Ipertensione Arteriosa:

indicazioni, vantaggi e limiti delle

terapie di associazione

Area Prevenzione Cardiovascolare

slides tematiche

per gentile concessione del Dott.

Paolo Silvestri SS Valutazione Funzionale CardioVascolare

Azienza Ospedaliera G. Rummo - Benevento

RiskRisk FactorsFactors and Atherosclerosisand Atherosclerosis

ENDOTHELIALENDOTHELIAL

DYSFUNCTIONDYSFUNCTION

ATHEROSCLEROTIC PLAQUEATHEROSCLEROTIC PLAQUE

ISCHEMIC EVENTSISCHEMIC EVENTS

VasoconstrictionVasoconstriction

PlateletPlatelet adhesionadhesion

LeukocyteLeukocyte adhesionadhesion

SmoothSmooth musclemuscle cellscells proliferationproliferation

GeneticGenetic FactorsFactors SmokeSmokeHypertensionHypertension HyperHyper--

lipidemialipidemiaOxidativeOxidative injuryinjuryAgeAge ObesityObesity

InflammatoryInflammatory factorsfactors ThromboticThrombotic FactorsFactors

DiabetesDiabetes MenopauseMenopause

Grandi trials di intervento e di osservazione condotti nelle malattie cardiovascolari negli ultimi 20 anni hanno dimostrato con estrema chiarezza il valore predittivo dei principali fattori di rischio nell’aumentare la suscettibilità agli eventi cardiovascolari acuti

LA PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE GLOBALE

Scarso controllo pressorio in Europa

0 10 20 30 40

Belgium

Czech Republic

England

France

Hungary

Italy

Poland

Russia

Spain

Finland

Germany

Scotland

Controllati a <140/90 mmHg Controllati a <160/95 mmHg

1. Erdine S. How well is hypertension controlled in Europe? J Hypertens 2000;18(9): 1348–9.

%

22.5

5.7 4

9 27.8

33 6

17.8 25

23.5

17.5

16.3

Rischio

Mortalità

CV

PAS/PAD (mm Hg)

0 1 2 3 4 5 6 7 8

115/75 135/85 155/95 175/105

Il Rischio di Mortalità

CV raddoppia ad ogni

incremento di 20/10

mm Hg di PA

*Individui di età 40-69 anni, con BP iniziale di 115/75 mm Hg.

CV, cardiovascular; DBP, diastolic blood pressure; SBP, systolic blood pressure.

Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-

1913.

JNC VII JAMA. 2003;289:2560-

2572.

Differenza di PA (gruppo di trattamento - gruppo di controllo)

Rap

po

rto

di P

rob

ab

ilit

à p

er

Even

ti

(gru

pp

o d

i tr

att

am

en

to/g

rup

po

di

co

ntr

oll

o) Eventi Cardiovascolari Letali Eventi Cardiovascolari Totali

Maggiore è la riduzione della PA

più marcata è la riduzione degli eventi CV

“Le strategie di trattamento per la riduzione

delle patologie cardiovascolari devono dipendere

da valutazioni del rischio globale, piuttosto che da

valori numerici o da singoli fattori di rischio.”

I ricercatori dello studio ASCOT Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet 2003;361:1149-58

Fattori che influenzano la prognosi nel paziente

iperteso

Cardiovascular Events in Treated

Hypertensive Diabetic Patients

Reprinted from Verdecchia P, et al. Hypertension. 2004;43:963-969, with permission from Lippincott Williams & Wilkins.

*Patients who had new-onset or prior diabetes were about 3 times more likely to have a cardiovascular event than were those who did not have diabetes.

Pro

bab

ilit

y o

f

Even

t-Free S

urviv

al

(%

)

0 3 6 9 12 15

Time to Event (Years)

p = 0.0001

Rate

of E

ven

ts

(P

er 1

00

Patie

nt-Y

ears)

5

4

3

2

1

0

0.97

3.90

4.70

Groups

C B

A

A

B

C

Without diabetes

Previously known diabetes*

New-onset diabetes*

Relationship of Hypertension

to Its Comorbidities

Comorbidity Relationship to Hypertension

Coronary artery disease

50% of patients with coronary artery disease have hypertension

Left ventricular hypertrophy

15% to 20% of hypertensive adults have an increased left ventricular mass

Ischemic stroke 77% of patients who have a first stroke have a blood pressure >140/90 mm Hg

Chronic kidney disease

8% to 15% of hypertensive adults have decreased renal function

Diabetes 75% of added cardiovascular risk in diabetic patients is attributable to hypertension

Peripheral artery disease

74% of patients with peripheral artery disease have hypertension

Diamond JA, Phillips RA. Hypertens Res. 2005;28:191-202;El-Atat F, et al. Curr Hypertens Rep. 2004;6:215-223; Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(3A):21H-24H; Rosamond W, et al. Circulation. 2007;115:69-171; Segura J, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004;13:495-500; Selvin E, Erlinger P. Circulation. 2004;110:738-743.

0

20

40

60

80

100

Basale 6 mesi 1 anno 3 anni 5 anni

1 farmaco 2 farmaci ≥ 3 farmaci % controllati

<140/90 mmHg

% p

azie

nti

Cushman et al. J Clin Hypertens 2002;4:393-404

Studio ALLHAT - Utilizzo dei farmaci e controllo dell’ipertensione

Goal pressorio

Numero di farmaci antipertensivi

1 Studio 2 3 4

AASK PAM <92

UKPDS PAD <85

ABCD PAD <75

MDRD PAM <92

HOT PAD <80

IDNT PAS <135/PAD <85

ALLHAT PAS <140/PAD <90

Per raggiungere gli obiettivi pressori è necessaria una

terapia con più farmaci

DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure; SBP, systolic blood pressure.

13. Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661

14. Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860

15. Cushman WC et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405

Coronaropatia

Ipertensione

Ictus

Insufficienza Cardiaca Infarto Mortalità CV

Danno endoteliale

Iperattività simpatica

Vasocostrizione

Tachicardia

cuore arterie

IVS Ispessimento

e Rigidità

Aterosclerosi

Rischio trombotico

Rimodellamento

POSSIBILI COMBINAZIONI FRA

DIVERSE CLASSI DI FARMACI

ANTIIPERTENSIVI

Am

eri

can

Jo

urn

al o

f M

ed

icin

e, 200

9;

122

:290

-30

0

Combination Therapy Versus

Monotherapy in Reducing BP

Tiazidici

ACE-I

Beta-block

Ca-ant

Meta-analysis 11,000 Participants

from 42 Trials

Combinazione di

farmaci antiipertensivi

nei grandi trials

Linee Guida ESC-ESH 2013 Terapia antipertensiva: farmaci preferenziali

Linee Guida ESC-ESH 2013 Terapia antipertensiva: possibili controindicazioni

Linee Guida ESH-ESC 2013 Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di associazione

Quale strategia antiipertensiva ?

Considerare:

Il livello di pressione arteriosa

Gli altri fattori di rischio

Il danno d’organo

Le comorbidità

La rapidità con cui si vuole arrivare

al target

Non tutte le combinazioni sono uguali

CAS

Calcio antagonista

Calcio antagonista+ACEi (basse dosi)

Calcio antagonista+ACEi (alte dosi)

Calcio antagonista+ACEi+HCTZ (12.5mg)

Calcio antagonista+ACEi+HCTZ (25mg)

NCAS

β-bloccante

β-bloccante+HCTZ (12.5mg)

β-bloccante+HCTZ (25mg)

β-bloccante+HCTZ+ACEi (basse dosi)

β-bloccante+HCTZ+ACEi (alte dosi)

0.5 1 1.5 2.0

Effetti metabolici di diversi farmaci

antiipertensivi

JAMA. 2003;290;2805-2816

Rischio metabolico ridotto Rischio metabolico aumentato

Even

ti (

per 1

00

pazie

nti

-an

no

)

Verdecchia P et al, Hypertension 2004

No diabete Nuovo diabete

Pregresso diabete

CVD dovute a nuovo diabete

Nuova insorgenza di diabete

T-test performed on accumulated mean area under curve. Adapted from J Hypertens. 2008;26(11):2103-2111.

Glucosio High-density lipoprotein-cholesterol

Trigliceridi Creatinina

9.4

9.0

8.6

8.2

7.8

mm

ol/L

165

160

155

150

145

mg

/dL

P*=<0.0001

Atenolol ± thiazide-based

Amlodipine ± perindopril-based

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Final

visit years

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Final

visit years

110

106

102

98

90

µm

ol/L

1.20

1.15

1.10

1.05

mg

/dL

94

Atenolol ± thiazide-based

Amlodipine ± perindopril-based

P*=<0.0001

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Final

visit years

Amlodipine ± perindopril-based

Atenolol ± thiazide-based

P*=<0.0001 1.4

1.3

1.2

1.1

1.0

mm

ol/L

53

49

45

41

mg

/dL

P*=<0.0001

Atenolol ± thiazide-based

Amlodipine ± perindopril-based

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Final

visit years

2.3

2.1

1.9

1.7

1.3

µm

mo

l/L

1.5

200

180

160

140

120

mg

/dL

Svantaggi dell’associazione atenololo/diuretico

tiazidico:

Effetti Metabolici

Linee Guida ESH/ESC per l’Ipertensione

Obiettivo del trattamento

“L’obiettivo primario del trattamento del

paziente iperteso è quello di ottenere la

massima riduzione del rischio di mortalità e

morbilità cardiovascolare a lungo termine”.

The Task Force for the Management of Arterial Hypertensionof the European Society of

Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).

Eur Heart J 2007; 28: 1462-536.

Riduzione della Mortalità Amlodipina-Perindopril

Mortalità Cardiovascolare

amlodipina/perindopril (No. di eventi 263)

atenololo/diuretico (No. di eventi 342)

24%, P=0.001

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

Anni

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

%

Mortalità totale

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

Anni

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

%

atenololo/diuretico (No. di eventi 820)

amlodipina/perindopril (No. di eventi 738)

11%, P=0.0247

Dahlof B et al. Lancet. 2005;366:895-906.

Poor Compliance and Persistence with

Antihypertensive Treatment

Better Compliance with Antihypertensive Drugs

Leads to a Lower Risk of Hospitalization

Fattori demografici, clinici e socio-economici potenzialmente predittivi di mancata Aderenza nei diversi studi clinici osservazionali

Paziente Condizione

clinica

Terapia Sistema

sanitario

Condizioni

socio-

economiche

Età avanzata

Sesso

femminile

Deficit

cognitivi

Depressione

Patologia

cronica

Condizioni

asintomatiche

Comorbidità

multiple

Elevato

numero di

farmaci

Posologia

complessa

Effetti

collaterali

Curante non

autorevole

Cattiva

comunicazione

Visite brevi

Visite non

frequenti

Basso livello

culturale

Basso reddito

Solitudine

Vermeire E, Hearnshaw H, Van Royen P. Patient adherence to treatment: three decades of research. A comprehensive review. J Clin Pharm Ther 2001; 26:331-42.

Possiamo prevedere la Non-Aderenza ?

Wanovich R et al. Am J Hypertens 2004, 17:223A

Il numero delle compresse da assumere è inversamente

proporzionale alla aderenza al trattamento

Bangalore S et al. Am J Med 2007, 120: 713-719

Eterogeneità chi2=6.3 (p=0.10) Bias di pubblicazione (Egger’s) p=0.05

La terapia di associazione a dosaggio fisso presenta

vantaggi in termini di compliance rispetto allo stesso

trattamento eseguito in associazione estemporanea

Surv

ey R

EA

L targ

et

…l’uso di combinazioni a dosi fisse di due

farmaci antiipertensivi in una singola

compressa riduce il numero di pillole da

assumere quotidianamente, migliora il

controllo della Pressione Arteriosa e

l’aderenza, che è sfortunatamente bassa

nell’Ipertensione…