Giuliano Rizzardini

Dipartimento Malattie Infettive Ospedale Luigi Sacco, Milano

School of Clinical Medicine, Faculty of Health Science,

University of the Witwatersrand, Johannesburg

Milano,12 gennaio 2016

“Sostenibilità del trattamento

dell’infezione da HCV tra successo,

etica e contrazione delle risorse”

Agenda

Sostenibilità

Il successo dell’IFN-free

La contrazione delle risorse

L’etica

Agenda

Sostenibilità

Il successo dell’INF-free

La contrazione delle risorse

L’etica

• La sostenibilità è la caratteristica di un processo o di uno stato che può essere mantenuto ad un certo livello indefinitamente.

• Con riferimento alla società tale termine indica un "equilibrio fra il soddisfacimento delle esigenze presenti senza compromettere la possibilità delle future generazioni di sopperire alle proprie” (Rapporto Brundtland 1987).

IL PATTO TRA GENERAZIONI

Sostenibilità

http://it.wikipedia.org/wiki/Societ%C3%A0http://it.wikipedia.org/wiki/Rapporto_Brundtland

Agenda

Sostenibilità

Il successo dell’IFN-free

La contrazione delle risorse

L’etica

0

20

40

60

80

100

IFN

6 mo

IFN

12 mo

IFN+RBV

6 mo

IFN+RBV

12 mo

PEG

12 mo

PEG+RBV

12 mo

PI+PEG

+RBV

6-12 mo

LDV/SOF

2-3 mo

68-75

54-56

39 42

34

16

6

90

1986 1998 2002 2001 2011 2013

SV

R R

ate

(%

)

SMV+PEG

+RBV

6-12 mo

80-81

2014*

SOF+PEG

+RBV

3 mo

94-99 Years are not to scale

SVR Rates over the years in the treatment of HCV infection

Adapted from Strader DB, et al. Hepatology 2004;39:1147-71. INCIVEK [PI]. Cambridge, MA: Vertex

Pharmaceuticals; 2013. VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co; 2014. Jacobson I, et al.

EASL 2013. Amsterdam. The Netherlands. Poster #1425. Manns M, et al. EASL 2013. Amsterdam.

The Netherlands. Oral #1413. Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapore. Oral #LB-02; Afdhal N, et al.

N Engl J Med 2014; 370: 1889-98; Kowdley K, et al. N Engl J Med 2014; 370: 1879-88.

*Year of data presentation at EASL 2014 and publication in NEJM

AVAILABLE OPTIONS FOR 12-24 WEEKS OF ORAL, IFN-FREE

NUC-BASED ANTIVIRAL THERAPIES FOR HCV

Regimen

G1-4

SVR

G2

G3

Sofosbuvir + RBV 60-70% 90% 60-90%

Sofosbuvir + Simeprevir +/- RBV > 90% - -

Paritaprevir/R + Ombitasvir +

Dasabuvir +/- RBV4 > 90% - -

Sofosbuvir + Ledipasvir2 > 95% + 77-89%

Sofosbuvir + Daclatasvir +/-

RBV3 > 95% + 70-91%

1. Morelli et al, AASLD/EASL Symposium NYC 2014. 2. Gane et al, AASLD 2014, Boston. 3. Nelson et al, AASLD

2014, Boston. 4.Poordad et al. New Engl J Med; 2014.

PI

NNI

NS5A

Real Life Treatment of HCV-1 Patients with SOF+LDV

HCV-TARGET (USA + Europe)

Terrault et al, AASLD 2015 abs 94

SVR12 rate (%)

Su

b-p

op

ula

tio

n

LCL (95%) SVR12 Rate (%)

UCL (95%)

95.1 97.5 97.6

89.9 93.2 95.7

96.8 98.1 99

95.2 97.5 98.9

94 95.9 997.3

94.3 96.1 97.4

94.5 97.3 98.9

87.4 91.9 95.1

88.5 95.9 99.1

93.5 95.6 97.1

95.7 97.7 98.9

95.6 96.9 97.9

79.5 90 96.2

80.1 87.9 93.4

96.3 97.6 98.5

96.1 97.6 98.6

89.5 93.3 96.1

Real Life Practice: Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV

in HCV 1,4 Patients. 32 Centers, France

Pol, EASL Vienna 2015, L03

Cirrhosis strongly associated with treatment failure

RBV and 24 weeks of treatment improved SVR in cirrhotics and TE

319 (78%) GT1 cirrhosis and 307 (75%) TE (56% PI+PR), 39 (81%) GT4 cirrhosis and 40

(83%) TE

46/ 54

12/ 12

250/ 263

79/ 80

20/ 20

3/ 3

47/ 47

18/ 18

26/ 34

9/ 9

203/ 216

59/ 60

27/ 31

4/ 4

47/ 53

14/ 14

19/ 23

8/ 8

203/ 210

65/ 66

The Additional Benefits of Oral HCV Therapy The German Registry, 2014-15

Welzel T ISVHLD Berlin 2015

Score n Week 0 Week 24 Increased Decreased Unchanged P

MELD 94 14 (7-22) 13 (6-35) 31 (33.0%) 47 (50.0%) 16 (17.0%) 0.303

Child Pugh 93 8 (5-12) 7 (5-12) 22 (23.6%) 46 (49.5%) 25 (26.9%) 0.005

CHANGES IN DISEASE SEVERITY SCORES DURING THE PRE-

TRANSPLANT PHASE (n = 212)

Score n Week 0 Week 24 Increased Decreased Unchanged P

MELD

Agenda

Sostenibilità

Il successo dell’IFN-free

La contrazione delle risorse

L’etica

Il contesto : la crisi economica mondiale

The world economy: the never-ending story

First America, then Europe. Now the debt crisis has reached emerging markets

Debito pubblico paesi UE

La crisi in Italia: riassunto

La crisi in Italia

CRISI DEL WELFARE STATE “I SISTEMI SANITARI SONO

DIFFICILMENTE SOSTENIBILI”

La spesa sanitaria

La spesa sanitaria

Il contesto socio-sanitario

L’Italia, insieme alla Germania, è il Paese “più anziano” d’Europa con una quota di popolazione over 64 anni pari al 20,6% (circa 12,6 milioni di

persone) e un’aspettativa di vita alla nascita superiore agli 80 anni (nel 1920 era pari a 54 anni). Nel 2050 si prevede che la fetta di popolazione over 64 anni in Italia crescerà ulteriormente e sarà pari a

circa il 33,1% del totale; in altre parole, circa un terzo della popolazione italiana avrà più di 64 anni.

Aumento della cronicità

Numero assistiti 2012: 10.157.474

Numero Cronici CReG (*): 3.227.763

Cronici su Assistiti 31,8%

Spesa complessiva Cronici (**) 79,6%

La «cronicità» della Lombardia

Prestazioni

AmbulatorialiRicoveri

Prestazioni

FarmaceuticheFile F TOTALE

ASSISTITI RL 2012 2.796.145.228€ 4.750.212.115€ 1.879.752.851€ 855.352.331€ 10.281.462.525€

CRONICI 2012 1.883.717.698€ 3.864.832.776€ 1.630.542.802€ 808.783.523€ 8.187.876.799€

Incidenza % 67,4% 81,4% 86,7% 94,6% 79,6%

(*) n° pazienti classificati come cronici partendo da traccianti di consumo e da esenzione ticket

(**) % di spesa degli Assistiti Cronici sul totale della spesa relativa a ricoveri ospedalieri, prestazioni

Ambulatoriali, Farmaceutica, File F

26

0 458

1.326

2.570

4.150

7.421

2.478

5.884

8.660

10.560

14.097

1.031

0

2.000

4.000

6.000

8.000

10.000

12.000

14.000

16.000N

o_C

on

s

No

n_C

ro

nic

i

Cron

_1

Cron

_2

Cron

_3

Cron

_4+

Mo

rti_N

on

Cr

Mo

rti_1

Cro

Mo

rti_2

Cro

Mo

rti_3

Cro

Mo

rti_4

+C

r

To

ta

le

Cronicità in regione lombardia

Finanziamento della spesa sanitaria

Fonte: Conferenza delle Regioni

Agenda

Sostenibilità

Il successo dell’IFN-free

La contrazione delle risorse

L’etica

Quali sono le ragioni della riflessione etica? (..in particolare nella professione medica)

michele aramini eticista

• La riflessione etica e le scelte etiche fanno l’uomo.

• L’originalità umana consiste nell’esercizio della libertà, che a sua volta costruisce l’identità del soggetto.

• Dimenticare la riflessione etica significa dimenticare l’uomo come soggetto, riducendolo al rango di oggetto sociale,

economico, biologico

• Nella prassi quotidiana, la riflessione etica è quella a maggior rischio di sparizione, come lo sono tutte le fonti di

senso e di qualità.

La “buona medicina” nelle stagioni dell’etica

Epoca premoderna Etica medica

“Quale trattamento porta maggior beneficio al

paziente?”

IL PRINCIPIO DI BENEFICITA’

Epoca moderna Bioetica

“Quale trattamento rispetta l’autonomia del

paziente?”

IL PRINCIPIO DI AUTONOMIA

Epoca postmoderna Etica della organizzazione

“Quale trattamento ottimizza l’uso delle

risorse?“

IL PRINCIPIO DI GIUSTIZA

(modificata da Sandro Spinsanti)

“The myth that physicians are innocent

bystanders merely watching health care

costs zoom out of control cannot be

sustained.”

N Engl J Med 2010; 362: 283-285

Il dilemma morale del medico oggi

Prescrivere la migliore terapia possibile?

o

Prescrivere la terapia possibile migliore?

Il medico come “duplice agente” (D. Callahan, 1990, E.H. Morreim, 1991)

• Il medico avrebbe obbligazioni non solo verso i suoi pazienti ma anche (contestualmente e in competizione), verso la società: tra queste obbligazioni, quella di risparmiare risorse (scarse)

• La prassi medica dovrebbe esercitarsi con un occhio ai costi, pertanto ci si attende che il medico decida se i benefici di un trattamento meritino il costo per la società (allocatore esplicito)

• Dunque, potrebbe essere negata una cura efficace, in altri tempi erogata

34

Il medico come “duplice agente” Argomenti a favore

• Assunto che la società voglia limitare le spese sanitarie, il medico avrebbe l'obbligazione morale di recepire e agevolare tale assunto a dispetto del fatto che i pazienti potrebbero volere cose diverse da tale limitazione.

• Poiché il "terzo pagante" eroga i fondi per le prestazioni, allora questi sarebbe legittimato a stabilire quanta assistenza i pazienti dovrebbero ricevere.

• Risorse negate a cure mediche particolarmente costose potrebbero essere utilizzate per terapie meno care ad un più vasto numero di persone o destinate per fini pubblici più importanti dell’assistenza sanitaria, come la prevenzione.

Il medico come “duplice agente” Argomenti contro (M. Angell, 1993)

• Artificiosa la premessa di risorse scarse per la sanità (etica della macro-allocazione).

• Non automaticità del passaggio: risparmio ottenuto = migliore utilizzo.

• Si perde la funzione simbolica di garante del diritto individuale all'assistenza sanitaria.

• Decidere che un servizio medico necessario “costa troppo” è un giudizio politico o filosofico, non medico.

• Si incrina il rapporto medico-paziente (centrato sulla ricerca del risultato-salute) se interventi necessari dipendono solo da questioni economiche.

AIUTO DALLA DEONTOLOGIA?

Distinzione tra deontologia ed etica

• La deontologia è la scienza dei doveri, quindi alle origini non era troppo lontana dall’etica che è la scienza che discerne tra bene e male.

• In realtà la deontologia, anche a motivo delle leggi statuali, ha assunto sempre più la figura del codice professionale che mira alla salvaguardia della reputazione della categoria a cui si applica.

• Siamo nel campo della riflessione strategica o difensiva: un campo necessario ma non sufficiente.

Il trattamento dell’epatite cronica C

con i nuovi DAA:

un problema etico?

40

HCV Infection Could Become a Rare Disease in

the Next 20 Years

Kabiri M et al, Ann Intern Med. 2014;161:170-80

By 2050 highly effective therapies

could prevent:

24,200 cases of decompensated

cirrhosis

78,800 cases of HCC

126,500 liver-related deaths

9,900 liver transplantations

The hepatitis C genotype 1 paradox: cost per treatment is increasing, but

cost per cure is decreasing Stephen D Shafran, MD

Significant attention has been focused on the perceived increase in the cost of antiviral treatment for hepatitis C genotype 1 infection since the approval of the first direct-acting antiviral agents in 2011. Using Canadian list prices, the present analysis points out a paradox: while the cost per antiviral regimen is increasing, the cost per cure is decreasing, especially with interferon-free therapy. In a publicly funded health care system, the lowest cost per cure is a more valuable measure of value for public money than the cost per regimen.

Can J Gastroenterol Hepatol Vol 29 No 1 January/February 2015

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shafran SD[auth]

Comparison of anti-hepatitis C virus (HCV) regimen cost and cost per sustained virological response (SVR) for HCV genotype 1-infected patients with cirrhosis Antiviral regimen SVR, % Cost*/regimen Antiviral drug cost*/SVR PR 48 wk + BOC 44 wk 55 66,200 120,364 PR 48 wk + TVR 12 wk 62 55,000 88,710 PR + SOF × 12 wk 80 60,000 75,000 SOF + LDV × 12 wk 94 67,000 71,277 *Presented as $CAD. BOC Boceprevir; LDV Ledipasvir; PR Pegylated interferon-alfa plus ribavirin; SOF Sofosbuvir; TVR Telaprevir; wk Weeks

Investendo X Mld in nuovi farmaci HCV e curando le persone: • il costo farmaceutico è assorbito dal risparmio derivante in costi diretti e indiretti

nei 5 anni successivi • Viene spazzata via quasi interamente una patologia cronica e infettiva trasmissibile

• Viene più che dimezzata la mortalità da Cirrosi e epatocarcinoma

• Più che dimezzati i trapianti di fegato

• Si guadagnano innumerevoli anni di vita

• La popolazione affetta incrementa la qualità di vita e produttività

Ciò non succede con altre patologie croniche, dove i costi di gestione e complicanze restano nel tempo o addirittura si incrementano (HIV, DIABETE, ECC)

127 000 people on Sofosbuvir

=

the budget of Paris public hospitals

for 2014

Sofosbuvir in France

$76,000 for 12 weeks

Scenario Italia spesa complessiva

Potenziale di spesa per DAAs (1 ciclo = 40,000 € ) rispetto alla spesa farmaceutica complessiva nazionale del 2013 pari a 16,6 miliardi di euro

Determinanti della Spesa Farmaceutica

Malattia Cronica Malattia Eradicabile

Spesa storica

Casi incidenti

Casi prevalenti

Costo dei farmaci

Spesa Sanitaria

Milioni € % PIL % S.P. % S.F

PIL 1.565.916 - - -

Spesa Pubblica 792.583 50,6 - -

Fondo Sanitario Nazionale 111.000 7,1 14 -

Spesa Farmaceutica 19.723 1,3 2,5 -

Spesa Farmaceutica Ospedaliera 7.900 0,5 1,0 40

Farmaci HIV 700 0,04 0,01 3,5

Incremento spesa F. HIV 20-25

Farmaci HCV (40.000 € x Pz)

800

0,05

0,1

4,1

< tetto 3.5%

F0 F1 F2 F3 F4 F4 +

Stadio di malattia epatica

Priorità di trattamento Probabilità di risposta

L’etica delle big-pharma

amfAR Issue Brief on Hepatitis C Drug Pricing

We can therefore estimate that private investors spent perhaps $300 million in R&D outlays for sofosbuvir over the course of a decade, and perhaps well below that sum. Those R&D outlays were likely recouped in a few weeks of sales in 2014. With a rational U.S. drug pricing system, private investors would expect to earn a reasonable multiple of their R&D for a highly successful drug, perhaps even 5 to 10 times the R&D outlays, in order to reflect the long time horizons and high uncertainties surrounding drug development. Yet at a treatment course of $84,000, the multiple for Sovaldi looks to be around 40 times or more. With a rational drug pricing system, Gilead might have paid $1 billion rather than $11.2 billion for the drug, and Prof. Schinazi might have pocketed $40 million rather than $440 million. Sovaldi would most likely still have been developed and brought to market on the same timeline, but with taxpayers spared of perhaps $10 billion a year in outlays. Gilead Sciences sold $10.3 billion of its new

hepatitis C drug Sovaldi in 2014, a figure that brought it close to being the best-selling drug in the world in only its first year on the market J. Sachs,

Huffington Post 2015

The Drug That Is Bankrupting America

http://topics.nytimes.com/top/news/business/companies/gilead_sciences_inc/index.html?inline=nyt-orghttp://topics.nytimes.com/top/news/business/companies/gilead_sciences_inc/index.html?inline=nyt-org

Quali soluzioni?

Tiered pricing • Three basic tiered pricing bands that serve as the starting point

for negotiations with national governments

• Countries are categorized within the bands according to gross national income (GNI) per capita (a reflection of the average income of a country’s citizens) and hepatitis C prevalence.

- The tiers follow World Bank nomenclature of (i) Low-income; (ii) Lower-middle-income; (iii) Upper-middle-income

- Gilead classifies more countries as low- and lower-middle-income than the World Bank does

- As disease prevalence is considered, some countries classified as lower-middle-income by the World Bank are included in Gilead’s lowest tier

• Final prices are determined on a country-by-country basis

…is not gratis but cheaper than Sovaldi…

In Egypt……

Tiered pricing :

the example of Egypt …Egypt declined to grant a patent for

sofosbuvir and negotiated with Gilead, the producing company, to reach a special

price of $ 900 for 12 weeks of treatment in government clinics, but treating 5 million

patients of an estimated 11 million infected people will still cost Egypt $4.5 billion of the S7.22 billion total health

budget for 2014-2015

Value-based Medicine in Hepatology Sunday, November 9: 1:00 pm – 3:00 pm CME: 2.0 Credits Moderators: Guadalupe Garcia-Tsao, MD and Mario Strazzabosco, MD, PhD Discover the concept of value-based medicine and the importance of returning the practice of hepatology to its appropriate focus: enabling health and effective care of patients with liver disease. Get up to date on the value-based medicine program piloted by the University of Milan and learn how a shift in the current quality movement can significantly impact the value of patient outcomes. Upon completion of this activity, participants will be able to: •Apply the concept of value-based medicine •Utilize the results of the pilot program in health outcomes in hepatology at the University of Milan •Impact health outcomes in the context of hepatology

Global Burden of Disease report, Lancet 2014, 385: 117-171

Patent Expiry Dates of HCV DAAs

Asunaprevir

2023

2025

Faldaprevir

Telaprevir (U.S.)

2026

2027

Daclatasvir

BMS-791325

2028

MK-8742

GS-9451

Dasabuvir

2029

Sofosbuvir

MK-5172

ABT-450

2030

Ledipasvir

Ombitasvir Simeprevir

Telaprevir (E.U.)

2031

GS-9669

VX-135

Rationale

Generic antiretrovirals are currently manufactured at very low cost, for

treatment of 15 million people with HIV/AIDS in low and middle-income

countries.

The cost of treating HIV in developing countries has fallen from over

$10,000 per person/year in 2000, to under $136 per person in 2014.

Direct Acting Antivirals (DAAs) for HCV infection have similar mechanisms

of action and chemical structures to antiretrovirals for HIV infection.

For widespread treatment of HCV in developing countries to be feasible, we

need short courses of antiviral treatment available at very low cost.

Using the cost of mass-produced HIV drugs as a framework, we can make

estimates for the potential minimum costs of HCV DAAs.

1. The same methods of generic manufacturing used to supply antiretrovirals

to people with HIV/AIDS in developing countries.

2. No patent restrictions on mass drug production

3. Procurement of large orders for drug manufacture by generic companies

(1-5 million people treated per year) in a competitive price market.

4. Use of minimal diagnostics to confirm HCV infection and then cure after

treatment, plus safety monitoring

Assumptions

Estimated minimum costs per person,

for a 12 week course of HCV DAAs

Agent Ribavirin Daclatasvir Sofosbuvir MK-8742 MK-5172 Ledipasvir

Daily Dose (mg) 1200 60 400 50 100 90

Overall dose for 12wks (g) 101g 5g 34g 4g 8g 8g

Production cost estimate ($/g) $0.34*/g $4.0/g $3.0/g $11.0/g $8.9/g $11.6/g

Predicted cost ($) $48 $20 $101 $44 $74 $93

* current mid-point cost of API from 3 Chinese suppliers

**shows cost for 1200mg daily dose; $41 for 1000mg daily dose of ribavirin Hill et al. CID 2014, 58(7): 928-936

«a good man is someone

who performs well at the tasks that men perform typically»

or

A good man does good

work, over time

Grazie per l’attenzione!

Aristotle and the virtue ethics