ANALISI DEL PEDIGREE NELLA GENETICA UMANA · E’ causata da alterazioni (mutazioni) del gene della...

ANALISI DEL PEDIGREE NELLA ANALISI DEL PEDIGREE NELLA GENETICA UMANAGENETICA UMANA

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I caratteri genetici più semplici sono quelli la cui presenza o assenza dipende

dal genotipo (la costituzione genetica di un individuo) in un singolo locus.

Questo non significa che il carattere in se è programmato solo da un gene;

l’espressione di molti caratteri nell’uomo richiede spesso l’interazione di più geni e

di fattori ambientali

Tuttavia alcune volte un particolare genotipo in un locus puòessere necessario e sufficiente perché il carattere venga espresso

Questo carattere viene chiamato MENDELIANO

Nell’uomo si conoscono oltre 10.000 caratteri mendeliani

Gene defects

The Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database includes 1045 genetic disorders with MR as a feature

( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/)

Un carattere è dominantdominantee se si manifestanegli eterozigoti

rrecessivecessivo o se si manifesta negli omozigoti

There are five basic mendelian pedigree patterns

Main symbols used in pedigrees

Mendelian characters may be determined by loci on anautosome

or on the X or Y sex chromosomes

Autosomal characters in both sexes and X-linked characters in females can be dominant or recessive

Qual è il meccanismo con cui si trasmette la malattia?1. La malattia è presente in tutte le generazioni (trasmissione verticale) 2. Un individuo affetto ha sempre un genitore affetto3. La malattia ricorre con la stessa frequenza nei due sessi4. Due genitori eterozigoti affetti invece, possono avere figli omozigoti non affetti

Queste deduzioni ricavate dall’analisi dell’albero genealogico permettonodi stabilire che la malattia è AUTOSOMICA DOMINANTE

Malattie Autosomiche Dominanti

El Nino de VallecasMuseo del Prado, Madrid Velázquez

L'acondroplasia è la più comune causa di nanismo nell'uomo con una prevalenza 1/25 000 nati vivi

Caratterizzata da un mancato sviluppo armonico della cartilagine di accrescimento

delle ossa lunghe degli arti con quindigravi disturbi della crescita

Già alla nascita i bambini hanno la testa grande e gli arti corti e tozzi, rispetto al resto del corpo.

Altre caratteristiche:• fronte prominente • radice del naso infossata. • mano e dita corte e tozze

("mano a tridente") •parte bassa della colonna vertebrale èesageratemente curvata in avanti

(lordosi lombare)

Il gene coinvolto si trova sul cromosoma 4 e contiene l'informazione per produrre una proteina chiamata "recettore del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 3", FGFR3.

Questo recettore, in condizioni normali, quando interagisce con la sua "molecola segnale" cioè l’FGF, esplica un controllo di tipo negativo sulle cellule della

cartilagine di accrescimento

Mutazioni nel gene dell'FGFR3 lo rendono costitutivamente attivato (sono infatti mutazioni definite come “guadagno di funzione”)

l’FGFR3 mutato è in grado di segnalare continuamente alla cellula un segnale negativo,col risultato di inibire l’allungamento dell’osso

L‘acondroplasia si trasmette con modalitàautosomica dominante, questo significa che è sufficiente una copia del gene FGFR3 mutato per dar luogo alla malattia. Non esistono portatori sani per Non esistono portatori sani per ll’’acondroplasiaacondroplasia. .

Una coppia in cui entrambi i genitori sono affetti da ACP ha 1 probabilità su 4 di concepire un figlio\a affetto da una grave forma

di acondroplasia letale alla nascita (chiamata acondroplasiaomozigote), 1 probabilità su 4 di avere figli normali e 1 su 2 di

avere un figlio affetto come loro.

Non esiste ad oggi nessuna terapia in grado di guarire dall'ACP

Attualmente una delle possibilità per migliorare la qualità della vita dei pazienti è l'intervento ortopedico, per correggere la curvatura

della schiena e per aumentare l'altezza

L'operazione mira ad allungare chirurgicamente le ossa del femore e della tibia, consentendo di "guadagnare" circa 20 centimetri in altezza. Questa operazione comporta un lungo

periodo di immobilità ed un grosso carico fisico e psichico per il paziente e perciò la sua opportunità va valutata attentamente

insieme al medico

SINDROME DI MARFANSINDROME DI MARFANFrequenza: 1/5.000 nati vivi

La Sindrome di Marfan (MFS) èuna malattia genetica che colpisce il tessuto connettivo, cioè il tessuto che costituisce l’“impalcatura” del corpo, importante per la struttura e la funzione di quasi tutti i tessuti dell’organismo

I pazienti con MFS tendono ad essere alti ed hanno spesso un aspetto “dinoccolato”; dita lunghe e affusolate ed articolazioni lasse, eccessivamente mobili. La gravità delle manifestazioni cliniche della MFS varia da caso a caso: alcuni pazienti presentano sintomi lievi, mentre altri possono avere disturbi piùimportanti che devono essere presi in considerazione per il monitoraggio e l’eventuale trattamento

Disturbi cardiovascolari.disturbi più gravi Il problema maggiore è costituito dalla dilatazione dell’aorta.

La dilatazione dell’aorta avviene progressivamente nel tempo e può passare inosservata anche per molti anni, perché può essere asintomaticaQuando le pareti dell’aorta si allargano (aneurisma aortico), c’è il rischio di rottura, un evento pericoloso che deve essere prevenuto con frequenti controlli cardiologici(ecocardiogramma) ed opportuni interventi chirurgici preventivi.

Manifestazioni della sindrome di Marfan

Quando avviene la rottura dell’aorta il paziente avverte improvvisamente un violento dolore al torace, alla schiena o all’addome spesso con perdita di coscienza. Questa situazione richiede un intervento chirurgico immediato.

Oggi la diagnosi di MFS fa si che il paziente venga posto in un ambito di monitoraggio clinico all’interno del quale le dimensioni dell’aneurisma vengono controllate e si interviene con interventi di correzione elettiva prima che si giunga al rischio di rottura

Un ulteriore problema è il prolasso della valvola mitralica: la mitrale si posiziona tra l’atrio ed il ventricolo sinistro.

Nel prolasso i lembi della valvola stessa fluttuano all’indietro durante la contrazione del cuore.

Anche il prolasso spesso è asintomatico può essere causa di battiti cardiaci irregolari o troppo rapidi, con la sensazione di “cuore in gola”, o di battiti irregolari.

Di per sé il prolasso della valvola mitrale riveste un valore diagnostico minore: molti soggetti adulti, specie le donne, hanno un prolasso mitralico senza essere affetti da Sindrome di Marfan.

Le persone affette da MFS hanno un aspetto

longilineo, con arti e mani lunghe e sottili. Le

articolazioni sono “lasse”, con frequenti

lussazioni.

Spesso è presente piede piatto.

Si possono avere anche deformità della gabbia

toracica come il petto carenato e il petto

escavato, e problemi alla spina dorsale come

scoliosi e lordosi di gravità variabile.

Disturbi dell’apparato scheletrico

Un altro difetto frequente è la miopia con la LUSSAZIONE

DEL CRISTALLINO

In alcuni casi si può verificare anche il rischio di distacco della retina

E’ causata da alterazioni (mutazioni) del gene della fibrillina-1 (FBN1).

La fibrillina-1 è una glicoproteina che costituisce una componente importante delle fibre elastiche presenti nel tessuto connettivo.

Le mutazioni che causano la MFS sono numerose: a tutt’oggi sono note circa 500 diverse mutazioni del gene FBN1 e questo rende particolarmente difficile effettuare una diagnosi genetica per identificare la presenza di una mutazione.

Mutazioni nel gene della fibrillina-1 sono responsabili anche di altre malattie come la lussazione isolata familiare del cristallino e, in parte, dell’aneurisma aortico-toracico familiare

SINDROME DI MARFANSINDROME DI MARFAN

L’alterazione genetica si trasmette come carattere autosomico dominante. Questo significa che una persona affetta ha una probabilità del 50% ad ogni gravidanza di avere un figlio affetto, indipendentemente dal sesso.

Possono nascere figli affetti dalla MFS anche da genitori sani in due casi:

1) uno dei genitori porta l’alterazione genetica ma ha sintomi cosìlievi da passare inosservati. In questo caso gli stessi genitorihanno il 50% di probabilità di avere un altro figlio affetto, indipendentemente dal sesso.

2) nessuno dei genitori porta l’alterazione genetica. In quest’ultimo caso l’alterazione genetica si è verificata nelle cellule germinali (spermatozoi o oociti) e le probabilità di avere un altro figlio malato sono bassissime (uguali a quelle di tutte le coppie).

Questo si verifica in circa un terzo dei casi di MFS, e sembra essere favorito dall’età paterna avanzata

SINDROME DI MARFANSINDROME DI MARFAN

MYOTONIC SYNDROMESMYOTONIC SYNDROMES

Myotonic syndromes include the non-dystrophic myotonias

Myotonic dystrophy type 1caused by the expansion of a CTG repeat in the DMPK gene

Myotonic dystrophy type 2 (proximal myotonic myopathy, PROMM)

caused by a DNA expansion mutation

Myotonia congenita causeb by mutations in the gene encoding ClC-1 a chloride channel

Myotonia caused by mutations in SCN4A, the gene encoding the alpha subunit of the skeletal muscle sodium channel

MyotoniaMyotonia

is a state of hyperexcitability in muscle fibersin which voluntary or

electromechanical activation is followed by runs of repetitive action

potentials, causinga delay in muscle relaxation

Myotonic dystrophy (DM1) is a multisystem disorder

•skeletal muscle •smooth muscle•eye• heart•endocrine system•central nervous system

clinical findings are categorized into three somewhatoverlapping phenotypes

mild

classical

congenital

Mild DM (50 to 150 CTG repeats)•cataract •mild myotonia (difficulty relaxing the muscles after contraction)

life span is normal

Classical DM •muscle weakness and wasting•myotonia•cataract•often cardiac conduction abnormalities

adults may becomephysically disabled and may have a shortened life span

Congenital DM •hypotonia•severe generalized weakness at birth•often respiratory insufficiency and early death

mental retardation is common

Classical DM (~100 to ~1500 CTG repeats)

Age of onset for classical myotonic dystrophy is typically in the twenties and thirties

less commonly after age 40 years

•Typical facies is mainly due to weakness of the facial and levator palpebrae muscles

•Some patients have ophthalmoplegia and others may have dysarthria with nasal speech

•Myotonia may interfere with daily activities such as using tools, household equipment, or doorknobs

•Smooth muscle involvement may produce dysphagia, constipation, or diarrhea

Cataracts can eventually be observed by slit lamp examination in nearly all patients.

90% of patients had conduction defects (heart)These defects are a significant cause of early mortality in patients with DM

Hypersomnia and sleep apnea are other well-recognized, though later manifestations, of the disease

Endocrinopathieshyperinsulinism,testicular atrophypossibly abnormalities in growth hormone secretion although they are rarely clinically significant

Minor intellectual deficits are present in some individuals, but in others intelligence may be incorrectly assumed to be reduced because of the dull facial expression

Women with DM are at risk for complications during pregnancy including increased spontaneous abortion rate, prolonged labor, retained placenta, and post partum hemorrhage

Complications related to the presence of congenital DM in the fetus include reduced fetal movements and polyhydramnios

Classical DM (~100 to ~1500 CTG repeats)

Congenital DM (>1000 and often >2000 CTG repeats)

Infants with congenital DM nearly generally inherit the expanded DMPKallele from the mother, but inheritance from the father is possible

Congenital DM often presents before birth as polyhydramniosand reduced fetal movement

After delivery severe generalized weakness, hypotonia, and respiratory compromise

Typically, affected infants have a characteristic inverted "V" shape of the upper lip (also referred to as tented or "fish"-shaped mouth), which is characteristic of

significant facial diplegia

Affected children are usually able to walk; however, a progressive myopathyoccurs eventually, as in the classical form

Mental retardation is present in 50-60% of patients

Other Findings in DM

Electromyography (EMG)records myotonic discharges and myopathic appearing motor units, predominantly in distal muscles

Serum CPK concentrationSerum CPK concentrationserum CPK concentration may be mildly elevated in persons with DM with

weakness, but is normal in asymptomatic individuals

Muscle biopsyPathologic features include:

rows of internal nuclei, ring fibers, sarcoplasmic masses,

type I fiber atrophy, and a greatly increased number

of intrafusal muscle fibers

Diagnosis/testing

Diagnosis of DM is suspected in individuals with characteristic muscle weakness

confirmed by detection of an expansion of the CTG trinucleotide repeat in the DMPK gene (chromosomal locus 19q13.2-q13.3)

Persons with CTG expansions in the premutation range have not symptoms, but their children are at risk of inheriting

a larger repeat size

Persons with CTG repeat length greater than 50 are frequently symptomatic

abnormal

CTG repeat length exceeding 37 repeats

"premutations"

GTG repeat lengths in the range from about 38 to 49 are considered

Myotonicdystrophy

III6 ptosis, muscle weakness and wasting, myotonia

I

II

III

IV

1 2

1 2 3 4 5 6

1 2 3 4 5 6 7 8 9

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

77aa 70aa66aa

52aa 51aa 46aa 42aa 41aa 42aa 40aa 35aa

10aa 28aa 25aa 17aa 24aa 19aa 14aa 7aa 13aa 2aa 14aa 11aa 9aa 5aa 2aa

(CTG)400 tprN: (CTG)5-27

Myotonicdystrophy

II3(CTG)68 tprN: (CTG)5-27

I

II

III

IV

1 2

1 2 3 4 5 6

1 2 3 4 5 6 7 8 9

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

77aa 70aa66aa




Myotonicdystrophy

I

II

III

IV



III4(CTG)3-12 tprN: (CTG)5-27

III3(CTG)68 tprN: (CTG)5-27

1 2

1 2 3 4 5 6

1 2 3 4 5 6 7 8 9

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

77aa 70aa66aa




Myotonicdystrophy



III4(CTG)3-12 tprN: (CTG)5-27



I

II

III

IV

1 2

1 2 3 4 5 6

1 2 3 4 5 6 7 8 9

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

77aa 70aa66aa



Myotonicdystrophy

I

II

III


IV

1 2

1 2 3 4 5 6

1 2 3 4 5 6 7 8 9

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

77aa 70aa66aa

52aa51aa 46aa 42aa 41aa 42aa 40aa 35aa


Malattie Autosomiche Recessive

Perché si verifichi la malattia è necessario che entrambi gli alleli

siano alterati

La malattia quindi si manifesta solo negli

individui omozigoti, mentre gli eterozigoti sono portatori sani.

Un fattore di rischio per le malattie autosomiche recessive è

costituito dalla consanguineitconsanguineitàà

Infatti i genitori consanguinei hanno antenati comuni,

per cui sono più a rischio di essere portatori sani della stessa

mutazione genetica.

1/5 000 nati (tutte le malattie lisosomiali)

Causate dal difetto di uno dei tanti enzimi che hanno il compito di degradarediverse molecole all'interno della cellula.

Il processo di degradazione avviene in particolari compartimenti della cellulachiamati lisosomi

Il difetto dell' enzima causa un accumulo di prodotti all'interno dei lisosomi e determina gravi danni alla cellula.

più di 40 diverse malattie genetiche sono causatedalla deficienza di questi enzimi.

Esempi di malattie autosomiche recessive:le malattie lisosomiali

Lysosomes literally eat things which disturb the natural order of the cell. Lysosomes pick up foreign invaders such as bacteria, food and old organelles and break them into small pieces that can be used again. The lysosome is able to do this because it is filled with enzymes

Mucopolisaccaridosi

Alcuni pazienti possono essere colpitilievemente, ma la maggior parte soffre di

gravi handicap.

Molte malattie lisosomiali si trasmettono conmeccanismo autosomico recessivo

Malattie comprese e loro sinonimi

deficit di ialuronidasi mucopolisaccaridosi tipo IX

malattia di morquio

sindrome di hunter

sindrome di hurler mucopolisaccaridosi tipo IH

sindrome di hurler scheie mucopolisaccaridosi tipo IH/S

sindrome di maroteaux lamy

sindrome di sanfilippo

sindrome di scheie

sindrome di sly deficit di beta glucuronidasimucopolisaccaridosi tipo VII

Decorso cronico e progressivo, ampio spettro di gravità clinica per ciascun tipo di deficit enzimatico.

Terapia di supporto: particolare attenzione per le complicanzecardiocircolatorie e respiratorie, la perdita di udito e di vista, l’idrocefalocomunicante, e la compressione del midollo spinale

miglioramento significativo della qualità di vita dei pazienti e delle lorofamiglie

Mucopolisaccaridosi

I primi tentativi di terapia nelle malattie lisosomiali

In April 2003, aldurazyme ®was approved by the FDA for treatment of individuals

with the Hurler and Hurler-Scheie forms of MPS1 and for patients with the Scheie

form who have moderate to severe symptoms. In the Phase 3 randomized,

placebo-controlled, 26-week study of 45 patients, aldurazyme significantly

reduced urinary Glycosaminoglycan and reduced liver size

compared to the placebo.

Patients treated with aldurazyme demonstrated significant improvement in

pulmonary function and walking capacity. The effects on the central nervous

system manifestations have not been evaluated.

Malattie X-Linked

Come si trasmettono le malattie legate

al cromosoma X?

Le mutazioni di geni localizzati sul cromosoma X sono causa di malattia

nei soggetti di sesso maschile, che possiedono un solo cromosoma X

Le femmine, invece, avendo due cromosomi X, possono essere portatrici

sane del gene malattia in quanto l’altro cromosoma X contiene una copia

“normale” del gene

In 1/3 circa dei casi che si verificano in famiglie che

non hanno precedenti di malattie legate al cromosoma X,

la madre non è portatrice e la malattia origina da una nuova mutazione

Carriers of ‘recessive’ X-linked conditions often manifest some signs,while compared to affected males, heterozygotes for ‘dominant’

conditions are usually more mildly and variably affected

This is a consequence of X-inactivation

♀ Un solo cromosoma X è attivo geneticamente nelle celluleSomatiche delle femmine dei mammiferi.Il secondo cromosoma X è inattivo (corpo di Barr)

♀ Il cromosoma che si inattiva può essere di origine materna o paterna

♀ L’inattivazione avviene precocemente durante le prime tappe di Sviluppo (dopo 4-5 cicli di divisione cellulare dopo fecondazione)

♀ L’inattivazione è permanente (no cellule germinali) e tutte le cellule che derivano da quella data cellula avranno lo stesso cromosoma X inattivo

INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA XINATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X

Early in embryonic development cells somehow count their X chromosomes and then inactivate all but one of them.

46,XY cells (and also 45,X cells) leave their single X active;

46,XX cells (and also 47,XXY cells) inactivate one X, while a 47,XXX cell would inactivate two Xs

Males are constitutionally hemizygous for X chromosome genes (that is, they have only a single copy of each gene), while females

become functionally hemizygous: they have only a single functional copy of each gene.

X-linked recessive

FRAXA which turned out to be the most frequent MRXS disorder

MRXS (other than FRAXA), where MR is associated with clinically recognizable physical and/or neurological features

MRX where MR is the only key feature without distinct dysmorphic, metabolic or neurological features

XLMR has been subdivided into three groupsXLMR has been subdivided into three groups

XX--linkedlinked mental retardation (XLMR)mental retardation (XLMR)

Ritardo mentale graveRitardo mentale medio

Che tipo di eredità????

Traslocazione???

Cariotipo maschile con sito fragile Xq27.3

FRAXA phenotype

Mutazioni dinamiche

1: la sindrome dell’Xfragile

*Individui normali: 5-54 repeats

**Individui premutati (rischio significativo di ulteriore espansione amutazione completa nella generazione successiva) : 55-200 repeats

***Individui affetti e, quindi, con la mutazione completa: >200 repeats

Espansioni del repeat CGG al 5’UTR del gene

FMR1

La più comune delle forme monogeniche di ritardo mentale(1/4000 maschi e, in forma meno grave, 1/7000 femmine)

La malattia è causata da espansione instabile di un repeat CGGalla regione 5’UTR (untranslated region) del gene FMR1.

I pazienti con X fragile hanno un’espansione di >200 CGG che èmetilata in modo anomalo. La metilazione si estende all’adiacenteregione del promotore. Ciò dà una conformazione inattiva alla cromatinae impedisce la trascrizione del gene FMR1.

Le espansioni non metilate di ~60-200 repeats (“premutazioni”) sonopresenti in femmine e maschi senza manifestazioni cliniche ovvie ma chesono a rischio di avere rispettivamente figli e nipoti affetti.

La transizione da premutazione a mutazione completa avviene solo attraverso la trasmissione per via materna (durante l’oogenesi??)

Fatti chiave sulla sindrome dell’X fragile

I soggetti con la premutazione (1/259 femmine; 1/813 maschi) non sono del tutto normali

20% delle femmine con la premutazione soffre di POF (Premature ovarian failure: amenorrea prima dei 40 anni; nella popolazione: 1%)

I normal transmitting males possono sviluppare una sindromeneurodegenerativa di tipo parkinsoniano a partire dalla 50a-60a decade.La penetranza di questa sindrome (FXTAS) sembra correlata all’età.

Fragile X premutation tremor/ataxia syndrome:molecular, clinical andneuroimaging correlates

Am J Hum Genet 72 869-878 2003

We present a series of 26 patients all over >50 years of age who are carriers of fragile X the premutation and are affected by a multisystem,progressive neurological disorder. The two main clinical features of thisnew syndromes are cerebellar ataxia and/or intention tremor….. Other documented symptoms were short-term memory loss, executive function deficits, cognitive decline, parkinsonism,peripheral neuropathy, lower limb proximal muscle weakness, and autonomic dysfunction

X-linked dominant

Nella trasmissione di un fenotipo X-linked dominante siosserva:

* Il padre affetto trasmette il carattere a tutte le figlie, che ne saranno affette

* La madre affetta ha il 50% di possibilità ditrasmettere il carattere ai figli (indifferentementemaschi o femmine) che saranno a loro volta affetti

CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE, X-LINKED, 1

CMTX: cr. Xq13.1, associata a mutazioni del gene della connessina 32 (GJB1)

• Rappresenta sino al 20% delle forme di CMT in generale

• Fenotipo clinico più grave nei maschi rispetto alle femmine

• Alterazioni elettrofisiologiche più marcate nei maschi con aspetti prevalentementedemielinizzanti

• Più lieve nelle femmine con aspetti prevalenti di neuropatia assonale

Y-linked

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