APPROCCIO ALL’OVERDOSE

DA OPPIOIDI

1

Obbiettivo delle linee guida

• un iter diagnostico atto ad identificare prontamente il paziente intossicato e ad istituire le prime e adeguate manovre terapeutiche

2

Rianimatore

• In presenza di evidenti alterazioni delle funzioni vitali (coma, insufficienza circolatoria e respiratoria) è richiesto l’intervento prioritario del rianimatore

• il supporto delle funzioni vitali è infatti il primo trattamento da porre in atto indipendentemente dalla natura della sostanza tossica

3

Anamnesi tossicologica

• L’anamnesi in tossicologia può essere di difficile raccolta per l’impossibilità o la mancata disponibilità alla collaborazione da parte del paziente (es. alterazioni della coscienza o reticenza nel caso di intossicazione volontaria o abuso di droghe)

4

Precauzioni

• Onde evitare esposizioni tossiche al personale di assistenza che manipola sostanze non note e potenzialmente dannose è necessario applicare le norme di sicurezza che evitino il contatto cutaneo mucoso (guanti, occhiali) o inalatorio (occhiali, mascherina etc.)

5

L’esame clinico

6

Il primo obbiettivo dell’esame clinico è quello di evidenziare eventuali alterazioni delle funzioni vitali, attraverso il monitoraggio clinico di respiro (pervietà vie aeree, ventilazione), circolo ( PA, aritmie cardiache), SNC ( convulsioni, coma)

7

L’overdose da oppiacei può essere riconosciuta sulla base di un insieme di segni e sintomi, come pupille puntiformi e depressione respiratoria. La midriasi suggerisce una diagnosi alternativa. I pazienti con sospetta overdose da oppiacei devono essere trattati nel caso in cui la frequenza respiratoria sia inferiore a 10 respiri al minuto o se il paziente risulti ipossico all’ossimetria pulsata (saturazione dell’ossigeno <92%).

Overdose da oppiacei

8

9

Esami tossicologici utili nelle urgenze

• SU SANGUE: Etanolo Fenobarbital Carbossiemoglobina Digossina Valproato Antidepressivi triciclici Salicilati Litio

• SU URINE: • Benzodiazepine • Cocaina • Oppiacei • Barbiturici • Antidepressivi triciclici • Cannabinoidi • Paracetamolo • amfetamine

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• La necessità di inviare un controllo per un

esame tossicologico qualitativo (screening) o quantitativo è dettata dalla possibilità di ottenere:

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• una risposta che possa confermare un sospetto diagnostico o porre una diagnosi differenziale

• una risposta che possa determinare un approccio terapeutico specifico (antidoto, tecnica di depurazione) in tempo utile (paracetamolo, ferro, digitale, glicole etilenico, HBCO, litio, metanolo, salicilati, teofillinemia).

12

APPROCCIO TERAPEUTICO : IL TRATTAMENTO

13

• Il trattamento delle intossicazioni acute si avvale dei seguenti presidi:

1. Stabilizzazioni delle funzioni vitali (rianimazione)

2. Riduzione dell’assorbimento della

sostanza tossica (decontaminazione)

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3. Blocco o antagonizzazione dell’azione tossica specifica sull’organo bersaglio (antidoti o farmaci specifici)

4. Eliminazione della sostanza già assorbita

(depurazione) 5. Trattamento sintomatico

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Stabilizzazione delle funzioni vitali (Rianimazione)

• Le alterazioni della funzione respiratoria,

cardiocircolatoria e del sistema nervoso centrale vanno immediatamente corrette per supportare le funzioni vitali, attraverso le consuete tecniche rianimatorie secondo i protocolli ABLS

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Identificazione del tossico

• La successiva identificazione dell ‘agente tossico causale permette talvolta di approntare presidi terapeutici più specifici, mirati alla correzione del meccanismo patogenetico responsabile delle suddette alterazioni:

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• es. Ossigeno 100% per il coma e l’ipotensione da Monossido di Carbonio

• NAHCO3 per le aritmie da antidepressivi triciclici

• Fab (frammenti anticorpali) antidigitale per aritmie da digitale etc

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ANTIDOTI

• L’uso degli antidoti in Emergenza non è sostitutivo delle manovre rianimatorie di base.

• Tuttavia l’utilizzo di alcuni antidoti che permettono un rapido recupero delle funzioni vitali trova impiego nelle prime fasi del trattamento di alcune intossicazioni specifiche.

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Antidoti

• In particolare devono essere usati contemporaneamente alle manovre rianimatorie:

• 1. naloxone per la depressione respiratoria da oppiacei

• 2. flumazenil nel coma puro da benzodiazepine • 3. ossigeno nell’intossicazione da monossido di

carbonio • 4. bicarbonato di sodio nelle gravi aritmie da

antidepressivi triciclici

20

21

Il trattamento iniziale dei pazienti ipossici deve prevedere la somministrazione di ossigeno e la ventilazione assistita, in caso di necessita. Questa procedura comprende, in genere, la liberazione delle vie aeree e l’applicazione di ventilazione con pallone ambu e maschera per l’erogazione di ossigeno. Il naloxone e un antagonista recettoriale non selettivo, ad azione breve, con una lunga storia clinica di successi nell’impiego per il trattamento dell’overdose. Rappresenta un efficace antidoto all’overdose di oppiacei ad azione breve, come l’eroina. 22

Modalità di somministrazione e dosaggio

• Naloxone: Dose adulti: 0,4 -2 mg e.v. , i.m., endotracheale,

sublinguale, eventualmente ripetibile. Raddoppiare le dosi se SC. Può essere necessaria l’infusione continua per intossicazione da oppiacei a lunga emivita.

• Bambini: fino a 20 Kg 0,01mg/Kg, dopo i 5 anni come

nell'adulto.

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Modalità di somministrazione e dosaggio • In genere, il recupero di una respirazione adeguata avviene

entro 30 secondi dalla somministrazione di naloxone. La dose ideale di naloxone corrisponde a quella che migliora la respirazione senza indurre astinenza. In caso di dubbio, e preferibile eccedere nelle dosi piuttosto che somministrare dosi troppo basse. Una dose standard per il trattamento di sospetta overdose di eroina equivale a 400 mcg per via intramuscolare o a 800 mcg per via sottocutanea, ripetuti 2 minuti dopo, in caso di necessita. In presenza di un accesso endovenoso e con ventilazione adeguata del paziente, piccole quote di 100 mcg possono essere somministrate in dosi ripetute fino a quando il paziente arrivi a respirare con una frequenza superiore a 10 respiri al minuto, senza indurre astinenza da oppiacei.

24

Modalità di somministrazione e dosaggio

• L’assunzione iniziale di dosi di naloxone troppo elevate (>2 mg) può indurre astinenza grave, con il rischio di vomito e polmonite da aspirazione; dosi molto elevate (>10 mg) possono essere anche potenzialmente fatali .

• La gestione dei casi di overdose da oppiacei a lunga durata d’azione e più complessa. In questa situazione, la durata della sedazione prolungherà gli effetti del naloxone. Probabilmente, il metodo più sicuro per trattare l’overdose da oppiacei a lunga durata d’azione e rappresentato dalla ventilazione, se disponibile. Benché i pazienti possano essere trattati anche con dosi ripetute di naloxone o con infusioni di naloxone, può sopravvenire il decesso se l’infusione di naloxone viene inavvertitamente interrotta o se il paziente si risveglia e sospende di propria volontà le cure mediche. 25

Modalità di somministrazione e dosaggio

• Teoricamente, i pazienti dovrebbero essere tenuti sotto osservazione per 2 ore dopo somministrazione di naloxone, prima di sospendere il trattamento. In pratica, questo può essere difficile da realizzare, ma e estremamente importante in pazienti in cui si sospetti che l’overdose sia associata al consumo di oppiacei a lunga durata d’azione.

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Agonista

parziale

Morfina/Eroina

Metadone

Fentanyl

Agonista Antagonista

Naloxone

Naltrexone

Buprenorfina

Tramadolo

Codeina

RECETTORI DEGLI OPPIACEI

Dose

Effe

tto

Fentanyl, Morfina, Metadone

Buprenorfina, Tramadolo, Codeina

Farmacologia degli oppiacei: “Effetto-tetto”

METADONE

E’ un agonista µ. La forma L- è 50 volte più potente della D- è bene assorbito per os. •Picco plasmatico dopo 4 ore • 90% legato a proteine plasmatiche • si accumula a livello tissutale, alla sospensione viene rilasciato lentamente . T/2 15-40 ore • < sindrome di astinenza, tolleranza + lenta Impieghi: • analgesico 2,5-15 mg x os; 2,5-10 mg i.m. • trattamento di eroinomani

• Per donne in gravidanza o allattamento, il mantenimento metadonico é considerato il trattamento più appropriato, tenendo conto degli effetti sul feto, della sindrome di astinenza neonatale e dell’assistenza genitoriale ai bimbi piccoli. Le donne dipendenti da oppiacei non sottoposte a trattamento devono essere esortate ad intraprendere il trattamento di mantenimento con agonisti degli oppiacei con metadone o buprenorfina.

• Le donne in gravidanza sottoposte a trattamento di mantenimento con agonisti degli oppiacei devono essere incoraggiate a non interrompere la terapia durante la gravidanza perché l’astinenza da oppiacei rappresenta un alto rischio di uso di eroina che influenzerà negativamente la capacita di provvedere al bambino.

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• I gravi sintomi astinenziali indotti dall’interruzione dell’assunzione di oppiacei, possono, inoltre, indurre un aborto spontaneo nel primo trimestre di gravidanza o un parto prematuro nel terzo trimestre. Si ritiene che il mantenimento con agonisti degli oppiacei abbia minimi impatti sullo sviluppo a lungo termine del bambino rispetto al rischio di assunzione di eroina da parte della madre e ai danni ad essa conseguenti.

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Trattamento metadonico in gravidanza

Trattamento metadonico in gravidanza

• Nel secondo e terzo trimestre, e possibile che le dosi di metadone debbano essere incrementate, per l’aumento del metabolismo ed il maggior volume di sangue circolante. Il frazionamento della dose complessiva in due dosi da assumere ogni 12 ore può essere più adeguato in questa fase. Anche dopo il parto e possibile che la dose metadonica debba essere aggiustata, a causa dell’inversione dei cambiamenti descritti.

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Buprenorfina • Il metadone è stato preferito alla buprenorfina, in

virtù della più lunga esperienza acquisita sul suo sicuro impiego in gravidanza e malgrado il fatto che la buprenorfina abbia dimostrato che il suo impiego possa condurre a minori casi di sindrome da astinenza neonatale, che invece si può verificare con l’assunzione di metadone.

• Per le pazienti gravide che sono state già trattate con successo con la buprenorfina, deve essere tenuto in considerazione il beneficio di proseguire con un trattamento che per loro si é dimostrato efficace.

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Oppiacei e latte materno

• Anche se sia il metadone che la buprenorfina sono rilevabili nel latte materno, i livelli sono bassi e si ritiene che non abbiano un impatto significativo sul neonato. L’allattamento al seno, invece, da molti benefici, favorendo ad esempio il legame madre-figlio, la nutrizione e la prevenzione di malattie infantili.

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FARMACOLOGIA DEGLI OPPIACEI

Forza di legame dell’oppiaceo con il suo recettore = AFFINITA’ Maggiore è l’affinità di un determinato farmaco, maggiore sarà la dose di un altro oppiaceo, capace di legarsi con lo stesso recettore necessaria per spiazzarlo.

Scelta del farmaco con affinità ed efficacia analgesica

Caratteristiche farmacodinamiche Azione selettiva sui recettori µ1

Caratteristiche farmacocinetiche Facilità di somministrazione, basso peso molecolare, elevata lipofilia, labile legame alle proteine plasmatiche.

Bassa biodisponibilità per via orale (effetto di primo passaggio epatico), circa 25-30% dose somministrata

Emivita = circa 2 ore

Durata d’azione = 4 ore (formulazioni a pronto rilascio), 8-24 ore (formulazioni a lento rilascio)

Massima dose terapeutica giornaliera = non determinata

L’eroina (diacetilmorfina) si ottiene dalla morfina attraverso un processo sintetico di acetilazione. L’eroina è molto più liposolubile della morfina. Una volta assunta l’eroina si converte in 6-monoacetilmorfina (6MAM) e questa in morfina.

Morfina

Vie somministrazione: orale, endovena, epidurale, intratecale Metabolismo epatico. Due principali metaboliti = morfina-6-glucuronide (più attivo della morfina), morfina-3-glucuronide (inattivo)

Relatore

Note di presentazione

Morphine does not penetrate the blood brain barrier very well. Heroin and methadone are far superior.

FARMACOLOGIA DELLA MORFINA E’ caratterizzata da:

•Potenziale azione d’abuso ed induzione di dipendenza •Sindrome di astinenza alla sospensione? •Possibile rischio di overdose •Depressione respiratoria collegata alla stimolazione dei recettori µ2. La dissociazione dai recettori µ per la forma IR porta a una somministrazione ogni 3-6 ore, mentre la forma SR con più lunga durata d’azione richiede una somministrazione ogni 8-12 ore

EFFETTI FARMACOLOGICI DI MORFINA ED ANALOGHI

SNC analgesia ⇑ soglia dolorifica ⇓ reattività al dolore euforia (disforia) attivazione VTA ( µ) (k-disforia) sedazione depressione del locus ceruleus depress. respir. ⇓ sensibilità alla CO2 miosi stimolaz. n. Edinger-Westphal rigidità tronco emesi attivazione CTZ antitosse inibizione del centro della tosse S. CARDIOVASCOLARE ipotensione da rilascio di H vasodil. cerebrale dopo aumento di PCO2 ⇑ PIC S. NEUROENDOCRINO ⇑ ADH, PRL, GH ⇓ LH , CRF

S. GASTROINTESTINALE Stomaco ⇓ secrez. HC1 e motilità Piccolo intestino ⇓ secrez. biliare, pancreatica, intestinale Ipertonicità-atonia ⇑ Assorbimento H2O Sfintere Oddi Contrazione Colon ⇓ attività peristaltica S. GENITOURINARIO ⇓ flusso ematico renale ⇑ tono vescicale e uretrale Utero ⇓ tono, prolungamento del travaglio S. IMMUNITARIO ⇓ funzione dei linfociti T, natural killer (animale) β-endorfina aumenta attività citotossica di monociti umani in vitro. Ha anche effetto chemiotattico.

CODEINA Agonista debole, solo 10% dell’effetto analgesico

della morfina Agisce prevalentemente dopo trasformazione in

morfina, via CYP2D6. Polimorfismi genetici di questo isoenzima (7-10% caucasici) possono essere alla base della sua inefficacia.

Scarso effetto di primo passaggio epatico (biodisponibilità orale 60%)

Gli effetti avversi sono rari, debole la capacità di dare dipendenza

Durata d’azione 4-6 ore Dose iniziale: 30-60 mg/4h Dosaggio massimo: 300 mg/die

FARMACOLOGIA DELLA CODEINA E’ caratterizzata da:

•Minore potenziale d’abuso ed induzione di dipendenza rispetto alla morfina •Minore sindrome di astinenza alla sospensione rispetto alla morfina •Basso rischio di overdose •Solitamente associata a paracetamolo •Lieve effetto sulla depressione respiratoria collegata alla stimolazione dei recettori µ2.

La dissociazione dai recettori µ per la forma IM e per la forma OS porta a una somministrazione ogni 4-6 ore

E’ attiva anche per os (60% attività vs somm. Par. per ridotto metabolismo di 1° passaggio) 10% viene convertito in morfina. E’ poco analgesica L’effetto anti tosse coinvolge recettori diversi da quelli per gli oppioidi, e specifici per la codeina

FARMACOLOGIA DELLA CODEINA

FARMACOLOGIA DEL TRAMADOLO E’ caratterizzata da: •Minore potenziale d’abuso ed induzione di dipendenza rispetto alla morfina

•Scarsa sindrome di astinenza alla sospensione

•Basso rischio di overdose

•Aumentata disponibilità di 5-HT e NA

•Scarso effetto sulla depressione respiratoria collegata alla bassa stimolazione dei recettori µ2.

•La dissociazione dai recettori µ per la forma IR porta a una somministrazione ogni 6 ore, mentre la forma SR con più lunga durata d’azione richiede una somministrazione ogni 8-12 ore

E’ caratterizzata da:

FARMACOLOGIA DELLA BUPRENORFINA • Minor potenziale d’abuso • Induzione di minor grado di dipendenza • Maggiore facilità della sospensione (sindrome astinenza più lieve) • Notevole affinità di legame ai recettori e riduzione degli

effetti degli analgesici puri, non ha effetto massimale • Ridotto rischio di overdose

A ciò contribuisce anche l’antagonismo sui recettori κ che produce un effetto protettivo sulla depressione respiratoria collegata alla stimolazione dei recettori µ. La dissociazione dai recettori µ per la forma IM o SL porta a

una somministrazione ogni 4-6 ore

Distribuzione

Altamente lipofilo (VD: 2.5 L/kg) Emivita: 2-5 ore Cervello, fegato e bile (a) Tessuto adiposo (b) La BPN passa la BEE (la nor-BPN no) Presente nel capello ma non utile per il

monitoraggio terapeutico

BPN: caratteristiche farmacodinamiche Sui recettori μ: Alta affinità recettoriale (25-50 volte maggiore della morfina); 30 volte più potente della morfina nel provocare effetti in soggetti dipendenti (1)

Agonista parziale Lenta dissociazione dal recettore (Kdiss: 40’) (2)

Sui recettori κ: Alta affinità recettoriale Effetto antagonista

(1) Jasinski & Preston, 1996 (2) Boas & Villiger (1995) Br J Anaesthesia

Capacità di occupazione dei recettori μ

BPN (2 mg /die): 36-61% recettori μ, ma con alta variabilità regionale;

BPN (16 mg/die): 79-95% recettori μ; MTD (30-90 mg/die): 22-35% recettori μ (2)

Zubieta, Neuropsychopharmacology, 2000

Occupazione della buprenorfina al recettore µ misurata con 11C-Carfentanil

Controllo e volontario eroinomane abbinato (placebo BUP 0, su BUP 2mg e su BUP 16mg sublinguale) Corteccia occipitale BP = 1 (nessun recettore opp. mu)

Azione selettiva sui recettori µ1 basso peso molecolare, elevata lipofilia, labile legame alle proteine plasmatiche

Caratteristiche dell’analgesico ottimale

Efficacia a basse dosi, maggiore riserva recettoriale e minori effetti collaterali di tipo

centrale e periferico.

Individualizzazione della dose

Dipende dalle caratteristiche:

farmacocinetiche

Lunga emivita

farmacodinamiche Agonista puro o agonista parziale

Riduzione degli effetti collaterali

farmacocinetiche R ilascio lento e prolungato

Dipende dalle caratteristiche:

• farmacodinamiche Selettività recettoriale (µ1, µ2, κ)

FARMACOLOGIA DEL FENTANYL E’ caratterizzata da: • Elevato effetto analgesico (70-100 volte > vs morfina) • Modesto potenziale d’abuso e scarsa induzione di

dipendenza • Ridotta frequenza di sindrome di astinenza alla sospensione • Basso rischio di overdose • Lieve depressione respiratoria collegata alla bassa

stimolazione dei recettori µ2. La dissociazione dai recettori µ per la forma IM porta a una

somministrazione ogni 1-2 ore, mentre la forma transdermica con più lunga durata d’azione richiede una applicazione ogni 72 ore.

FARMACOLOGIA DEL FENTANYL

E’ caratterizzata da:

• Basso rischio di rilascio di istamina dalle mastzellen e minore possibilità di effetti cardiocircolatori, prurito

• Minore incidenza di stipsi (effetto µ2) • Non provocare spasmo dello sfintere di Oddi • Non riduce le secrezioni biliari, pancreatiche e intestinali • L’effetto è dose-dipendente Jaffe JH & Martin WR, 1992

Principali problemi relativi all’uso e alla prescrizione medica di agonisti long-Acting dei

recettori mu degli oppioidi

1) Per mancanza di informazione ed educazione

continua in farmacologia clinica

2) Scoperta e sviluppo di agonisti a lungo termine dei recettori mu degli oppioidi per il trattamento della dipendenza e del dolore cronico

3) Aumento del numero di agonisti short acting dei

recettori mu indicati attualmente come agonisti long acting per il trattamento del dolore cronico

A. Mancanza di una adeguata o aggiornata educazione medica sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica degli agonisti dei recettori mu degli oppioidi

58

Origine e vie del dolore (nocicezione)

Iperalgesia primaria

59

Ruolo degli oppioidi Interneuron Transmitter

Teoria del Gate Control (Melzack and Wall, 1965)

Aδ C

= pattern

GATE CONTROL

Aδ FIBER

C SMALL FIBER

OUTPUT

BRAIN

Interneuron Neurotransmitter

60

61

Porreca et al.

Nat.Med.

Machelska H, Cabot PJ, Mousa SA, Zhang Q, Stein C. PAIN CONTROL IN INFLAMMATION GOVERNED BY SELECTINS. Nat Med. 1998 Dec;4(12)1425-8.

……….These findings indicate that the immune system uses mechanisms of cell migration not only to fight pathogens but also to control pain in injured tissue.

Thus, pain is exacerbated by measures inhibiting the immigration of opioid-producing cells or, conversely, analgesia might be conveyed by adhesive

interactions that recruit those cells to injured tissue.

ANALGESIA ENDOGENA PERIFERICA IMMUNOMODULATA…… SOLO SE INFIAMMAZIONE

62

La migrazione di leucociti capaci di rilasciare oppiati è regolata da molecole di adesione e da selectine L e P

LESIONE

CRF e IL1β

RELEASE DI OPPIOIDI

OVERESPRESSIONE OR

Stein C. et al. Nat.Med. 2003

ANTAGONISMO DI IPERALGESIA LOCALE

ANALGESIA ENDOGENA PERIFERICA IMMUNOMEDIATA

63

FANS OPPIOIDI

VISIONE DUALISTICA DELL’ANALGESIA FARMACOLOGICA

64

FANS OPPIOIDI

OPPIOIDI FANS

VISIONE UNITARIA DELL’ANALGESIA FARMACOLOGICA

edoardo arcuri 65

What we have learned from KO Mouse PHYSIOLOGICAL EFFECTS OF MU OPIOID RECEPTOR DEFICIENCY.

Measure Effect Morphine analgesia Blocked Morphine reinforcement Blocked Chronic morphine tolerance Blocked Chronic morphine withdrawal Blocked DPDPE,BUBU± analgesia Blocked Heroin analgesia Partial reduction Basal nociception Increased Basal locomotor activity Decreased Basal sexual activity Decreased Immune cell activity/Hematopoiesis Increased

Mingting T et al: “Altered Hematopoiesis, Behaviour, and Sexual Function in µ Opioid Receptor-deficient Mice”. J.Exp.Med.185,8(1997)

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69

I farmaci sono un fattore importante per la riuscita della terapia.

• Metadone

• Naltrexone

• Buprenorfina

Gestione del dolore in pazienti dipendenti da oppiacei

• Il dolore in pazienti con dipendenza da oppiacei e spesso esacerbato dalla riduzione della soglia del dolore indotta dalla tolleranza agli oppiacei. I pazienti dipendenti da oppiacei sono più resistenti al trattamento del dolore, grazie alla tolleranza agli oppiacei o al blocco degli effetti dei farmaci usati per il trattamento della dipendenza da oppiacei, fra cui buprenorfina e naltrexone.

71

Gestione del dolore in pazienti dipendenti da oppiacei

• Le misure che possono essere adottate per minimizzare questo rischio includono:

• gestione del dolore attraverso un singolo servizio sanitario (ospedale o pronto soccorso, in base alla gravita)

• definizione adeguata della natura della condizione dolorosa • risoluzione rapida del dolore acuto e passaggio immediato alla

somministrazione di oppiacei a più lunga durata d’azione, con un minor rischio potenziale di abuso e tali da produrre effetti oppiacei stabili (al contrario degli schemi ciclici di intossicazione e astinenza). Deve essere condotta una valutazione clinica allo scopo di distinguere tra astinenza ed intossicazione da oppiacei. Gli oppiacei devono essere titolati per la risposta al dolore, con valutazione rigorosa degli aspetti clinici di astinenza ed intossicazione, allo scopo di determinare livelli appropriati di dose. 72

Gestione del dolore in pazienti trattati con farmaci antagonisti (naltrexone)

• I pazienti in trattamento con naltrexone non risponderanno in maniera regolare agli analgesici oppiacei. In caso di dolore lieve, devono essere impiegati analgesici non oppiacei (paracetamolo e FANS). I pazienti che assumono naltrexone non beneficeranno dei farmaci contenenti oppiacei, come preparati per la tosse, raffreddore e antidiarroici. In casi di emergenza, la gestione del dolore può essere praticata con analgesia locale, sedazione consapevole con farmaci non oppiacei, come benzodiazepine o chetamina, e adozione di tecniche non oppiacee di anestesia generale. Per la gestione del dolore da intervento chirurgico in ospedale (anche in caso di chirurgia dentale), se si prevede di dover utilizzare un'analgesia con oppiacei, il naltrexone deve essere sospeso almeno 72 ore prima dell’intervento. Il chirurgo o il medico che effettua il trattamento deve essere informato che il paziente e in terapia con naltrexone. 73

Gestione del dolore in pazienti trattati con farmaci antagonisti (naltrexone)

• Il chirurgo o il medico che effettua il trattamento deve essere informato che il paziente e in terapia con naltrexone. Il paziente, quindi, deve astenersi dal consumo di oppiacei per tre-sette giorni, in base alla durata dell’uso di oppiacei e dell’emivita degli oppiacei, prima di riprendere il trattamento con naltrexone. Se in dubbio, può essere somministrato un test del naloxone per determinare se il naltrexone possa essere ripreso senza indurre astinenza da oppiacei.

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Gestione del dolore in pazienti trattati con agonisti parziali (buprenorfina)

• Data l’elevata affinità della buprenorfina per i recettori oppiacei, i pazienti trattati con buprenorfina possono necessitare di dosaggi di oppiacei più elevati per la gestione del dolore acuto. Il fentanil, agonista degli oppiacei ad alta affinità, può essere più efficace di altri oppiacei in questa situazione. In caso di dolore lieve, l’aumento della dose di buprenorfina o l’aggiunta di oppiacei deboli (come il tramadolo) può risultare efficace.

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Gestione del dolore in pazienti trattati con agonisti parziali (buprenorfina)

• Per il trattamento del dolore acuto che non risponde a queste misure terapeutiche, le opzioni sono:

• interrompere la buprenorfina e assumere agonisti puri degli oppiacei, come metadone o morfina, quindi tornare alla buprenorfina, quando il dolore si risolve

• proseguire la buprenorfina con l’uso di alte dosi di oppiacei ma, dato che l’effetto bloccante della buprenorfina si riduce nel tempo, prestare attenzione ad evitare l’overdose, se la buprenorfina viene interrotta, mentre prosegue la somministrazione di alte dosi di oppiacei.

• proseguire la somministrazione di buprenorfina e di un trattamento analgesico non oppiaceo, come l’infusione di chetamina; oppure ricorrere con cautela all’uso aggiuntivo di clonidina o benzodiazepine. 76

Gestione del dolore in pazienti trattati con agonisti puri (metadone)

• In caso di dolore lieve o acuto, considerare gli analgesici non oppiacei (ad esempio, paracetamolo). Quando si richiedono analgesici per via parenterale, deve essere considerata la somministrazione di ketorolac. In caso di chirurgia, si raccomanda la gestione del dolore in ambiente ospedaliero. I pz in terapia metadonica colpiti da dolore acuto in ospedale spesso ricevono dosi inadeguate di oppiacei contro il dolore. Per pazienti in trattamento metadonico, devono essere impiegate le stesse tecniche di analgesia praticate per altri pazienti; tali tecniche includono l’uso di analgesia iniettabile e controllo del paziente. In virtù della tolleranza agli oppiacei tipica dei pazienti che assumono metadone, questi necessiteranno di dosi più elevate di analgesico oppiaceo per un adeguato sollievo dal dolore.

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OPPIOIDI

Cellule immunitarie

Cellule neoplastiche

NO release Tolleranza Iperalgesia

acuta e cronica

Meccanismo (uno dei) della scarsa responsività agli oppioidi nel dolore da cancro

1.”Mu3 opiate receptor expression in lung and lung carcinoma: ligand binding and coupling to nitric oxide release.”

Fimiani C, Arcuri E, Santoni A, Rialas CM, Bilfinger TV, Peter D, Salzet B, Stefano GB.Cancer Lett 1999 Nov 1;146(1):45-51

2.“Preliminary in vivo evidence on intratumoral morphin uptake. Possibile clinical implication in cancer pain and opioid responsiveness”

E. Arcuri et al;J. Pain Symptom Manage. July 2002

EVIDENZE SPERIMENTALI DEL TRAPPING TUMORALE DI MORFINA E DEL SUO EFFETTO FUNZIONALE (NO RELEASE).

TUMORI: RUBANO OPPIOIDI E RICICLANO DOLORE ??

Iperalgesia Tolleranza

80

Analgesic Response

Dose

0pioid naive 0pioid tolerant

• Necessità di > dose per mantenimento efficacia

• Aumentata sensibilità a stimoli dolorosi di natura clinica o sperimentale (termo-crio)

La DDK è “diversa”??

• Enorme quantità di citokine (30% C.I.) • Sensibilizzazione centrale simulante il dolore neuropatico • Interferenza cellule tumorali/oppioidi • …….. il tempo

nociceptor

Glial Activation

Dinorphine A Macrophages

Inflammatory cells Tumor

cells

μ CK

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CONVERSION RATIOS TRA OPPIOIDI DEBOLI, FORTI E MORFINA PER OS (MO)

• Destropropossifene = 1/5 MO • Codeina = 1/5 -1/3 MO • Tramadolo = 1/6 – 1/10 MO • Bruprenorfina = 50 – 60 MO • Idromorfone = 1/5 MO • Ossicodone = 1,5 MO • Fentanyl TM 200 mcg = 3 mg MO • MO = Metadone 1/5

Protocolli TDD/ IRE 2007

Tolleranza maggiore Dividendo minore

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Messaggi chiave • Duloxetina, gabapentina e pregabalin devono la loro efficacia analgesica principalmente alla loro capacità di interferire, direttamente o indirettamente, con la trasmissione sinaptica a livello delle corna posteriori del midollo spinale • Duloxetina è un possibile inibitore del CYP2D6 e deve essere co-somministrata con cautela con alcuni farmaci a ridotta finestra terapeutica metabolizzati da questo enzima • Gabapentin e pregabalin vengono completamente eliminati per via renale, senza alcun processo di inattivazione metabolica, e pertanto, nel caso di riduzione della funzionalità renale, potrebbe realizzarsi il loro accumulo • Duloxetina, gabapentin e pregabalin sono complessivamente farmaci ben tollerati