Argomenti emergenti di natura regolatoria nell’ambito della ricerca sul trattamento e prevenzione...
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Argomenti emergenti di natura regolatoria nell’ambito della ricerca sul trattamento e prevenzione dell’infezione da HIV Luca Pani, Odile Tchangmena Befeuka, Jelena Ivanovic Roma, 23 novembre 2013
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Argomenti emergenti di natura regolatoria nell’ambito della ricerca sul trattamento e prevenzione dell’infezione da HIV
Luca Pani, Odile Tchangmena Befeuka, Jelena Ivanovic
Roma, 23 novembre 2013
* Luca Pani, secondo il regolamento sul Conflitto di Interessi approvato dal CdA AIFA in data 26.01.2012 e pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale del 20.03.2012 in accordo con la policy 0044 EMA/513078/2010 sulla gestione del conflitto di interessi dei membri dei Comitati Scientifici e degli esperti.
Dichiarazione di trasparenza/interessi*
Interessi nell’industria farmaceutica
NOAttualment
ePrecedenti 2
anni
Da oltre 2 a 5 anni
precedenti
Oltre 5 anni precedenti
(facoltativo)
Interessi diretti:
Impiego in una società x
Consulenza per una società x
Interessi finanziari x
Titolarità di un brevetto x
Interessi indiretti:
Sperimentatore principale x
Sperimentatore x
Sovvenzioni o altri fondi finanziari x
Corsi ECMx
N.B. Per questo intervento non ricevo alcun compenso
Ci sarebbero molti Argomenti1. Trattamento dell’infezione da HIV: le
conquiste negli ultimi 30 anni e le
prospettive future.
2. Il contributo e l’impegno delle Autorità
Regolatorie nell’ambito della cura dell’HIV.
3. Indicazioni per un rigoroso ed innovativo
commitment scientifico.
4. Introduzione dei farmaci generici.
5. Prevenzione: approccio“treatment for
prevention”.
6. Collaborazione tra gli stakeholders ed
impegno comune per la promozione della
cura dell'HIV.
7. Etc etc.
IAS 2013
30 anni di conquiste
La terapia antiretrovirale (ART):l’unica opzione terapeutica disponibile
L’ART ha notevolmente migliorato la qualità della vita dei pazienti sieropositivi e ha ridotto la mortalità AIDS correlata.
Il virus rimane persistente in alcune cellule anche in pazienti sottoposti a trattamento con successo.
La sopravvivenza e l’aderenza al trattamento antiretrovirale resta impegnativa per il paziente e gli effetti associati possono essere severi.
La resistenza al trattamento può verificarsi per molteplici ragioni.
Collaborazione Regolatorio-ScientificaHAART Oversight Committee
Barcelona University Hospital BASS HIV Cohort
CohortAustralian
HIV Data from >35,000 patients >150,000 patient years of follow-up
Il valore aggiunto: Coorti nazionali – Linee Guida nazionali
Un accordo per assicurare la ricerca sugli effetti avversi a lungo termine della terapia antiretrovirale;
Approccio di coorte e di collaborazione con una agenda di ricerca comune in cui la collaborazione è essenziale per ottenere risposte ai quesiti;
Nel caso di eventi avversi rari si rende necessario disporre di studi su popolazioni più vaste al fine di valutare adeguatamernte la sicurezza del medicinale .
L’importanza della collaborazione:le coorti internazionali
Indipendenza scientifica.
Trasparenza e chiarezza, organizzazione con contratti di ricerca.
Partecipazione dedicata da parte dei principali ricercatori coinvolti.
Feed-back e comunicazione con le comunità dei pazienti.
Quesiti scientifici con (immediato) impatto clinico.
Coorti nazionali
Linee guida nazionali e internazionali
Lo sviluppo di nuovi farmaci e di nuove strategie terapeutiche è importante sia per la vita ed i diritti umani dei pazienti HIV, sia per interessi economici e sociali della collettività.
La ricerca sul trattamento dell’HIV richiede il coinvolgimento di tutti gli attori – agenzie regolatorie, ricercatori, società biotech e farmaceutiche, pazienti HIV positivi, enti/organismi istituzionali.
Impegno comune per lo sviluppo di nuovi farmaci
Nuove strategie per la cura dell’HIV
Trattamento ARV intensificato. Terapia genica. L’approccio terapeutico per contrastare la latenza del
virus ed eliminare i reservoirs.
www.thelancet.com Vol 381 June 15, 2013
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
1
2
3
4
Estimated expenditureusing minimum
success rates ($m)
Estimated expenditureusing maximum
success rates ($m)
Estimated expenditureusing current success
rates ($m)
DiMasi et al
Estimated total expenditure ($m)
1638.3
Pre 1st toxicity dose 1st toxicity dose to 1st human dose1st human dose to first patient dose 1st patient dose to 1st pivotal dose1st pivotal dose to 1st core submission 1st core submission to 1st core launch
3
677.2
907.2
802
Millones $
HG Grabowski. Nature Reviews Drug Discovery 7 (2008), 479-488; JA DiMasi, HG Grabowski. Managerial and decision economics 28 (2007), 469-479.
Ricordate il costo R&D di un nuovo farmaco
Il prezzo finale include inoltre...
Il fallimento dello sviluppo di altri medicinali (soltanto 1 molecola su 10.000 sintetizzate viene registrata e solo 1 su 3 commercializzate raggiunge un discreto successo).
Marketing. Gli impegni per fornire il farmaco gratuitamente ai
Paesi in via di Sviluppo. Le valutazioni per recuperare i costi in tempi brevi:
periodo di esclusività, monopolio, altri brevetti…
La ricerca traslazionaleRelazione tra ricerca pubblica e progresso medico
Le principali scoperte in medicina avvengonoattraverso la ricerca finanziata con soldi
pubblici
I medicinali più innovativi sono
sviluppati dalla ricerca privataInvestimento virtuoso pubblico-privato per colmare la scarsa
conoscenza dei meccanismi di azione delle malattie che ancora costituiscono un unmet medical need, per trovare gli approcci terapeutici più appropriati
• Dare impulso e sostenere la ricerca innovativa con obiettivo di promuovere la salute.
• Produrre ricercatori esperti per avanzare e diffondere competenze e tecnologia per migliorare qualità della vita e competitività economica.
• Promuovere il dialogo con il settore della ricerca medica pubblica.
Collaborazione pubblico-privato
Il Sistema Regolatorio EU Il Sistema Regolatorio EU è improntato su nuovi approcci metodologici riguardanti lo sviluppo del farmaco, come ad esempio:
Il qualification process che può essere utilizzato per discutere di biomarcatori, approcci metodologici o altre questioni scientifiche al di fuori del contesto di un particolare programma di sviluppo del farmaco;
Questo processo completa quello di assistenza dello Scientific Advice/Protocol Assistance process offerto da EMA/CHMP e dalle singole Autorità nazionali competenti;
L’EMA/CHMP Scientific Advice può essere condotto come Parallel Scientific Advice, vale a dire una interazione tripartita che coinvolge le autorità di regolamentazione sia da UE e FDA; sia come HTA Joint Scientific Advice.
• Concept Papers e aggiornamento delle linee guida (LG) sullo
sviluppo clinico dei medicinali per il trattamento dell’HIV.
• Participazione attiva nell’aggiornamento delle LG nazionali ed
internazionali.
• Promozione dei nuovi approcci metodologici per lo sviluppo dei
medicinali.
• Promozione dello sviluppo delle terapie innovative.
• Sperimentazione no profit. Collaborazione pubblico-privato.
• Promozione dell’inclusione di popolazioni speciali nei CTs.
• New Pharmacovigilance: promozione della sicurezza della terapia
ARV.
Impegno delle Autorità Regolatorie nell’ambito della cura dell’infezione da HIV
Necessità di aggiornamento delle linee guida sullo sviluppo dei medicinali per il trattamento dell’infezione da HIV.
La revisione delle linee guida includerà i seguenti aspetti:
European Medicines Agency Concept Paper
Caratteristiche degli studi di non-inferiorità in pazienti con esperienza di trattamento;
Disegno di studi clinici in pazienti con resistenza multipla ai farmaci;
Previsione dell’attività di terapia di background ottimizzata (OBT) e nomenclatura per la sua descrizione.
Studi di non-inferiorità in pazienti pretrattati
E’ importante avere dei margini di non-inferiorità appropriati per poter definire accuratamente la grandezza della popolazione in studio.
Disegni di studi per valutare nuovi agenti in pazienti per i quali non è possibile determinare un regime di trattamento efficace con le sole molecole autorizzate.
Necessità di minimizzare il rischio di resistenza del
farmaco dovuto alla monoterapia funzionale o all’insufficienza dell’efficacia della terapia.
Trial clinici specifici per pazienti con resistenza multipla ai farmaci
La sperimentazione no profit
La conduzione di studi no profit fa sì che la sperimentazione clinica dei medicinali non costituisca più un comparto a sé stante ma sia parte integrante dell’assistenza sanitaria.
Essa diviene uno strumento per incontrare i bisogni reali della comunità scientifica e dei pazienti.
AIFA e la ricerca indipendente sui farmaci
Problemi
Di salute pubblica
Mal
attie
rare
Popolazioni speciali
The Italian National Program on Surveillance of Antiretroviral Treatment in Pregnancy is an ongoing national observational study of pregnant women with HIV.
Studio finanziato dall’AIFA per l’HIV
La nuova normativa mira a promuovere la sicurezza dei farmaci tramite commitment del sistema europeo di farmacovigilanza volto a:
Informare i pazienti sugli aspetti beneficio-rischio dei
medicinali;
Offrire l’opportunità ai pazienti di segnalare ADRs;
Avere accesso alle informazioni sugli studi di sicurezza;
Incrementare la fiducia del cittadino sui sistemi di
monitoraggio della sicurezza e sul positivo bilancio
beneficio/rischio dei medicinali.
La nuova normativa sulla Farmacovigilanza
Le scadenze dei patents
16 AUGUST 2012 | VOL 488 | NATURE | 267
BY AMY MAXMEN
Rochelle Walensky — infectious-disease physician at Massachusetts General Hospital in Boston, cost-effectiveness analyses expert:
“In this case, the trade-off could be between a slightly less-effective treatment for the individual but greater care for people with HIV overall.”
Cost-Effectiveness della terapia ARV
Le caratteristiche della ART
Ad oggi, la ART si prospetta come una terapia di lungo termine e al momento non ne è ipotizzabile un’interruzione.
Il fallimento virologico porta progressivamente a regimi di combinazione più onerosi per il paziente e più costosi per il Sistema Sanitario Nazionale (SSN).
La disponibilità di co-formulazioni (Fixed Dose Combinations, FDC) ha contribuito a favorire l’aderenza del paziente, ridurre l’insorgenza del fallimento terapeutico e a facilitare la gestione quotidiana del trattamento nella maggior parte dei pazienti trattati.
I pazienti, i medici, le Associazioni Scientifiche per la cura delle malattie croniche e tutte le linee guida sull’utilizzo dell’ART preferiscono o raccomandano FDC/STR QD;
I Managers preferiscono l’opzione più economica!
Medicinali equivalenti disponibili: EFV e 3TC.
Molecole protette da brevetto: FTC (2016), TDF (2017), Atripla (2017).
Le preferenze: FDC/STR o MTR?STR (Single Tablet Regimen), MTR (Multi Tablet Regimen)
Libre JM. EACS, Bruxelles 2013
Principalmente riguardano tre quesiti:
Potenziale insufficiente soppressione virologica dovuta alla possibile inferiore biodisponibilità rispetto all’originator;
Le potenziali conseguenze dello “spacchettamento” della fixed dose combination (FDC) nel caso di regimi contenenti la componente generica (aumento della pill burden 2cp vs 1cp/ die);
Un “passo indietro” rispetto al raggiungimento di uno dei traguardi più importanti della storia della cura dell’HIV – “once daily treatment”- “una compressa al giorno”.
Le preoccupazioni
Adeguatezza degli studi di BE
ConclusioneConclusione Nei centri di cura ben organizzati con accessibilità ai farmaci rimborsabili, lo switch dal TDF/FTC/EFV al MTR non ha alterato la risposta virologica;
Limiti: la generalizzazione potrebbe essere condizionata dal tempo di osservazione –follow-up e dalla tipologia della popolazione in studio
Switch dal STR al MTR dopo soppressione virologica
509 pazienti con STR (TDF/FTC/EFV) switch al TDF + 3TC + EFV (MTR)
EleggibilitàSTR - il primo regime cART in 215 (42%)• con TDF/FTC/EFV ≥ 1 anno prima del cambio al MTR• problemi di aderenza non conosciuti: 5% IVDU.
Engsig F, et al. 20th CROI; Atlanta, GA; March 3-6, 2013. Abst. 579.
1-pill efavirenz–emtricitabine–tenofovir as first-line antiretroviral therapy (ART)
versusOnce-daily, 3/2-pill alternative (generic efavirenz, generic lamivudine, branded tenofovir/ truvada)
Necessità di studi europei
AIFA - corsia preferenziale per gli studi
L’AIFA è impegnata nella promozione della ricerca indipendente per aumentare la disponibilità di dati scientificamente validati.
Dal punto di vista dell’Agenzia, tale ricerca risulta importante per fugare incertezze e timori evidenziati dalla comunità scientifica e dalle associazioni dei pazienti.
E’ di fondamentale importanza che tali studi vengano condotti con standard metodologici di massima qualità ed in linea con le linee guida Europee per lo svolgimento di trial clinici.
1. La conduzione di studi clinici che confrontano gli originator con il farmaco generico utilizzando criteri “gold standard” della sperimentazione clinica per minimizzare potenziali bias (RCTs), risulta costosa.
2. RCTs spesso sono difficili da implementare su larga scala nella pratica clinica (in particolare la questione del mascheramento per introdurre il double-blind design).
Le criticità
Il trattamento ART oggi viene utilizzato anche per la prevenzione dell’infezione da HIV
La prevenzione
L’ART come profilassi
Le preoccupazioniPotenziali limiti:
1. Effetti collaterali (es. insufficienza renale)
2. Possibile comparsa di resistenze ai farmaci
3. Difficoltà correlate all’uso dei farmaci nella popolazione sana
4. Aspetti economici
BY AMY MAXMEN
19 JULY 2012 | VOL 487 | NATURE | 283
Oggi, gli esperti di HIV sono concordi: “prevenzione”, ”trattamento” e “cura” sono i tre pilastri per gestire con successo l’epidemia dell’ infezione da HIV;
Questi tre pilastri non devono essere considerti separatamente ma come tre impegni interconnessi;
La copertura estesa della terapia e l’accesso ai farmaci antiretrovirali apportano benefici per l’intera comunità.
I tre pilastri per contrastare l’epidemia
• Promozione dei programmi di ricerca di elevata qualità;• Sviluppo di nuovi test diagnostici;• Personalizzazione dell’approccio terapeutico e
prevenzione;• Collaborazione tra Autorità Regolatorie e tutti gli
stakeholders;• Continuo aggiornamento delle linee guida nazionali e
internazionali;• Disponibilità ed accesso alle cure;• Metodologie efficienti ed innovative per la valutazione del
rapporto beneficio/rischio e costo/beneficio.
In conclusione…un lavoro di squadra!
L’impegno per la promozione della cura dell'HIV è un lavoro di squadra!
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“By far the greatest obstacle to the progress of science is that men despair and think things
impossible”Francis Bacon (English Philosopher)
BUT“The greatest obstacle to discovery is not
ignorance, it is the illusion of knowledge” Daniel J. Boorstin (American historian)
