24 h)

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D D D D D D D D D D ore

Con

cent

razi

one

mg/

l

Influenza della dose

D= 2mg

D=1 mg

Dose di carico(o loading dose)

Si usa quando è necessario un effetto terapeutico immediato

Tramite dose singola o dosi ripetute

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RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO

� valutazione clinica di un farmaco --> valutare da una parte i benefici che si ottengono e dall’altra i rischi che si corrono utilizzando il farmaco (rapporto beneficio/rischio).

�Bisogna tenere presente che il rapporto beneficio/rischio di un farmaco può essere diverso a seconda del paziente e/o della patologia da trattare. Quindi in certe situazioni un farmaco, che ha in generale un rapporto beneficio/rischio favorevole (cioè i benefici superano i rischi), potrebbe avere un rapporto sfavorevole (i rischi superano i benefici).