Antonella Savarese

Oncologia Medica AIstituto Regina Elena

Roma

Roma 8 marzo 2011- Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma

IL RISCHIO EREDO-FAMILIARE

01

CARCINOMA DELLA MAMMELLACARCINOMA DELLA MAMMELLA

DIMENSIONE DEL PROBLEMA

Incidenza di casi / anno in USA

192.000

Incidenza di casi / anno in Italia

38.000

Sopravvivenza a 5 anni (N+) 75%

Rischio si ammalare entro i 75 anni

8/ 100 donne USA 11/ 100 donne Italia Fonte ISS 21/ 9/ 2009 ACS 29/ 9/ 2009

Incidenza del tumore eredo-familiare della mammella e dell’ovaio

SporadicoSporadico FamiliareFamiliare EreditarioEreditario

Tumore ovaioTumore ovaioTumore mammellaTumore mammella

10%10% 5%–10%5%–10%

15%15%2020% %

LA NEOPLASIA AD INSORGENZA EREDO-FAMILIARE

• La neoplasia della mammella ad insorgenza familiare rappresenta circa il 10-15% di tutti i tumori mammari e deriva prevalentemente dalla mutazione di geni denominati BRCA1 e BRCA2

• La mutazione ereditata determina solo la inattivazione di una copia (allele) del gene.

• Fattori esterni necessari ( ambientali, dietetici, ormonali) per mutare anche l’altra copia del gene, e sviluppare così la malattia

• Insorgenza precoce ( anche prima dei 40 anni)• Probabilità stimata tra il 40 - 80% di sviluppare una neoplasia

mammaria nell’arco della vita• Probabilità di sviluppare una neoplasia ovarica ( 30-40 %) o una

neoplasia del colon-retto ( 6%) o un tumore mammario maschile (6%) nell’arco della vita

• La neoplasia della mammella ad insorgenza familiare rappresenta circa il 10-15% di tutti i tumori mammari e deriva prevalentemente dalla mutazione di geni denominati BRCA1 e BRCA2

• La mutazione ereditata determina solo la inattivazione di una copia (allele) del gene.

• Fattori esterni necessari ( ambientali, dietetici, ormonali) per mutare anche l’altra copia del gene, e sviluppare così la malattia

• Insorgenza precoce ( anche prima dei 40 anni)• Probabilità stimata tra il 40 - 80% di sviluppare una neoplasia

mammaria nell’arco della vita• Probabilità di sviluppare una neoplasia ovarica ( 30-40 %) o una

neoplasia del colon-retto ( 6%) o un tumore mammario maschile (6%) nell’arco della vita

BRCA1• BRCA1 : Cromosoma 17q21• BRCA2 : Cromosoma 13q12-13

• Responsabili dei meccanismi di riparazione del DNA

• Geni onco- soppressori la cui mutazione è associata a maggior rischio di sviluppare cancro della mammella e dell’ovaio

• La mutazione di BRCA1 è responsabile di più della metà dei tumori ereditari della mammella BRCA2

PERCHE’ LA MUTAZIONE AUMENTA IL RISCHIO DI AMMALARE?

Identificazione di individui predisposti

Identificazione di individui predisposti

Identificazione della neoplasia mammella / ovaio

su base ereditaria

Identificazione della neoplasia mammella / ovaio

su base ereditaria

Prevenzione /Sorveglianza e TerapiaPrevenzione /Sorveglianza e Terapia

IL CONCETTO DI COUNSELLING GENETICOIL CONCETTO DI COUNSELLING GENETICO

La consapevolezza di avere una predisposizione genetica allo sviluppo di una neoplasia genera una serie di ripercussioni psico-emotive, sociali, economiche e sanitarie tali da richiedere per questi soggetti un approccio globale al problema.

IL COUNSELLING GENETICO è un processo di comunicazione che associa le

problematiche umane allo sviluppo o al rischio di sviluppare un disordine genetico familiare e che prevede il coinvolgimento di più persone nel tentativo di aiutare l’individuo e la sua famiglia. Necessari in questo percorso sono il medico oncologo, il radiologo, il genetista e lo psicologo, che costituiscono un flusso di competenze che interagisce con il soggetto a rischio in modo unitario.

La consapevolezza di avere una predisposizione genetica allo sviluppo di una neoplasia genera una serie di ripercussioni psico-emotive, sociali, economiche e sanitarie tali da richiedere per questi soggetti un approccio globale al problema.

IL COUNSELLING GENETICO è un processo di comunicazione che associa le

problematiche umane allo sviluppo o al rischio di sviluppare un disordine genetico familiare e che prevede il coinvolgimento di più persone nel tentativo di aiutare l’individuo e la sua famiglia. Necessari in questo percorso sono il medico oncologo, il radiologo, il genetista e lo psicologo, che costituiscono un flusso di competenze che interagisce con il soggetto a rischio in modo unitario.

Tumore eredo-familiare della mammella /ovaio

Secondo Lynch /Modena (modificati)

Altri fattori che suggeriscono ereditarietà:Insorgenza in età precoce (<40 anni)Tumore mammario bilateralePiù di un caso di tumore ovaricoTumore mammario maschileIn famiglia anche colon, stomaco,prostata

Mutazione BRCA1 -2Mutazione BRCA1 -2Mutazione BRCA1 -2Mutazione BRCA1 -2

Tre o più familiari con tumore della mammellaUn tumore ovarico e un tumore della mammella..in almeno due generazioni successive

Un test negativo per mutazione in una Un test negativo per mutazione in una famiglia con caratteristiche eredo-famiglia con caratteristiche eredo-familiari non può escludere una familiari non può escludere una

predisposizione geneticapredisposizione genetica

Interpretazione del Test Interpretazione del Test

Possibili spiegazioniPossibili spiegazioniTest falso negativo : i geni vanno analizzati nella Test falso negativo : i geni vanno analizzati nella loro interezza (procedura lunga !)loro interezza (procedura lunga !)Nella sindrome eredo-familiare sono implicati geni Nella sindrome eredo-familiare sono implicati geni diversi (forse anche non ancora identificati !)diversi (forse anche non ancora identificati !)

Possibili spiegazioniPossibili spiegazioniTest falso negativo : i geni vanno analizzati nella Test falso negativo : i geni vanno analizzati nella loro interezza (procedura lunga !)loro interezza (procedura lunga !)Nella sindrome eredo-familiare sono implicati geni Nella sindrome eredo-familiare sono implicati geni diversi (forse anche non ancora identificati !)diversi (forse anche non ancora identificati !)

Il riscontro di mutazione ad effetto non noto non non identifica un rischioidentifica un rischio ma implica ulteriori ricerche ed una attenta valutazione clinica

MODIFICARE LO STILE DI VITA!MODIFICARE LO STILE DI VITA!

Riduzione grassi alimentari

Riduzione dell’alcool

Cibi ricchi di antiossidanti e vitamine

Aumentare l’esercizio fisico

Valutare attentamente l’apporto ormonale

SORVEGLIANZA CLINICO-RADIOLOGICASorveglianza dei soggetti BRCA 1 / 2 mutati

SOGGETTI SANI

• Educazione all’autopalpazione

• Visita oncologica semestrale

• Esecuzione CA 15.3 e CA 125 annuale

• Ecografia mammaria e pelvica con sonda TV annuale

• RX mammografia ad intervalli di 1 - 2 anni a partire da 30 - 35 anni alternata alla RM

• RM mammaria < 30 anni alternata alla mammografia e in tutti i casi dubbi

•Colonscopia dopo i 40 aa

PAZIENTI ONCOLOGICI

• Follow up semestrale, comprendente controllo pelvico presso l’oncologo curante

• RM mammaria come per i soggetti sani a rischio

Risonanza Magnetico Nucleare• Prevede l’uso di mezzo di contrasto non ionizzante

• Complementare alla Rx mammografia nei casi dubbi o di seno “denso”

• Sensibilità molto elevata nel riconoscimento di lesioni caratterizzate da fenomeni di neoangiogenesi e di lesioni multifocali

• Impiego non routinario

Invest Radiol 2010

501 DONNE CON MUTAZIONE BRCA1/2 O RISCHIO EREDO-FAMILIARE ALTO52 TUMORI MAMMARI DIAGNOSTICATI 94% ALLO SCREENING 6% CANCRI D’INTERVALLO

Esame Sensitività

Palpazione 18%

Rx mammografia 55%

Ecografia 52%

RMI con mdc 91% p>0.001

RX mammo + eco 63%

•Chemioprevenzione Modulatori selettivi dei recettori estrogenici Precursori Vitaminici

• IBIS 2 (British-Australian trial) Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs TAM vs Anastrozole in donne non affette ad alto rischio genetico

• RAZOR Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs Raloxifene con/senza Goserelin in in donne non affette ad alto rischio genetico

• APRES (Italian trial) Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs Exemestane in donne non affette in post menopausa con mutazione BRCA1/2

• Fenretinide (Italian Trial) Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs un precursore della Vit A in donne non affette in pre menopausa con mutazione BRCA1/2

DIFFICOLTA’ DI RECLUTAMENTO !

OVARIECTOMIA PROFILATTICAIncidenza cumulativa di cancro della mammella in soggetti di controllo e

portatori di mutazione BRCA1

Rebbeck et al. JNCI 1999MASTECTOMIA PROFILATTICA BILATERALE !

“Compliance” con la chirurgia profilattica

• Il 30% delle donne sottoposte a terapia chirurgica avrà delle complicanze chirurgiche (incidenza dipendente dalla durata del follow-up)

• Il 40% delle donne è a rischio di ulteriori interventi chirurgici

• Nelle donne giovani dopo ovariectomia è sensibile il discomfort menopausale nonostante la terapia ormonale sostitutiva

• Le valutazioni psico-emotive hanno rilevato che le procedure chirurgiche sia di ovariectomia che di mastectomia hanno risvolti lievemente detrimentali sulla sessualità e la immagine corporea, ma il grado di soddisfazione delle donne che si sono sottoposte a chirurgia profilattica è comunque alto.

A.Finch et al, Gynecol Oncol 2011

Approccio multidisciplinare al Counselling Genetico per Rischio Ereditario neoplasia

Mammella / Ovaio

ConsultanteCounselling

Test

Sorveglianza

•Oncologo/Genetista

•Psicologo

Biologo molecolare

Genetista

Oncologo

Radiologo

Endoscopista

Psicologo

Riduzione del rischio

Oncologo

Chirurgo

Psicologo

Chemioprevenzione

Chirurgia profilattica

TERAPIATERAPIA

Caratteristiche patologiche dei tumori mammari BRCA1-associati Scarsa differenziazione Scarsa differenziazione

Recettori ormonali non espressiRecettori ormonali non espressi

C-erbB2 non espresso C-erbB2 non espresso

Alta attività proliferativaAlta attività proliferativa

Aumentata espressione di p53Aumentata espressione di p53

Istotipo midollare più frequente che Istotipo midollare più frequente che nei tumori sporadicinei tumori sporadici

BERSAGLI TERAPEUTICI !

Il difetto di riparazione del DNA aumenta il rischio di tumore (es. BRCA mut.) ma anche la sensibilità agli agenti farmacologici che agiscono sul DNA (es. chemioterapia)

Nuovo approccio terapeutico con farmaci a bersaglio molecolare

Le cellule normali possiedono molti meccanismi di riparazione, ma alcuni di questi sono perduti nelle cellule neoplastiche

Il danno al DNA è un evento frequente in tutte le cellule

L’inibizione del DNA repair nelle cellule tumorali che nonsono in grado di riparare il danno porta ad una morte cellulare selettiva e ad una maggiore efficacia terapeutica

Il DNA Repair come target farmacologico : Razionale

Perché il DNA Repair è un buon bersaglio?

synthetic lethality strategy

Sfruttare lo svantaggio della mutazione? Synthetic lethal strategy : i farmaci PARP

inibitori

Olaparib (Astra Zeneca): studio di fase I- II in paz. con ca. ovarico e mutazione BRCA ha dimostrato una tossicità accettabile,un Clinical Benefit nel 46% dei casi e un mantenimento della risposta di 7 mesi. J Clin J Clin Oncol. 2010 May 20;28(15):2512-9Oncol. 2010 May 20;28(15):2512-9. .

• Il farmaco è attivo anche in pazienti con neoplasia mammaria portatrici di mutazioni BRCA ed è in corso di sperimentazione in studi di fase II-III anche in associazione a chemioterapici

Iniparib ( Sanofi Aventis) in tumori mammari tripli negativi usato in associazione a carboplatino e gemcitabina aumenta il Clinical Benefit (53%), il tasso di risposte (52%) e il tempo alla progressione (5.9 mesi) rispetto alla sola chemioterapia N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):205-14. N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):205-14.

Altre molecole ad azione PARP inibitrice (AG0146999, ABT888

BSI-201, INO-1001, MK4827) sono in via di sperimentazione !