Amianto e Silice: problematiche attuali di rischi tradizionalisimlii.it/assets/SEZIONI...

Amianto e Silice:

problematiche attuali di

rischi tradizionali

Fabio Spigno

Amianto e silice sono minerali le cui lavorazioni producono polveri.

Il fatto che le polveri derivate dalle lavorazioni di tali minerali fossero

dannose per l’apparato respiratorio è cosa nota fin dall’antichità.

Fu chiaro anche il fatto che il danno fosse più grave a seconda della natura

della pietra.

Per secoli tali patologie erano descritte in svariati modi, senza attribuire

caratteristiche legate a specifici minerali.

Il quadro clinico veniva spesso confuso in passato con la “tisi”

Introduzione

Il termine pneumoconiosi con il quale queste patologie

sono oggi indicate venne coniato da Zenker (1866).

STORIA

Il quadro clinico prenderà nel tempo nomi diversi:

•ANTRACOSI (Stratton, 1837)

•PNEUMONOCONIOSI (Zenker, 1866).

•CALICOSI (Meinel, 1869)

•SILICOSI (A. Visconti, 1871).

Il registro necroscopico dell’anno 1870 dell’Ospedale Maggiore di

Milano e la pagina originale dove viene utilizzato per la prima volta il

termine “Silicosi”. La scrittura è attribuita all’anatomo patologo

Achille Visconti (1836-1911).

Dovremo invece attendere gli anni Trenta perché nel Regno Unito si

inizi a parlare apertamente di ASBESTOSI (Cooke nel

1927).

STORIA

Alterazioni polmonari causate dalla ritenzione di polveri inalate (Zenker 1867)

Malattia dei polmoni causata dall‟inalazione di polveri, intendendo per queste ultime materiale particolato in

fase solida, ad esclusione degli organismi viventi (3rd International Conference of Experts on Pneumoconiosis,

Sydney, 1950)

Accumulo di polveri nei polmoni e reazioni del tessuto alla loro presenza… per „polvere‟ si intende un aerosol

costituito da particelle solide inanimate (4th International Conference on Penumoconiosis, Bucharest, 1971)

Accumulo di anormali quantità di polveri nei polmoni e risposta patologica a queste (Roggli L, Shelburne JD

in Dail & Hammar: Pulmonary pathology 1987 - 3rd edition, 2008)

Evoluzione delle definizioni

Dipende da un gran numero di:

a) fattori intrinseci delle particelle

b) fattori costituzionali dell‟ospite

•La forma cristallina è molto più tossica di quella amorfa

•Sono più tossiche le particelle di dimensioni 0.5-2.0 μm

•La presenza di impurità (Fe, Al) all’interno dei cristalli riduce la loro tossicità

•Le particelle di quarzo spesso comprendono uno strato superficiale solubile amorfo (strato di Beilby), che ne

•riduce la tossicità; tuttavia esso manca nella tridimite e viene rimosso da procedure quali il lavaggio dei minerali

•con acidi.

Silice – patogenicità

Silicosi – patogenesi

1) Legami H tra i gruppi di SiOH sulla superficie del cristallo e macromolecole cellulari (fosfolipidi,

proteine)

Denaturazione proteine Danno ai lipidi di membrana

2) Fagocitosi dei cristalli da parte dei macrofagi alveolari

a. Interazione con le membrane lisosomiali e cellulari

b. Morte cellulare e rilascio di fattori proteici solubili fibrogenici

3) Interazione diretta silice / fibroblasti

4) Fattori immunologici (esposizione di siti antigenici delle proteine denaturate)

Silicosi – forme cliniche

Silicoproteinosi acuta: simile alla proteinosi alveolare, è causata da esposizione massiva a fini particelle di silice e

diventa sintomatica entro 5 anni dall’esposizione.

Silicosi accelerata: si manifesta entro 5-10 anni dall’esposizione.

Silicosi cronica (nodulare, classica): latenza maggiore di 10 anni

Silicosis in Denim SandblastersNur Dilek Bakan, Gülcihan Özkan, Güngör Çamsari,

Aygün Gür, Mehmet Bayram, Baris Açikmese and

Erdogan Çetinkaya

Chest 2011;140;1300-1304; Prepublished online May 5,

2011; DOI 10.1378/chest.10-1856

Silicosi ieri (fino anni ’50)

Macroscopia: tessuto polmonare caratterizzato da irregolari zone di consolidamento parenchimale

Istologia convenzionale:

- materiale granulare lipoproteinaceo eosinofilo, PAS+, D-resistente e Alcian Blu- che riempie gli spazi aerei

Eventuale presenza di:

- noduli silicotici incompleti

- granulomi

- lieve deposizione di collagene

aghi di colesterina

residui cellulari eosinofili nodulari amorfi

Luce polarizzata: incostante reperto di particelle lievemente birifrangenti, troppo piccole per essere visualizzate in istologia

convenzionale

Reperti anatomopatologici Ricorda la proteinosi alveolare:

Silicoproteinosi acuta

Peso: 2000 g ciascuno

Aree di consolidamento giallastre disposte a chiazze

Accentuazione dei setti interlobulari in prossimità dell‟apice

polmonare

Fluido lattiginoso essudato dalla superficie di taglio

Macroscopia


Reperti anatomopatologici


Alveoli dilatati e riempiti di materiale

proteinaceo fluido finemente

granulare eosinofilo con aspetti

che ricordano l’edema polmonare.

Eventuale polmonite cronica

interstiziale.

Istologia convenzionale (EE)

Istologia in luce polarizzata

Particelle birifrangenti negli alveoli e nel

tessuto interstiziale




Alveoli distesi da essudato granulare, roseo, PAS+ con caratteristiche simili al surfactante

ma privo delle sue caratteristiche tensioattive.

Aghi di colesterina (conseguenti a dissoluzione di materiale lipidico durante la processazione)

Macrofagi in degenerazione

Generalizzata ipertrofia degli pneumociti di tipo II

Lieve ispessimento delle pareti alveolari con sparsi linfociti

Talora, alveolite linfocitaria



Istologia (PAS)



BAL (MGG)

• Numerosi eosinofili

• Sparsi istiociti a citoplasma

schiumoso



BAL (PAS)

• Materiale amorfo granulare PAS+

• Minute particelle birifrangenti


•Opacità ground glass, a carta geografica

•Ispessimento settale interlobulare di accompagnamento per

accumulo di materiale proteinaceo nell’interstizio settale.

•Transizione netta tra il tessuto sano e quello patologico.

Caratteristiche radiologiche

TC HRCT

Silicosi Confluente: grandi opacità Categorie ILO

Silicosi confluente ( pseudo-tumourale )

Linfonodi ilari a “guscio d’uovo”

Silicosi fra ieri e oggi (anni ’50 - ’90)


•Noduli brunastri circoscritti di dimensioni relativamente costanti (circa 1 cm di

diametro).

•Localizzazione centrolobulare è più evidente in basso dove i setti interlobulari

sono prominenti.

•Alcuni noduli al limite con la pleura.

•Assenza di masse conglomerate.

•Linfoadenomegalie peribronchiali con aspetto antracotico e fibrosi.

•Assenza di enfisema.

Silicosi nodulare

Macroscopia

Silicosi nodulare


Macroscopia

Noduli fibrosi discreti di consistenza dura rotondeggianti e ben demarcati (Ø=3-6 mm), spesso

circondati da un alone di pigmento (in base all‟eventuale quantità di polvere di carbone

associata) quando sulla superficie pleurica.

Tipico il coinvolgimento dei linfonodi ilari da parte dei noduli silicotici, con possibile presenza di

calcificazioni secondarie.

In caso di perdita della forma tondeggiante, può essere più appropriato il termine fibrosi da

polveri miste.


Istologia convenzionale

• Noduli silicotici costituiti da collagene lamellare denso con eventuali calcificazioni, ialinosi o alterazioni

degenerative secondarie in sede centrale

• Background di macrofagi ripieni di polveri lungo le vie linfatiche, attorno ai fasci broncovascolari, nella pleura e

nei setti.

• Lesioni singole e conglomerate di dimensioni >1 cm sono definite fibrosi progressiva massiva, che può andare

incontro a cavitazione o necrosi.

Luce polarizzata

Silice debolmente birifrangente (e spesso silicati più intensamente birifrangenti) nel contesto dei noduli e nella

circostante “cuffia” di macrofagi

Silicosi nodulare


Silicosi nodulare

Istologia (EE)

Noduli silicotici coalescenti con caratteristico aspetto vorticoide,

costituiti prevalentemente da lamelle concentriche di collagene

Silicosi nodulare

Istologia (tricromica di Masson)

Struttura del nodulo silicotico:

• Nucleo di materiale amorfo

• Lamelle collagene ialine

• Mantello periferico di elementi

infiammatori


Silicosi nodulare

Silicosi nodulare complicata:

noduli coalescenti, ciascuno con

lamelle collagene attorno al nucleo

di materiale amorfo contenente

pigmento antracotico (anche nei

circostanti istiociti).


Linfonodi ilari a “guscio d’uovo”

RX anteroposteriore HRCT

•Numerosi noduli ben definiti

dispersi nel parenchima, a

sede per lo più

centrolobulare e talora

pleurica.

•Assenza di enfisema

•Piccoli noduli sparsi ben

definiti

Silicosi nodulare


•Ampie masse conglomerate

bilaterali nei lobi medi e

superiori.

• Enfisema secondario

• Deplezione di volume nei lobi

superiori.

• Noduli parenchimali

• Calcificazioni

• Fibrosi massivae progressiva

La silicosi in stadio avanzato è indistinguibile

dalla pneumoconiosi da polvere di carbone

Silicosi nodulare


Silicosi oggi

SILICOSI - UN RISCHIO ATTUALE

Silicosi - oggi

The first case of silicosis was diagnosed in 2001. The patient had not worked in an

environment known for causing silicosis and described himself as a textile worker. After

detailed occupational questioning, it became clear that he was a denim sandblaster.

Some of the initial patients were misdiagnosed as suffering from TB, which is prevalent

among textile workers in Turkey.

Silicotubercolosi

Associazione silicosi-TBC

RR nei pazienti con silicosi di sviluppare TBC polmonare: 2.8 – 39

RR nei pazienti con silicosi di sviluppare TBC extrapolmonare (pleurica, pericardica, linfonodale):

3.7

incidenza di TBC maggiore nelle forme di silicosi acute e accelerate

In Brasile prevalenza di TBC del 52% dei pazienti con silicosi-PMF

Diagnosi effettuata nella maggior parte dei casi su espettorato (citologia e/o microbiologia)

Cavitazione a parete spessa

nel lobo suoeriore sinistro

• Multipli noduli diffusi

prevalenti nel polmone sinistro

• Cavitazione a parete spessa con

superficie irregolare nel lobo inferiore sinistro

Silicotubercolosi


DIAGNOSTICA PER IMMAGINI

Doppia distinzione delle opacita’:

una qualitativa (op. rotonde / irregolari)

una quantitativa (opacita’ Piccole e Grandi)

Le piccole opacita’ (sia rotonde che irregolari) sono catalogate a seconda della

- PROFUSIONE ( 4 categorie, ognuna 3 sottocategorie)

- TIPO

- ESTENSIONE

Le grandi opacita’ : si descrivono diffusione e dimensioni

Classificazione ILO BIT 1971 dei referti radiologici inerenti le pneumoconiosi(Silicosi in particolare)

Classificazione ILO BIT 1971 dei referti radiologici

Classificazione ILO BIT 1980 dei referti radiologici

Acquisizioni recenti

•Piccole strutture centrolobulari ramificate o puntiformi corrispondenti a fibrosi irregolare attorno a

bronchioli respiratori (Akira)

… in lavoratori esposti alla silice e non fumatori in assenza del tipico aspetto nodulare (Cavalcanti)

•Anche in soggetti apparentemente in buona salute, rimodellamento del tessuto attorno ai bronchioli

respiratori di primo ordine, particolarmente colpiti dalla deposizione di polvere (Pinkerton)

Substrato anatomopatologico dei quadri di silicosi

radiologicamente “borderline” (categorie ILO 0/1 e 1/0), a

sua volta dato da tre lesioni elementari, tutte caratterizzate

dal riscontro di cristalli puntiformi birifrangenti in luce

polarizzata

Silicosi minima interstiziale

Granuloma macrofagico: nodulo cellulare o aggregato di macrofagi pigmentati da

antracosi, associato a fibrosi lieve

Nodulo fibroconiotico: formato da istiociti e fibroblasti amalgamati da fibre collagene e

fibrosi medio-grave

Nodulo scleroialino: “classico”, lamellare al centro, ialino-lamellare con fasci concentrici

alla periferia; rappresenta la lesione finale, per neoapposizione di granulomi macrofagici e

noduli fibroconiotici; si associa variabile fibrosi.

Acquisizioni recenti

•Le calcificazioni puntiformi specie linfonodali sono ancor più comuni di quelle a guscio d’uovo (Cavalcanti,

Ooi)

•La fibrosi linfonodale precederebbe il successivo sviluppo di silicosi parenchimale mediante ostruzione al

drenaggio linfatico dal polmone con conseguente aumento della quota di polvere nel polmone (Murray,

Seaton&Cherrie)

• “Silicosi minima interstiziale” su biopsie transbronchiali in pazienti con opacità p/q 0/1 o 1/0 (sec.ILO) ,

che la HRCT definisce in modo più sensibile, anche se carente in specificità (Olivetti)

“Silicosi minima interstiziale”(MIS) su biopsie transbronchiali in pazienti con opacità p/q 0/1

o 1/0 (sec.ILO

Silicosi – diagnosi

precoce

È caratterizzata da dissociazione anamnestico-radiologica in presenza di positività

anamnestica

È necessario individuare metodiche radiologiche per poter selezionare i pazienti con (MIS)

da sottoporre a biopsia transbronchiale diagnostica

In tale ambito può essere utile la HRCT.

La HRCT, oltre ad essere più sensibile della RX torace nel riconoscimento di piccole

opacità, identifica la presenza di piccole strutture ramificate centrolobulari che possono

essere utili nell’identificazione della silicosi polmonare nei pazienti esposti in assenza del

caratteristico pattern nodulare


precoce

La HRCT presenta maggiore sensibilità nel riconoscimento e nella quantificazione della

silicosi minima interstiziale nonostante sia carente in specificità


precoce

p = opacità di diametro fino a 1.5 mm

q = opacità di diametro superiore a 1.5 mm e fino a 3 mm

r = opacità di diametro tra 3 e 10 mm

Sottocategoria 0/1 : radiogrammi classificati in categoria 0 dopo aver seriamente preso in considerazione la

categoria 1 come alternativa

Sottocategoria 1/0 : radiogrammi classificati in categoria 1 dopo aver seriamente preso in considerazione la

categoria 0 come alternativa

Tecnica consigliata

- il più alto kilovoltaggio e la più piccola durata di esposizione in mA/sec.

Requisiti strumentali e organizzativi

- Linee Guida ILO - set RX di riferimento ILO

-impiego schede di registrazione (fondamentale x studi epidemiologici)

Qualità dei radiogrammi

- tipo e gravità difetti

Corretta lettura

- variabilità intra-interindividuale

TC ad alta definizione (High Resolution Computerized Tomography)

•RX prot. ILO 1/0 o 0/1•RX prot. ILO 0/0 (soggetti significativamente esposti)•RX tecnicamente limitati (struttura torace, grasso subpleurico, placche pleuriche estese, enfisema, mal eseguiti)•Controversie medico-legali

RADIOGRAFIA DEL TORACE

protocollo ILO 2000

D.P.R. 1124/65, capo 8

“I soggetti adibiti a lavorazioni ... debbono essere sottoposti a visita medica ... Detti

accertamenti debbono essere ripetuti ad intervalli non superiori ad un anno ...

La visita medica comprende, oltre all’esame clinico, anche una radiografia del torace

comprendente l’intero ambito polmonare”.

D. Lgs. 230/95, art. 111, comma 6

“particolare attenzione deve essere posta nella giustificazione delle indagini radiodiagnostiche

espletate su singole persone o gruppi di persone con fini medico-legali o di assicurazione. Tali

esami vanno effettuati con il consenso della persona”.

Le attività che comportano rischi da radiazioni ionizzanti devono essere giustificate

(costi/benefici)

D. Lgs. 187/00, art. 4

“Il principio di ottimizzazione stabilisce che per tale accertamento è necessario che tutte le

dosi dovute ad esposizioni mediche devono essere mantenute a livello più basso

ragionevolmente ottenibile e compatibile con il raggiungimento dell’informazione

diagnostica richiesta”.

ASPETTI NORMATIVI

D. Lgs. 81/2008, art. 229, comma 4

“Gli accertamenti sanitari devono essere a basso rischio per il lavoratore”.

ASPETTI NORMATIVI

D. Lgs. 81/2008, art. 25

“Il medico competente programma ed effettua la sorveglianza sanitaria dei lavoratori esposti

attraverso protocolli sanitari definiti in funzione dei rischi specifici e tenendo in

considerazione gli indirizzi scientifici più avanzati...

...informa i lavoratori della necessità di sottoporsi ad accertamenti sanitari anche dopo la

cessazione dell’attività che comporta l’esposizione ...”.

Periodicità per anni di

esposizionePeriodicità per tipo di lavoro

CanadaTriennale se < 12

Biennale tra 12 e 20

Annuale se > 20

AustraliaLavoro in superficie - ogni 10 anni Lavoro in

sotterraneo - ogni 5 anni

Germania Annuale/triennale

Gran Bretagna A 2-3-4 anni di intervallo

Usa-OshaQuinquennale se < 20 anni

Biennale se > 20 anni

PoloniaAd 1-4 anni di intervallo

in accordo con l’esposizione

RX TORACE

esempi di periodicita

Lavoratori esposti a silice cristallina - Periodicità RX Torace -

Durata/entità esposizione Periodicità

<20 anni oppure esposizione “bassa” Precedenti RX torace normali 3-5 anni

>20 anni oppure esposizione “alta” Precedenti RX torace normali 1-3 anni

Esposizione massiva oppure RX torace 1/0 oppure positività Mantoux 1 anno

Durata esposizione/età Periodicità< 10 anni/tutte le eta 5 anni

> 10 anni/< 35 5 anni

> 10 anni/35-44 anni 2 anni

> 10 anni/> 45 anni 1 anno

ICOH 2000

NIOSH 2000

NIS 2006

Durata/entità esposizione Periodicità

per i primi 20 anni 5 anni

per gli anni successivi 2 anni

esposti > 50% TLV 2 anni

Silice e Cancro

Silice e Cancro

•sufficiente evidenza di cancerogenicità, sia nell’uomo che nell’animale, per la

silice cristallina, inalata nella forma di quarzo e cristobalite - gruppo 1

•limitata evidenza in sperimentazioni animali per la tridimite - gruppo 2B

•inadeguata evidenza di cancerogenicità nell’uomo per silice amorfa, terra di

diatomee calcinata e silice amorfa sintetica - gruppo 3

La classificazione della Silice Libera

Cristallina

Nel 1997 la IARC (Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro) inserisce la

SLC, inalata in forma di quarzo e cristobalite, fra le sostanze classificate

cancerogene per l’uomo (gruppo 1)

La decisione è stata presa nonostante il gruppo di lavoro della IARC, abbia rilevato che la

cancerogenicità della silice non veniva evidenziata in tutte le circostanze industriali studiate, e

che fosse inoltre segnalato come tale cancerogenicità sarebbe potuta dipendere dalle

caratteristiche intrinseche della silice cristallina o da fattori esterni che hanno influenza sulla sua

attività biologica

In merito alle conclusioni della IARC, la comunità scientifica internazionale è divisa e,

ad oggi, non è ancora stato possibile giungere ad una conclusione univoca

1989 – US National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH)

Silice cristallina ⇒ POTENZIALE CANCEROGENO

1997 – International Labour Organization (ILO)

Effetti dell’esposizione a lungo termine o ripetuta ⇒ CANCEROGENO PER L’UOMO

1997 - American Thoracic Society (ATS)

Effetti avversi della silice cristallina ⇒ TUMORE POLMONARE

1999 – Deutsche Forshungsgemeinschaft (DFG)

Quarzo, cristobalite e tridimite ⇒ CAT. 1 DI CANCEROGENICITA’

2001 - Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale (CCTN)

Silice cristallina libera ⇒ LISTA CANCEROGENI

Silice e Cancro

2000 – World Health Organization (WHO-OMS)

“non si può assumere che vi sia una soglia di effetto, ovvero una concentrazione tollerabile, alla

quale l’esposizione non comporti l’insorgenza di silicosi e/o di tumori polmonari”

2003 – Unione Europea - Scientific Committee for Occupational Exposure Limits (SCOEL)

- il principale effetto nell’uomo conseguente all’inalazione di silice cristallina respirabile è la silicosi

- c’è una sufficiente evidenza per concludere che il rischio relativo di tumore del polmone è

incrementato in soggetti con silicosi (e apparentemente, non in soggetti senza silicosi esposti a

polvere di silice)

- pertanto, prevenendo l’insorgenza della silicosi si ridurrà il rischio di tumore

- dal momento che non è possibile identificare una chiara soglia per lo sviluppo della silicosi, ogni

riduzione dell’esposizione ridurrà il rischio di silicosi

- un valore limite occupazionale dovrebbe essere inferiore a 0.05 mg/m3

Silice e Cancro

- Nel 2006 l’ACGIH ha abbassato il limite a 0,025 mg/m3 resp

Criticità

Oltre alla IARC anche altri organismi scientifici o governativi definiscono la silice come un

agente cancerogeno in particolari condizioni lavorative. La normativa comunitaria e italiana non

si sono pronunciate sul punto

Il NEPSI (NEgotiation Platform on SIlica) ritiene il problema non rilevante sposando

l’effettività della riduzione del rischio al minimo livello possibile, poiché sicuramente

riducendo il rischio silicosi si riduce anche il rischio del cancro del polmone

Gli studi epidemiologici sono controversi sull’azione diretta della silice, ma dimostrano un

incremento del rischio cancro del polmone nei silicotici. Perciò riducendo il rischio di silicosi si

riduce anche il rischio cancro del polmone

Il rischio silicosi è però presente anche a livelli di esposizione molto bassi

Relazione dose-effetto - 3 studi industria estrattiva - (Greaves, 2000)

Prevalenza di silicosi radiologicamente evidenziabile conseguente a differenti livelli di

esposizione cumulativa a silice cristallina (vari autori)

Da Porru – 7/05/’09

-Il valore di 25 μg/m3 e’ indicato dall'ACGIH come limite in grado di

prevenire la silicosi nella pressoché intera popolazione degli esposti.

- [ Buchanan, 2001, citato in SCOEL 2003: 0,5% di Rx ILO > 2.1 dopo 15 a. fine exp. (40 μg/m3)]

- Dopo alcuni anni dalla fine di esposizione professionale a 50 μg/m3 ,

e’ previsto ancora circa il 7% di casi di alterazioni del quadro

radiologico polmonare (ILO 1/1 o 1/0) negli ex esposti(Steenland and Sanderson; e Graham et Al., citati in ACGIH, 2006)

Perche’ il valore limite di 25 μg / m3 ( e non 50 μg/m3) ?

Dal p.di v. igienistico il limite di 50 μg/m3 e’ tuttora considerato sia dallo SCOEL (EU)

che dal gruppo Silice Reg.le un ottimo obiettivo da perseguire per ridurre il rischio

silicosi. Anche l’INAIL lo tiene a riferimento per definire i premi assicurativi delle

aziende a rischio.

Può essere proposto un valore sufficientemente basso da potersi considerare protettivo rispetto al rischio

silicotigeno e al di sotto del quale la sorveglianza sanitaria per tale rischio (radiografie comprese) va

considerata ridondante?

Il DDL deve valutare il rischio identificando in primo luogo i pericoli; se c’è pericolo valuta l’entità

dell’esposizione, come per qualsiasi rischio chimico.

Al solo fine di dare una risposta alla domanda data,

- si adotta il valore limite considerato piu’ adeguato (ACGIH: 25 μg/m3)

- si applicano i criteri previsti dalla Norma UNI EN 689 1997 e si definiscono le percentuali delle probabilità

Pn di superamento del limite di esposizione, inferiore e superiore (ad es: 0.1% - 5 %) , volte a definire le tre

fasce : verde, arancio e rossa .

QUANDO SI DEVE RICONOSCERE PRESENTE UNA ESPOSIZIONE A SILICE TALE DA

ATTIVARE LA SORVEGLIANZA SANITARIA ?

Ferri 2012

conoscere i materiali e le sorgenti della SLC

raccogliere dati epidemiologici per quel livello/tipo di esposizione rispetto alle malattie attese, in

particolare per quanto riguarda la silicosi e compreso il cancro del polmone

se la probabilità di comparsa della silicosi è molto bassa, ossia se il rischio si potesse definire

irrilevante, si può applicare il Capo I del Titolo IX del D.Lgs 81/08 (agenti chimici)

per verificare questa ultima condizione occorre fare riferimento ai TLV e se si applica il TLV

ACGIH (0,025 mg/m3 frazione respirabile) è ben difficile stabilire (per motivi pressoché

esclusivamente tecnico-analitici) un rischio irrilevante, che dovrebbe corrispondere a circa 1/10

del TLV

Secondo alcuni organi di vigilanza se esiste la probabilità che compaia la silicosi non si può

escludere che compaia anche il cancro del polmone perciò si può applicare il Capo II del Titolo

IX del D.Lgs 81/08 (agenti cancerogeni)

Conclusioni???

Anna Maria Loi U.F. PISLL Azienda USL di Livorno 2008

In genere il datore di lavoro (DdL) non e’ tenuto ad applicare, per la silice, le misure specifiche per

le sostanze cancerogene, ma quelle per il rischio “chimico”.

Quindi solitamente il registro degli esposti a cancerogeni non costituisce un

obbligo per il DdL.

In aziende con esposti a silice e’ obbligatorio predisporre e redigere il

registro cancerogeni? In altre parole : in quali condizioni i DDL sono tenuti

a considerare la silice come un cancerogeno?

NIS 2012

CASO CLINICO

[Lista I – Gruppo 4]

Silicosi pneumoconiosi dei minatori di carbone d siderosilicosi

Liparosi (tabellata mp56),

altre da esposizione a polveri miste a basso contenuto in SLC

[Lista I – Grupo 6]

Tumori del polmone (in silicotici) (C34)

[Lista II – Gruppo 1]

Sclerodermia,

Artrite reumatoide,

LES

[Lista II – Gruppo 6]

Tumori del polmone

[Lista III – Gruppo1]

Poliangite microscopica,

Granumatosi di Wagener

SILICEDM 14/1/2008 e s.m.i.

(decreto 11/12/2009 G.U. 01/04/2010)

Caso Clinico

Sig. M.G. (1931 -2007)

Storia Lavorativa

1946 - 1972 operaio foggiatore presso una società Ceramica; addetto alla rifinitura dei

piatti che effettuava con un attrezzo abrasivo per arrotondare i bordi, prima del cottura nel

forno. Negli ultimi anni era addetto al carico e scarico dei forni

1973 al 1983 operaio coloritore

Fumatore 20 sig/die , dal ’96 10 sig/die

Storia Clinica

1997 episodio di broncopolmonite trattata a domicilio.

02/1997 ricovero:

“ Broncopolmonite basale sinistra. BPCO. Stato depressivo ansioso “

Rx torace: strie fibrotiche basali Sn e opacità interstiziali da processo flogistico in via di

risoluzione

1998 Diagnosticato carcinoma prostatico trattato con radioterapia e terapia farmacologica

03/2003 ricovero:

“ Discopatie multiple e spondiloartrosi in Ca prostatico, cardiopatia ipertensiva, BPCO “.

Rx torace: iperdistensione polmonare bilaterale con rinforzo peribronchitico della trama

bronco vasale. Immagini di aspetto bolloso ai campi medio- inferiori. Aortosclerosi

12/2004 TAC collo e torace senza e con MDC

TC COLLO… impronta sulla parete postero laterale destra dell'orofaringe da parte di arteria

carotide interna destra ectasica .. a decorso medializzato. In sede sovraclaveare sin,

formazione nodulare solida … che disloca le strutture circostanti, da riferirsi a linfonodo

secondario.

TC TORACE...multipli linfonodi mediastinici di cui il maggiore in sede para tracheale superiore

sin .. sospetti per secondarietà. In sede apicale polmonare dx presenza di formazione

nodulare solida .. che presenta tralci fibrosi pleurici con noduli satelliti, da riferirsi a lesione

eteroplastica. Formazione nodulare solida di analogo significato .. è localizzata in sede

apicale controlaterale. Un micronodulo calcifico non tipizzabile è presente al segmento

apicale del lobo inferiore destro; due micronoduli calcifici benigni sono evidenziabili al

polmone sinistro dove in sede basale si apprezzano anche 3 aree sfumate inferiori a 1 cm di

non chiara natura. ….“.

Storia Clinica

01/2005 ricovero

“ Neoformazioni polmonari biapicali bilaterali di probabile natura eteroplastica. Metastasi

ghiandolari mediastiniche. BPCO “.

-PFR anomali spirometrica ostruttiva di grado moderato.

-Esame fibrobroncoscopico

Citologia: negativa la ricerca di cellule tumorali maligne.

Biopsia bronchiale: lembo di mucosa con edema e lievi infiltrati flogistici. Nulla di neoplastico

maligno nel materiale esaminato

Agoaspirato : presenza di materiale ematico e frammenti fibrosi

03/2005 agoaspirato linfonodo sovraclaveare; referto citologico: “ …. . presenza di C.T.M.

Da adenocarcinoma

Storia Clinica

09/2005 certificato medico: “ … Il pz ha eseguito 6 cicli di chemioterapia con Platino e

Gemcitabina con soddisfacente regressione delle localizzazioni neoplastiche …...“.

Rx torace 03/01/2007: “A dx addensamento apicale con sospetta escavazione centrale. A sx è

è sospetto tenue addensamento .. in sede apicale. Massa deborda dal mediastino a margine

unico convesso a livello ilare di sospetta natura adenopatica. Ilo dx ingrandito e deformato

18/01/2007 exitus del Sig. M.G. con diagnosi di: “ MTS cerebrali in portatore di ADK

polmonare biapicale con MTS linfonodali mediastiniche “.

02/2007 certificato necroscopico Cause di morte:“ Iniziale: CARCINOMA BRONCOGENO.

Intermedia: METASTASI CEREBRALI. Terminale: COMA – INSUFF. RESPIRATORIA. Altre:

BPCO – IPERTENSIONE ART. – SILICOSI

Storia Clinica

•sufficiente evidenza di cancerogenicità, sia nell’uomo che nell’animale, per la

silice cristallina, inalata nella forma di quarzo e cristobalite - gruppo 1

•limitata evidenza in sperimentazioni animali per la tridimite - gruppo 2B

•inadeguata evidenza di cancerogenicità nell’uomo per silice amorfa, terra di

diatomee calcinata e silice amorfa sintetica - gruppo 3

IARC 1997

RISCHIO:

• con l’esposizione cumulativa a SiO2

• con durata cumulativa dell’esposizione a SiO2

• con picchi di intensità di esposizione a SiO2

2000 – World Health Organization (WHO-OMS)

“non si può assumere che vi sia una soglia di effetto, ovvero una concentrazione tollerabile, alla

quale l’esposizione non comporti l’insorgenza di silicosi e/o di tumori polmonari”

2003 – Unione Europea - Scientific Committee for Occupational Exposure Limits (SCOEL)

- il principale effetto nell’uomo conseguente all’inalazione di silice cristallina respirabile è la silicosi

- c’è una sufficiente evidenza per concludere che il rischio relativo di tumore del polmone è

incrementato in soggetti con silicosi (e apparentemente, non in soggetti senza silicosi esposti a

polvere di silice)

- pertanto, prevenendo l’insorgenza della silicosi si ridurrà il rischio di tumore

- dal momento che non è possibile identificare una chiara soglia per lo sviluppo della silicosi, ogni

riduzione dell’esposizione ridurrà il rischio di silicosi

- un valore limite occupazionale dovrebbe essere inferiore a 0.05 mg/m3

Silice e Cancro

- Nel 2006 l’ACGIH ha abbassato il limite a 0,025 mg/m3 resp

Silice e Cancro

Pelucchi C., Pira E et al. “Occupational silica exposure and lung cancer risk: a review of epidemiological

studies 1996 – 2005“,

Annals of Oncology 17: 1039 – 1050, 2006 doi: 10, 1093/anni nc/md 125

Limiti degli studi

epidemiologici

-valutazione esposizioni

pregresse

-relazione dose-risposta non

esaminata e/o chiara

-interferenza di fattori di

confondimento occupazionali

(metalli, IPA, asbesto) ed

extraoccupazionali (fumo di

sigarette)

“ruolo cancerogeno della silice - di per se - in assenza di silicosi ancora incerto”

In merito al rischio professionale

Rischio silicotigeno presente, in assenza di silicosi

In merito al fumo

l’OR per cancro polmonare in fumatori “attuali” di un quantitativo da 21 a 40 sigarette al

giorno è di 41.4 per il carcinoma squamoso, per quello a grandi cellule ed a piccole

cellule, mentre è di 10,3 per l’adenocarcinoma (“Zang EA, Wynder EL Cumulative tar

exposure: a new index for estimating lung cancer risk among cigarette smokers.

Cancer 1992; 70: 69 – 76 “).

Il P., ex fumatore di 20 sig/die e fumatore attuale di 10 sigarette / die presenta un rischio

di contrarre un cancro del polmone (adenoK non meglio precisato) a causa del fumo

superiore a quello di un soggetto non fumatore.

Sulla base della analisi di dati di letteratura sopra citati e del ruolo del fumo, nel caso di

specie è stata respinta la origine professionale della neoplasia polmonare. Seguirono

osservazioni critiche del CT di parte ricorrente.

Lacasse Y, Martin S, Gagne D, Lakhal L

“Dose–response meta-analysis of silica and lung cancer “

Cancer Causes Control 2009

La silice è un carcinogeno per il polmone e l’aumento del rischio è particolarmente

evidente per periodi di tempo prolungati

P. Morfeld, Comment on: Lacasse Y, Martin S, Gagne D, Lakhal L (2009)

Dose–response meta-analysis of silica and lung cancer.

Cancer Causes Control (e-published ahead of print) dell’Institute for Occupational Medicine

of Cologne University – Germania

…. presenza di un significativo bias nella scelta dell’aproccio analitico e pertanto

nella valutazione del RR

Adrian Cassidy et al

“Occupational Exposure to Crystalline Silica and Risk of Lung Cancer A

Multicenter Case–Control Study in Europe”

Epidemiology, (2007 Jan; 18 (1): 23-4)

Citato a favore dell’ ipotesi cancerogena della silice in assenza di silicosi.

Thomas C. Erren, Christine B. Glende, Peter Morfeld Claus Piekarskiyèi

“Is exposure to silica associated with lung cancer in the absence of silicosis? A

meta-analytical approach to an important public health question” (Int Arch Occup Environ Health (2009) 82:997–1004 DOI 10.1007/s00420-008-0387-0).

Dall’esame di 42 lavori comprendenti quello di cassidy (2007) e lacasse (2005) si

ribadisce la posizione di Pelucchi: non e’ possibile dirimere senza ambiguità la

questione principale. In particolare la apparente prevalenza di rischio del 20 % di Ca

in assenza di silicosi dipendeva dai risultati di 8 studi che non erano stati corretti per

il possibile effetto confondente del fumo

AMIANTO

Sotto il nome di amianto, sono compresi 6 composti distinti in due

grandi gruppi: ANFIBOLI e SERPENTINO:

ANFIBOLI (silicati di calcio e magnesio):

la Crocidolite amianto blu - Na2(Mg,Fe)7Si8O22(OH)2

-dal greco: fiocco di lana

Varietà fibrosa del minerale riebeckite -n. CAS

12001-78-4;

fibre aghiformi per lo più diametro fine.

l'Amosite amianto bruno - (Mg,Fe)7Si8O22(OH)2

Acronimo di "Asbestos Mines Of South Africa"

Nome commerciale dei minerali grunerite e

cummingtonite

n. CAS 12172-73-5;

fibre aghiformi di diametro sia fine che grossolano

l'Antofillite (Mg,Fe)7Si8O22(OH)2

dal greco: garofano - n. CAS 77536-67-5

fibre aghiformi prismatiche sia fini che grossolani;

Fibre di amianto

l'Actinolite Ca2(Mg,Fe)5Si8O22(OH)2

dal greco: pietra raggiata

n. CAS 77536-66-4;

fibre aghiformi prismatiche più grossolani che fini.

la Tremolite Ca2Mg5Si8O22(OH)2

dal nome della Val Tremola in Svizzera

n.CAS77536-68-6.

fibre aghiformi prismatiche più grosse che fini

Il SERPENTINO (silicati di magnesio):

Il Crisotilo amianto bianco - Mg3Si2O5(OH)4

dal greco: fibra d'oro - n. CAS 12001-29-5

fibre lunghe e meandriformi sia fini che raccolte in ciuffi

o covoni.

Fibre di amianto

Fibre di amianto

Fibre elementari

Anfiboli diametro 0,2 μm, Crisotilo diametro 0,02 μm

Fibre Grandi: fasci di diametro >3 μm e lunghezza decine/centinaia μm

Fibre Medie: diametro da 1 a pochi μm e lunghezza sino ad alcune decine μm

Fibre Ultrafini: diametro molto inferiore <1 μm (< 0,3 – 0,25 μm) e lunghezza <5 μm

Fibra medie e ultrafini: frazione respirabile

Le fibre ultrafini hanno diametro molto < a 1µm (0,3-0,25) e L < a 5 µm

Hanno massa tanto ridotta da fluttuare nell’aria per tempi lunghi con possibilità di spostamenti a distanze

notevoli.

Sono invisibili al M.O.

Secondo alcuni solo le fibre ultrafini specie anfiboliche sono in grado di eludere il drenaggio linfatico (che

di norma drena il particolato di dimensioni maggiori all’ilo polmonare)

Si vanno a collocare in corrispondenza degli stomi pleurici di riassorbimento linfatico siti solo sul foglietto

parietale e lì, data la loro biopersistenza, esercitano il ruolo che nei soggetti predisposti porta al

tumore

Azione sia genotossica che epigenetica (irritativa)

Fibre Ultrafini

Secondo gli stessi autori le fibre ultrafini (prevalentemente ma non esclusivamente ultracorte), sono

il vero agente eziologico del mesotelioma perché sono le uniche in grado di penetrare la pleura

grazie al loro ridotto diametro medio (diametro aerodinamico, massa) indipendentemente dalla loro

lunghezza

La probabilità che le fibre UF passino in pleura e direttamente proporzionale alla dose cumulativa di

questa classe di fibre presente nel polmone (Placche pleuriche – indice di avvenuto passaggio.)

Chiappino G.: Mesotelioma: il ruolo delle fibre ultrafini e conseguenti riflessi in campo preventivo e medico-legale.Med Lav 2005; 96,1 :3-23

Fibre Ultrafini

Nel determinare gli standard di esposizione con il MOCF si contano solo le fibre “normate”, senza tenere

conto delle fibre ultracorte/ultrafini nella genesi del mesotelioma pleurico.

Diversi autori hanno contestato la rilevanza patogena di questa classe di fibre segnalando la presenza nella

pleura anche di fibre più lunghe di 5μm.

Tomatis et al.:The role of asbestos fibre dimensions in the pathogenesis and prevention of mesothelioma. 2007 Int J Occup Environ Health 2007;13(1):64-69

Fibre Ultrafini

Il conteggio delle fibre depositate in una membrana in estere di cellulosa (A.I.A. 1979 R.T.M. 1) avviene mediante

Microscopio Ottico a Contrasto di Fase (MOCF)…

… oppure mediante Microscopia Elettronica a Scansione (SEM) o a Trasmissione (TEM) in modo più

affidabile

Le normative DL 277/91 e DL 257/92 ammettono anche la MOCF ma ne riconoscono una

sovrastima.

2 ff/l identificate in SEM corrispondono ad una misura in MOCF di 20 ff/l

Tecniche di determinazione delle fibre aerodisperse

Evoluzione degli standard di esposizione

Esposizione giornaliera (livello d’azione):

0,1 ff/cc

Art. 254, c.1, D.Lgs. n. 81/2008

1908prima segnalazione di fibrosi interstiziale diffusa da amianto

1921primi casi di alterazioni pleuriche benigne

1935prima segnalazione di ca. broncogeno

1947-1960 acquisita l’associazione con il mesotelioma

~ 1970 restrizioni (spec. contrattuali) all’uso

1993cessazione dell’amianto in Italia

AMIANTO

Asbestosi: patogenesi

•Deposizione di fibre nei dotti alveolari e negli alveoli

•Attivazione del MA e fagocitosi

•Rilascio da parte del macrofago di mediatori (citochine e altri fattori chemiotattici) con

recruitment di cellule (altri MA, linfociti, neutrofili): Alveolite macrofagico–neutrofila

•Il MA rilascia anche sost. ossidanti (H2O2, O2) con danno a pneumociti di I tipo, perdita di

cell. epiteliali, proliferazione di pneumociti di II tipo.

Pleuropulmonary Manifestations Associated With Asbestos

Exposure

•Asbestosis

•Pleural Plaques and thickenings

•Round atelectasia

•Pleural effusion

•Mesothelioma

•Pumonary carcinoma

1) Evidence of structural pathology consistent with asbestos-related disease as

documented by imaging or histology

2) Evidence of causation by asbestos as documented by the professional and/or

enviromental history, markers of exposure

3) Exclusion of other plausible causes

CRITERI ATS 2004

diagnosi di malattie pleuropolmonari benigne

asbesto correlate

CRITERI DIAGNOSTICI ( College of American Pathologists)

Grade 1: inflammation may involve one to a small

number of respiratory bronchioles and alveolar ducts,

but not the interstitial septa

Grade 2: a greater number of respiratory bronchioles,

ducts and alveoli are involved

Grade 3: fibrotic changes coalesce, with all the alveoli

between at least two adjacent bronchioles exhibiting

thickened and fibrotic walls and some alveoli being

completely obliterated

Grade 4: envisages the collapse of alveoli with fibrosis

and remodelling of affected areas with formation of

honeycombing giving rise to new dilated spaces lined or

unlined with epithelium

CRITERI DIAGNOSTICI ISTOLOGICI

Il Consensus Report del 1997 tenutosi ad Helsinky ha stabilito che la diagnosi di

asbestosi richiede la presenza di fbrosi interstiziale diffusa in un tessuto ben aerato

distante dalla sede di un tumore associato alla presenza di due o piu corpuscoli di

asbesto in una sezione di un cm2 alcuni AA. Sostengono che la fibrosi interstiziale

diffusa debba essere almeno di grado 3 secondo la scala del collegio degli

anatomopatologi americani tale posizione non è da tutti condivisa (Governa et.Al.) in

quanto verrebbero lasciati fuori tutti i casi di asbestosi minima (minime lesioni fibrotiche

sulle pareti dei bronchioli respiratori associate con più di due corpuscoli dell’asbesto nella

sezione) che son ben lungi da essere pochi (Bellis d, Mollo f.)

CRITERI DIAGNOSTICI RADIOLOGICI

La Radiografia del torace eseguita con le tecniche raccomandate dall’ILO ha

un limite di sensibilità10-20% di falsi negativi a fronte di un riscontro

anatomopatologico di asbestosi franca

Rockoff Chest

1988

La HRCT ha dimostrato una maggiore sensibilità nei confronti sia della radiografia

tradizionale sia della TC nell’individuare anormalità interstiziali compatibili con asbestosi

nel 34 % di casi classificati ILO 0/0 0/1 Hansell (1991). Paris et Al. (2004) hanno

individuato una scala di 4 gradi dei reperti HRCT in persone esposte professionalmente

ad asbesto

Only points 2 and 3 were considered consistent with the diagnosis of lung fibrosis

0 images not suggestive of interstitial pneumonia

1modest unilateral or bilateral interstitial abnormalities, involving restricted areas

(e.g. less than 1/3 of the posterior third of each hemi thorax) if bilateral

2

interstitial abnormalities of limited extent (e.g. 1/3 and 2/3 of theposterior third of

each hemi thorax) but consistent with a diagnosis of asbestosis, i.e.

honeycombing, even without other parenchymal changes and even though

unilateral, or else any two abnormal findings among thickened interlobular septa,

intralobular lines or subpleural curved lines

3numerous bilateral changes on several slices involving more than 2/3 of the

posterior third of each hemi thorax

Paris C. et al: Scandinavian Journal work Enviromental Health 2004; 30: 206-214


HRCT findings of asbestosis

•Peribronchial nodular thickening

•Itralobular thickening

•Itralobular septal thickening

•Subpleural dot-like opacities

•Subpleural curved lines

•Parenchymal bands

•Ground-glass opacities

•Honeycombing

I reperti compatibili con fibrosi asbestosica sono

sostanzialmente i seguenti


Tali reperti HRCT non sono specifici per l’asbestosi essendo compatibili con altre

pneumopatie interstiziali. Per l’attibuzione eziologica della fibrosi all’amianto occorre

pertanto che concomiti la presenza di marcatori di pregressa esposizione quali

ispessimenti pleurici diffusi, placche pleuriche. e/o atelettasia rotonda.

Lesioni delle pleure come placche diffuse e ispessimenti contribuiscono alla diagnosi di

asbestosi.

•HRCT has an important role in the diagnosis of asbestosis when

radiographic findings are equivocal, or in presence of a normal

radiogram with impaired respiratory function.

•HRCT is also more specific than X-rays and dispels all doubts

regarding emphysema, vessel prominence, pleural involvement,

and bronchiectasis.

•It is also more sensitive than X-rays:

detecting pleural plaques and thickening, can differentiate them

from subpleural fat and intercostal muscles and veins.

•Use of HRCT has been advocated to establish the presence of

asbestosis in subjects with occupational exposure to asbestos

who have a negative chest X-ray but changes in respiratory

function, or basilar crackles on physical examination.

•By contrast, others recommend HRCT for workers with

occupational exposure with irregular opacities > o =1/0 according

to ILO, or pleural plaques.


CASO CLINICO

1965 gastro-resezione per ulcera peptica

da tempo imprecisato diabete di tipo 2, attualmente in terapia con antidiabetici orali (glibenclamide e metformina in

associazione).

1976 versamento pleurico benigno trattato in reparto pneumologico.

1978 riconoscimento di asbestosi da parte dell’INAIL.

(1958 - 1964) al termine della leva si raffermò per altri sei anni , sempre come marinaio di coperta.

1964 M.A. si congedò e lavorò sino al per ditte che effettuavano lavori di coibentazione e scoibentazione in cantieri

navali del porto di Genova. L’attività a bordo di navi in costruzione ed in manutenzione e consisteva nel posizionare

materiali prefabbricati contenenti amianto quali coppelle, lastre, corde per tubazioni e guarnizioni che dovevano essere

adattati sul posto mediante il taglio con sega a mano o circolare; talora M.A. impiegava anche impasti di amianto e tele

di amianto. La scoibentazione richiedeva invece la rimozione dei manufatti usurati e la loro sostituzione. Dal 1976 veni-

va usata largamente, in impasti con amianto, cementi e collanti, anche lana di vetro

1984 epoca del pensionamento,

M.A., 71 anni, maschio

fumatore di 20 sigarette al dì dai 20 ai 50 anni,

(1955-1957) servizio militare in marina per complessivi 28 mesi svolgendo attività di marinaio di coperta

storia lavorativa

storia clinica

gennaio 2007 inviatoci dal Pronto Soccorso dell’Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino

di Genova per il persistere di tosse stizzosa con associata iperpiressia (38,4°C) comparse una

decina di giorni prima;

esame obiettivo apparato respiratorio: evidenziava crepitii alle basi modificantisi con i colpi di

tosse,

radiografia del torace: eseguita in Pronto Soccorso erano presenti ispessimenti pleurici

bilaterali ai campi polmonari medi più evidenti a sinistra ed una accentuazione bilaterale diffusa

del piccolo interstizio.

spirometria evidenziava un deficit restrittivo di grado moderato con diminuzione del volume

residuo (–28%) e la capacità di diffusione polmonare del CO, studiata con il metodo del respiro

singolo, era sensibilmente ridotta (–40%).

STORIA CLINICA

terapia antibiotica (levo- floxacina 500 mg. e.v. e ceftriaxone 2 grammi e.v.) la febbre non recedeva.

un accurato riesame della radiografia del torace poneva il sospetto di piccola formazione nodulare al piano superiore di

sinistrapresenza veniva confermata ad una

TC spiroidea con tecnica ad alta risoluzione completata da studio con acquisizione volumetrica nelle scansioni di base

confermava la presenza di una

formazione nodulare di 18 mm al segmento apicale del lobo superiore sinistro. L’esame TC consentiva di evidenziare, oltre alla

immagine nodulare, ispessimenti pleurici bilaterali in sede costale, mediastinica e ad entrambe le scissure interlobari nonché

ispessimento dell’ interstizio peribroncovasale, con alterazioni bronchiolo - ectasiche prevalenti ai lobi inferiori; rilevati anche

addensamenti fibrotico - distelectasici sub pleurici in sede dorsale ai lobi inferiori e rarefazione del disegno di tipo enfisematoso

ai lobi superiori.

Markers tumorali: CEA, CA 19.9, CYFRA, NSE ed osteopontina, solo questa ultima presentava valori elevati (140 ng/ml).

fibrobroncoscopia: evidenziava un quadro di flogosi bronchiale aspecifica mentre l’esame del bronco aspirato era negativo

sia per quanto concerne il dosaggio di marcatori tumorali che per la ricerca di cellule atipiche.

liquido di lavaggio broncoalveolare (BAL): la ricerca di corpuscoli dell’Asbesto (CA) mostrava 2 CA per ml, espressione di

esposizione verosimilmente professionale ma di grado lieve (11). Lo stesso liquido di lavaggio è stato fatto passare su una

membrana a micro-pori in policarbonato da 0,8 m ed esaminato in microscopia ottica a 500 X per il riscontro di fibre libere

asbestiformi: il reperto ha dato esito negativo; è stata invece rilevata solo una fibra di vetro isolata (diametro 6 m, lunghezza

75 m).

STORIA CLINICA

Persistendo il sospetto di lesione nodulare maligna

Chirurgia Toracica: sottoposto ad intervento di asportazione del segmento contenente al suo interno il

nodulo sospetto; l’analisi intraoperatoria del pezzo risultava negativa per malignità in atto e l’esame

istologico definitivo evidenziava un tessuto con flogosi granulomatosa epitelioidea caratterizzato da cellule

giganti plurinucleate da corpo estraneo inglobanti materiale aghiforme otticamente vuoto e non birifrangente

(Fig. 1A-B).

STORIA CLINICA

La fibrosi (Fig. 3) secondo la classificazione del College of American Pathologists è di

grado 3 in quanto peribronchiale, perialveolare, perivascolare e a ponte tra i bronchioli;

mentre secondo il documento di Consenso di Helsinki per porre diagnosi di asbestosi è

prevista semplicemente la presenza di fibrosi interstiziale diffusa, secondo Attanoos e

Gibbs è necessario che la fibrosi sia almeno di grado 3, criterio di gravità rispettato nel

caso da noi descritto. La presenza di cellule giganti da corpo estraneo non è reperto

caratteristico della fibrosi asbestosica; una reazione granulomatosa epitelioidea con cellule

giganti è stata descritta in soggetti esposti a fibre di vetro ed interpretata come espressione

di flogosi reattiva all’inalazione di fibre vetrose

Craighead JE, Abraham JL, Churg A, et al. The pathology of asbestos associated

diseases: diagnostic criteria and proposed grading schema. Report of the Pneumoconiosis

Committee of the College of American Pathologist and the National Institute for

Occupational Safety and Health Arch Pathol. Lab Med 1982; 106: 544-5

Guber A, Shimson L, Yehuda L et al. Pulmonary fibrosis in patient with exposure to glass

wool fibers. Am J Ind Med 2006; 49: 1066-1069..

Si notava inoltre lieve antracosi, noduli di fibrosi concentrica e numerosi corpuscoli

dell’asbesto in numero superiore a 50/cm2; nel contesto della fibrosi gli epiteli bronchiolari

intrappolati presentavano iperplasia talora micropapillare.

STORIA CLINICA

(Fig. 3)

La coesistenza di tali alterazioni con il quadro per altri versi tipico di una asbestosi diffusa

di grado 3, può essere espressivo di una esposizione del ns. paziente sia ad amianto che a

fibre vetrose, come risulta dalla anamnesi lavorativa.

Dall’esame morfologico ed analitico eseguito sul materiale fibroso osservato con

ingrandimenti compresi fra 500 e 25000, sono state individuate circa 150.000 fibre di

amianti per grammo di tessuto polmonare secco.

A tale proposito si può ricordare che la linea di demarcazione tra soggetti esposti

professionalmente e non è collocabile, secondo il documento di consenso di Helsinki, a

livello di 100.000 fibre per grammo di tessuto secco che corrispondono a 1000 CA sempre

per grammo.

Bogdan - Dragos Grigoriu, Scherpereel Arnaud et al. Utility of Osteopontin and Serum

Mesothelin in Malignant Pleural mesotelioma Diagnosis and Prognosis Assessment. Clin

Cancer Res 2007; 13: 2928-2935.

La maggior parte delle fibre rilevate apparteneva al gruppo degli anfiboli, non era invece

confermata la presenza di fibre di vetro che il riscontro di cellule giganti poteva, in base dai

dati della letteratura, far ipotizzare.

A seguito di questi riscontri, si è ritenuto opportuno approfondire la microanalisi del pezzo.

L’osservazione eseguita su 225 campi a 2000X (per un’area totale di 5 mm2), ha fornito i

risultati espressi nella Tabella I.

In base alle analisi eseguite si può dedurre che sono presenti oltre 200 fibre di amianti per

cm2 di superficie di tessuto polmonare.

Nelle Figure 4 e 5 sono raffigurate le indagini morfologiche su due fibre di amosite in-

capsulate nel tessuto dei due campioni analizzati.

Il rilievo nel siero di elevati livelli di osteopontina non consente previsioni prognostiche, in

accordo con i dati che ritengono tale marcatore dotato di bassa specificità e pertanto

responsabile di un numero molto alto di falsi positivi.

CONSENSUS REPORT. Asbestos, asbestosis and cancer: the Helsinki criteria for

diagnosis and attribution. Scand J Work Environ Health 1997; 23: 311-316.

A seguito di questi riscontri, si è ritenuto opportuno approfondire la microanalisi del

pezzo

L’osservazione eseguita su 225 campi a 2000X (per un’area totale di 5 mm2), ha

fornito i risultati espressi nella Tabella I.

STORIA CLINICA

In base alle analisi eseguite si può dedurre che sono presenti oltre 200 fibre di amianti per cm2 di superficie di tessuto

polmonare.

Nelle Figure 4 e 5 sono raffigurate le indagini morfologiche su due fibre di amosite incapsulate nel tessuto dei due campioni

analizzati.

Il rilievo nel siero di elevati livelli di osteopontina non consente previsioni prognostiche, in accordo con i dati che ritengono

tale marcatore dotato di bassa specificità e pertanto responsabile di un numero molto alto di falsi positivi

Bogdan - Dragos Grigoriu, Scherpereel Arnaud et al. Utility of Osteopontin and Serum Mesothelin in Malignant Pleural

mesotelioma Diagnosis and Prognosis Assessment. Clin Cancer Res 2007; 13: 2928-2935..

MICROSCOPIA ELETTRONICA

Figura 4. Fibra di amosite nel campione A (parte della lunghezza delle fibre è immersa nella matrice) Figura 5. Fibra di amosite nel campione B (parte della lunghezza delle fibre è immersa nella matrice)

concomitante asbestosi; secondo gli interpreti più rigorosi di tale assunto la coesistenza di asbestosi rappresenta un prerequisito

fondamentale nelle vertenze medico-legali

Attanoos RL, Gibbs AR. asbestos - related deaths. Current Diagnostic Pathology 2002; 8: 373-383.

Inassenza di patologie asbesto-correlate ed in particolare di asbestosi, è ancora discussa da alcuni la possibilità di attribuzione del

tumore all’amianto, anche quando l’esposizione sia comprovata dalla presenza di alte concentrazioni di corpuscoli e fibre di asbesto

nel tessuto polmonare

Cagle PT. Criteria for attributing lung cancer to asbestos exposure. Am J Clin Pathol 2002; 117: 9-15.

Nel caso in oggetto il quadro istologico corrisponde ad una asbestosi di grado 3 secondo la classificazione del collegio dei patologi

americani;

Craighead JE, Abraham JL, Churg A, et al. The pathology of asbestos associated diseases: diagnostic criteria and proposed grading

schema. Report of the Pneumoconiosis Committee of the College of American Pathologist and the National Institute for Occupational

Safety and Health Arch Pathol. Lab Med 1982; 106: 544-5.

pertanto, se l’indagine istologica nel caso da noi presentato avesse evidenziato la natura neo plastica della immagine nodulare

rilevata alla TAC, sul piano medico - legale non vi sarebbero stati dubbi nella attribuzione eziologica.

Diverso il discorso nel caso vengano rilevate lesioni fibrotiche iniziali, compatibili con quello che è stato indicato come asbestosi di

grado 1 e che è un reperto non raro in serie autoptiche anche relativamente recenti; in tal caso è necessaria, per poter attribuire la

causa della iniziale fibrosi ad amianto, la coesistenza di indicatori di esposizione quali i corpuscoli dell’asbesto, la cui importanza è

nota da tempo.

Bellis D, Andrion A, Delsedime L, Mollo F. Minimal pathologic changes of the lung and asbestos exposure. Hum Pathol 1989; 20:

102-106.

Morgan A, Holmes A. the enigmatic asbestos body: its formation and significance in asbestos related disease. Eviron Res 1985;

38:283-292.

Roggli VL, Pratt PC. Number of asbestos bodies on iron stainedtissue sections in relation to asbestos body counts in lung

tissuedigest. Hum Pathol 1983; 14: 355-361.

Secondo i criteri delineati dal Documento di Consenso di Helsinki, per porre diagnosi istologica di asbestosi è necessario individuare

una fibrosi interstiziale diffusa in un tessuto ben aerato, lontano dalla sede di un tumore o di una altra lesione massiva, associata alla

presenza di almeno due corpuscoli dell’asbesto in una sezione di 1 cm2 come requisito minimo

CONSENSUS REPORT. Asbestos, asbestosis and cancer: the Helsinki criteria for diagnosis and attribution. Scand J Work Environ

Health 1997; 23: 311-316.

PROBLEMATICHE ATTUALI

•MESOTELIOMA PLEURICO

•CANCRO POLMONARE

Carcinoma del polmone

Tutti i tipi di amianto(dubbi sul crisotilo puro)

Frequenza:più elevata: tessili, coibentisti

intermedia: cemento-amianto e aa. prodotti

meno elevata: minatori, prod. frizioni

Latenza almeno 15-20 anni

Non specifico per sede ed istologia

Mesotelioma

•Molto raro nella popolazione generale (1-2/milione anno)

•Diagnosi spesso difficile

•Tutti i tipi di amianto, ma crocidolite ed altri anfiboli molto più attivi

•Circa il 60-80% attribuibili all’amianto

•Latenza molto lunga (20-40 e più anni)

•Prima segnalazione Wagner (1960 minatori del Sudafrica)

•Origine sempre dalla pleura parietale

I parametri da valutare per la attribuzione causale del MM ad una data esposizione

Im(t)= incidenza di mesotelioma t anni dall’inizio

dell’esposizione.

Km= costante specifica per tipo di fibra o industria che indica

la potenza carcinogenetico per la pleura

E = esposizione media (ff/ml)

t0 = periodo di latenza minima (>10 anni)

β= potenza dell’effetto del tempo dalla prima esposizione

Im(t)=KmE(t-t0)β

BERRY G, MUSK AW, DE KLERK NH, et al: Prediction of mortaliy from mesothelioma. Occup Environ Med 2003

BOFFETTA P: Health effects of asbestos exposure in humans: a quantitative assesment. Med Lav 1998

HEALTH EFFECTS INSTITUTE: Asbestos in public and commercial building: a literature review and synthesis of current knowledge. Cambridge, MA, 1991

L’incidenza del mesotelioma in una popolazione è stata descritta come una funzione del tipo di fibra/industria, dell’esposizione media e della terza o quarta

potenza del tempo dalla prima esposizione.

ASBESTOSI PLACHE PLEURICHE

K POLMONARE MESOTELIOMA

Relazione Dose-Risposta

Potere patogeno sulla pleura di dosi “straordinariamente basse” alle quali non

corrispondeva alcun effetto dimostabile sul pomone

Il Mesotelioma è capace di manifestarsi, anche, a seguito di inalazione di una

piccolissima quantità (Trigger Dose) di fibre di amianto.

Relativa rarità del MM anche nei gruppi ad alta esposizione

Selikoff IJ, Lee DHK: asbestos and disease. New York: Academic press, 1978

Chiappino 2004

Il problema della dose

Relazione Dose -Risposta

In realtà una relazione dose / risposta è evidente quando si vanno

ad esaminare i dati di incidenza del MM in relazione al consumo

pro capite dei vari tipi di prodotti di amianto usati circa 25-30 anni

prima.

Tossavainen A: National mesothelioma incidence and the past use of asbestos. Monaldi Arch Chest Dis 2003;59:146-9

Altri studi hanno dimostrato in modo irrefutabile che esiste una relazione dose-risposta tra anfiboli

e rischio di sviluppare un MM

Rimane controverso se questa risposta sia di tipo lineare.

Gli studi di Roggli relativi al carico di fibre nel MM suggeriscono trattarsi più probabilmente di una

risposta di tipo NON lineare

Marchevski AM, Wick MR Ann Diagn Pathol 7:321-332, 2003

Roggli VL Environ Health Perpect 1990; 88:295-303

Roggli VL Indus Med 1994; 26:809-819

Relazione dose Risposta

Lung content of asbestos fibers, asbestosis and mesothelioma

Carbone M., Kratzke R., Testa JR: The pathogenesis of mesothelioma: Semin Oncol 2002;29:2-17

Relazione dose / risposta

Condition Uncoated fibers (f/g x

10³)

Crocidolite (M f/dry lung)

Amosite (M f/dry lung)

Amosite (f x 10⁶/gr dry

lung)

Controls 0-20 0.14-1.00 0.09-0.93 0.7

Mesothelioma 67 53 103 0.9

Asbestosis 690 1100 450 10

Stima della pregressa esposizione

Metodi Diretti

Conta dei corpuscoli di asbesto o fibre nude

•over 0.1 M f/ gr dry tissue (amphibole fibres >5 m)

•over 1 M f/gr dry tissue (amphibole fibres >1 m)

•over 1000 Asbestos Bodies/ gr dry tissue (100 AB/gr wet tissue)

•over 1 AB / ml BAL fluid

Metodi Indiretti

•Presenza di asbestosi

• Presenza di placche pleuriche (non condivisa da tutti)

• Ispessimenti pleurici bilaterali diffusi

• Utilizzo di banche dati di esposizione in letteratura

Stima della potenziale esposizione a fibre d’amianto aerodisperse

Proposta da Hauptferband der Berufgenosseschaften nel 1992 e recepita nel nostro

paese da INAIL

E= F*t*g /1920Im(t)=KmE(t-t0)β

Dove:

E = esposizione media annuale a fibre d’amianto (ff/ml)

F = concentrazione ambientale di fibre di asbesto durante

l’operazione (ff/ml)

t = ore lavorative giornalmente

G = giorni effettivi nel corso dell’anno in cui si è lavorato di

presenza di fibre F

1920 = ore lavorative annue convenzionali (8 ore per 240

giorni)

In assenza di rilievi ambientali specifici ricorso a dati

di Organismi governativi (OSHA, EPA)

di letteratura scientifica,

Burdorf A. Swuste P.:“An expert system for the evaluation of Historical Asbestos

exposure as diagnostic criterion in asbestos related diseases” Ann Occup Hyg 1999;

43,1:57-66

e data base:INAIL, software INAIL: ASB&LEAD – Banca dati sulla concentrazione di amianto negli ambienti di lavoro

INSR (Francia) – Colchic DataBase Ann Occup Hyg 2007; 51, 2: 131-142


Esiste una dose minima/soglia?

Lo standard di esposizione cumulativa di un minimo 25 fibre/ml-anni nella attribuzione

causale del cancro polmonare è stato delineato nel c.d. After Helsinki Criteria

Henderson D.W., Rodelsperger K et al. “After Helsinki: a multidisciplinary review of the relationship between asbestos

exposure and lung cancer, with emphasis on studies published during 1997 – 2004 “

Non vi è accordo sulla esistenza o meno di un valore soglia di esposizione al di sotto del quale il MM non si

manifesta.

Alcuni suggeriscono un limite approssimato di 5 f/ml-anni

Browne K., Br. J Ind Med 1991;48:73-76

Browne K. Ann Occup Hyg 2001;45:327-329

Henderson DW et al Int J Occup Envir

2004;10:40-46

Tipo di Fibre

Le differenti forme di asbesto hanno diversa potenza cancerogena sulla pleura;

a tale proposito da tempo si ritiene che gli anfiboli, in particolare crocidolite, abbiano

maggiore potenza in tal senso.

Stayner e coll.:Am J Pub Health

1996;876:179-186

Potere cancerogeno delle fibre di amianto

Im(t)=KmE(t-t0)β

Hodgson e Darnton analizzando dati da 25 studi di coorte hanno dimostrato un diverso potere cancerogeno per diversi tipi di fibre di amianto.

Hodgson J, Darnton A.: The quantitative risks of mesotelioma and lung cancer in relation of asbestos exposure (Letters to

the editor). Ann occup Hyg 2001;45:336-338

Esposizione Mortalità Potenza Relativa

crocidolite 0.5 (1/200) 500

amosite 0.1 (1/1000) 100

crisotilo 0.001(1/100 000) 1

Il periodo di latenzaIm(t)=KmE(t-t0)β

Nella grande maggioranza dei casi >20 anni, spesso oltre i 40 anni.

Sono stati descritti casi con latenza molto breve

HANSEN J, DE KLERK NH: Enviromental exposure to crocidolite and

mesothelioma:exposure-response relationship Am J Respir Crit Care Med 1998

Ha un peso maggiore sull’incremento della frequenza del tumore rispetto

all’entità di esposizione (3°- 4° potenza)

Latenza minima: 10 anni

Consensus Report: Asbestos, asbestosis and cancer: The helsinki criteria for

diagnosis and attribusion

Il periodo di latenza

Im(t)=KmE(t-t0)β

Una analisi dei dati provenienti da 9 nazioni ha dimostrato che l’incidenza di mesotelioma in una

società correla al meglio con l’uso di asbesto 25 anni prima con range 25-35 e valori estremi

anche di 60 anni

Nurminen et al. J Occup Environ Med

2003;45:1107;1115

Il periodo di latenza

Ipotesi del rapporto inverso tra entità della esposizione e durata della latenza: Più elevata è

l’esposizione ad amianto, minore è il periodo di induzione (Latenza)

Neumann V, Gunther S.,et al: Malignant Mesothelioma. German mesothelioma register 1987-1999. Int Arch Occup Environ Health 2001; 74:383-395

Bianchi C.;Indian J Env Med 2009;13,2:80-83

Bianchi et al. Eur J Canc Prev 1997;6:162-166

Non esiste evidenza epidemiologica e numerose ricerche confermano l’inesistenza di tale rapporto.

Chiappino G. Med lav 2005;96, 1;3-23

Metinas et al. Eur Respir J 1999; 13, 2:80-83

Proctor RN La guerra di Hitler al cancro. Cortina Editore 2000

Albin M Jakobsson K et al: Brit J Med 1990

Lanphear B Buncher C;JOM 1992

L’attribuzione causale e la ripartizione di

responsabilità

Interpretazione dei dati di letteratura in maniera “opposta”

Mancanza di linee guida del tipo EBM

Assenza di un TLV

Tra i sostenitori di una applicazione di LG rigorose si è pertanto sviluppato il concetto

che debba comunque essere dimostrata una esposizione superiore ai livelli di fondo

(Exposure Above Backround Level / EABL)

Valutazione del rischio del singolo caso:

Letteratura attendibile (riviste indicizzate)

Rigorosi criteri medico-legali (Bradford Hill criteria)

Valutazioni ambientali, metanalisi, etc.

One Fiber or Many?

Sarebbe sufficiente una dose iniziale, anche minima, di fibre ad iniziare

il processo di canerogenesi. (biopersistenza)

Chiappino G. Med lav 2005;96,

1;3-23

La malattia è dose correlata e non bisogna confondere la malattia mesotelioma

con la trasformazione di una singola cellulla.

Il rischio varia con la durata e intensità dell’esposizione, che deve essere

inquadrata nel singolo caso.

Il numero di fibre coinvolte esplica un ruolo fondamentale nella infiammazione

tissutale e determina una riduzione dell’efficaccia dei meccanismi difensivi.

Seaton : Commento sentenza 00/TQL/1284. Thorax 2002; 57:

186-188

Rudd R, Moore Gillon J

CASI CLINICI

[Lista 1, gruppo 6] Mesotelioma pleurico

Mesotelioma pericardico

Mesotelioma peritoneale

Mesotelioma tunica vaginale del testicolo

Tumori del polmone

[Lista 2, gruppo 6] Tumore della laringe

[Lista 3, gruppo 6] Tumori gastroenterici

DM 14/1/2008

e s.m.i.

CASO

1 Asbesto

B.G. sesso maschile nato nel 1928 , deceduto nel aprile del 1999 (71 anni)

Storia Lavorativa

1942 (6 giorni) apprendista società industriale produzione di manufatti in cemento-amianto

1945-1947 manovale edile

1948-1975 operaio addetto alla conduzione e manutenzione delle caldaie presso

centrale termoelettrica

Storia Clinica

Fumatore 40 sig\die

1971 controlli medici con esiti negativi

1972 controlli medici con esiti negativi

1975 Dopo il pensionamento inizia ad accusare dispnea (notizia riferita dal figlio)

Dic 1998 Ricoverato presso la Clinica Neurologica per parestesie AAII e

calo ponderale (6 kg in 2 mesi)

Diagnosi: Polineuropatia prevalentemente sensitiva di n.d.d

TC total body con M.d.C:

adensamento distelettasico base ant Ds,

ispessimenti pleurici diffusi anteriori e postero laterali bilaterali,

linfonodi calcifici in loggia di Barety, all’ilo di dx, sottocarenali

calcificazioni diffuse arco aortico, aumento volume prostata

CASO

1

Dati Circostanziali:

trovato morto presso il proprio domicilio e trasportato all’ obitorio;

Riscontro Diagnostico:

ispezione esterna: nulla di notevole;

sezione cadaverica: torace

Cavi pleurici con aderenze lasse bilaterali nelle zone medio basali

Al taglio prevalenza di edema, congestione sulla componente enfisematosa e aree distelettasiche, aumento della

porzione connettivale

“In entrambi i cavi sono presenti colature “a cera” più accentuate alle regioni basali bilateralmente dello spessore di

circa 1 cm. da possibile mesotelioma pleurico”

cuore

Volume aumentato, miocardio a “carne lessa”

Cavità atrio ventricolari dilatate, muscoli papillari appiattiti e sclerotici, Miocardio malacico interessato da aree

di sclerosi .Arco e biforcazione del’aorta: placche ateromasiche ed alterazioni sclerocalcifiche

“ COLLASSO CARDIOCIRCOLATORIO IN MIOCARDIOCORONAROSCLEROTICO PORTATORE DI VEROSIMILE MESOTELIOMA

PLEURICO E FIBROSI POLMONARE”

CASO

1

Parametri per la determinazione dei tumori professionale:

certezza diagnostica della malattia neoplastica;

la sostanza nociva sospetta deve avere potere cancerogeno o un fondato sospetto che lo sia;

presenza della sostanza nel luogo di lavoro;

ricerca di segni relativi all’esposizione alla sostanza nei tessuti superficiali e profondi;

periodo di esposizione e di latenza;

anamnesi lavorativa, stato anteriore del lavoratore, abitudini voluttuarie;

nesso di causalità;

predisposizione genetica (familiarità);

criterio cronologico (la comparsa della neoplasia deve avvenire non immediatamente dopo l’esposizione alla data sostanza, ma

dopo un certo lasso di tempo variabile caso per caso e in accordo con i dati di letteratura);

criterio modale (le vie di penetrazione, di eliminazione, di metabolismo dell’agente devono essere compatibili con il tipo di

tumore);

criterio topografico (il tipo di tumore per sede e localizzazione deve essere compatibile con l’agente oncogeno);

criterio istologico (il tipo istologico del tumore deve essere compatibile con il tipo di agente oncogeno);

criterio quantitativo (registro dei tumori, banche dati INAIL, banche dati INPS);

criterio epidemiologico (frequenza di tumori osservati in un determinato ambiente lavorativo);

criterio di esclusione (di altre cause);

identificazione del rischio relativo (rr).

CASO

1

CASO

1

Metastasi pleuriche

CASO

1

CERTEZZA DIAGNOSTICA DELLA MALATTIA NEOPLASTICA

criteri clinici

dispnea in genere correlata al versamento pleurico

dolore dovuto all’invasione neoplastica della parete toracica

febbre

dimagrimento

storia naturale la sopravvivenza media dalla comparsa dei primi sintomi è di circa 10

mesi

criteri anatomo patologici

esame microscopico (ematossilina cosina , mucicarminio – mucicarminio /

ialuronidasi e/o PAS – PAS diastasi)

reazioni immunoistochimiche: vimentina, citocheratine, CEA, calretinina

marcatori di II livello: EMA, IG-2, Ber-EP4, Leu-MI, TAG B72-3,

Trombomodulina, AMAD, CD34

CASO

1

Adenocarcinoma

ISTOCHIMICA

dimostrazione di mucine stromali o epiteliali su

sezioni in paraffina di Adenocarcinoma

Mesotelioma

Diagnosi di MesoteliomaCASO

1

Adenocarcinoma

CEA

MesoteliomaCalretinina

Diagnosi di Mesotelioma

Sensibilità e Specificità dei Markers di

Mesotelioma

CASO

1

Ab utilizzati nella DDCASO

1

Conclusioni

Nel caso in oggetto la mancata soddisfazione dei criteri clinici ed anatomopatologici non

consentono di porre diagnosi di mesotelioma maligno della pleura, non solo di certezza ma

neppure su piano di ragionevole probabilita’

Il caso e’ stato chiuso negativamente. Non sono state prodotte osservazioni critiche dal

CT di parte ricorrente nè il legale degli eredi risulta avere chiesto rinnovazione della CT

d’Ufficio

CASO

1

CASO 2

Sig B.F.L. (1932-2005)

Operaio portuale polivalente 1950 al 1985

Dati anamnestici :

Pregresso infarto miocardico (ed angioplastica coronarica nel ’94) e angina residua,

Ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia.. pregressa ulcera gastrica,

ipertrofia prostatica, plurimi fattori di rischio cardiovascolare.

07/2004 ricovero reparto presso Neurologia

“TIA vertebro basilare. Stato ansioso depressivo. Cardiopatia ischemica. Ipertensione arteriosa”

Rx torace: diffusa accentuazione della trama interstiziale; estese calcificazioni pleuriche parieto

– basali più evidenti a dx

06/2005 accesso “ …Riferisce da circa dieci giorni disfonia. Non febbre… Non disfagia. Paz.

Ex fumatore (sino a 11 aa prima del decesso – Q imprecisata … AR MV ai campi medi e

superiori, Crepitii tele inspiratori ai campi inferiori … “

Storia Clinica

CASO

2

07/2005 ricovero; diagnosi di dimissione: “Prob. esiti di processo specifico polmonare.

Paralisi ricorrenziale Sx. Cardiopatia ischemica. Osteoporosi con franamenti vertebrali

multipli”

TC torace con mdc

Latero deviazione destra del mediastino, con trazione omolaterale della trachea,

Esiti pleuro parietali calcifici al campo medio e superiore di destra.

Enfisema perobronciale a piccole bolle,

grossolane aree distelettasiche calcifiche al campo medio di destra ed inferiore

bilateralmente. Ispessimento parietale circolare del bronco lobare inferiore di sinistra

Linfoadenomegalie in sede para tracheale inferiore bilateralmente e in sede ilare a sinistra.

Aumento dei diametri cardiaci con ipertrofia ventricolare sinistra, cui si associa dolico

ectasia dell’arco aortico con pareti calcifiche

Fibrobroncoscopia: esame citologico negativo

Storia ClinicaCASO

2

08/2005 ricovero urgente per crisi dispnoiche

“ Sospetto microcitoma polmonare. Versamento pleurico secondario. Cardiopatia ischemica “.

Angio TC spirale “ ….. tumultuosa progressione di malattia …. Tessuto neoformato che occupa quasi

completamente il campo medio e la base di sinistra e medialmente si spinge fino alla linea mediana ad

infiltrare copiosamente il mediastino posteriore. Concomita versamento pleurico omolaterale, coesiste minimo

versamento controlaterale.

Le adenopatie del mediastino interessano ubiquitariamente tutte le stazioni mediastiniche

Parenchima polmonare di destra appare gravemente fibrotico.

Calcificazioni della pleura diagrammatica bilateralmente e di alcune grossolane adenopatie….

Il quadro TDM lascia assai perplessi soprattutto per la rapidità dell’evoluzione e la negatività degli

accertamenti citologici, si suggerisce tuttavia l’ipotesi di un linfoma infiltrante il parenchima polmonare di

sinistra e il mediastino con localizzazioni sotto diaframmatiche “.

Storia ClinicaCASO

2

Storia Clinica

08/2005 ricovero presso altro Ospedale NSE > 370

“ Tumore polmone sinistro con metastasi contro laterali e versamento pleurico bilaterale. Cardiopatia ischemica “

esame citologico su liquido pleurico

DESCRIZIONE MACROSCOPICA 6 cc di liquido ematico torbido. DESCRIZIONE MICROSCOPICA 6 cc di

liquido ematico torbido. Su uno sfondo ematico sono presenti, frammisti ad elementi mesoteliali con alterazioni di

tipo reattivo, numerosi elementi epiteliomorfi di grandi dimensioni, con grosso nucleo dismorfico e dismetrico,

ipercromico e per lo più con evidente nucleolo, a morfologia atipica, compatibili con lesione epiteliale non

microcitoma; le indagini immunofenotipiche eseguite (cromogranina, sinaptofisina, citocheratina MNF 116 e TTF1)

non hanno fornito risultati dirimenti. Utili pertanto ulteriori indagini. DIAGNOSI CAMPIONE DI LIQUIDO

PLEURICO SN: PRESENZA DI CELLULE TUMORALI MALIGNE. Vedi microscopia ……….. “.

09/2005 certificato necroscopico; cause di morte:

“ Iniziale: Tumore polmone sinistro. Intermedia: Metastasi polmonari contro laterali – Versamento pleurico bilaterale.

Terminale: Insufficienza respiratoria. Altre: Cardiopatia ischemica “.

CASO

2

Asbesto e Cancro Polmonare

Il motivo principale di controversia è che il fumo di tabacco è il maggiore fattore di induzione del cancro del polmone

(Multiple Authors. Lung Cancer. In: Stuart BW, Kleihues P., editors. World Cancer Report. Lyon: International Agency for Research on

Cancer (IARC). 2003: 182-7)

La maggior parte dei tumori polmonari per i quali vi è il sospetto di una

influenza della esposizione ad amianto sono il risultato di duplice

esposizione ad amianto ed al fumo di tabacco

(Liddell FD The interaction of asbestos and smoking in Lung Cancer (Ann.

Occup. Hyg. 2001; 45: 341 – 56).

Circa il 90% dei tumori del polmone sono ricollegabili al fumo ed il restante a esposizioni occupazionali, radon e forse, in piccola percentuale, all’inquinamento atmosferico.

(Alberg e Samet Epidemiology of lung cancer. Chest 2003; 123 (Suppl.): 21S – 49S)

CASO

2

Asbesto e Canco Polmonare

ipotesi fibrosi – cancro

Churg e Green (Pathology of Occupational Lung Disease, 2nd edn. Baltimore, William and Wilkins, 1998: 339 – 91),

Hughes e Weill (Br. J. Ind Med 1991: 48: 229 – 33), Kuipen HM, Lilis R e Suzuki Y et al (Br J Ind Med 1987; 44: 96–100)

Sluis Cremer GK e Bezuidenhout BN (Br J Ind Med 1989; 46: 537 – 40).

ipotesi di un rapporto tra esposizione cumulativa e cancro

sia la fibrosi asbestosica che il cancro del polmone sono da ritenere evenienze dose correlate (rapporto di tipo

lineare seza soglia on curva dipendente da K1 diverso per diff. settori industriali)

Nelson et al. Lung Carcinogenesis: molecular and cellular mechanism. In Banks DE, Parker JE, editors. Occupational

Lung Disease: An International Perspective. London: Chapman and Hall, 1998: 467 – 98

ipotesi di una interazione di tipo sub – moltiplicativo

Gustavsson P., Nyberg F., Pershagen G., et al. Low dose exposure to asbestos and lung cancer; dose - response

relations and interaction with smoking in a population – based case – referent study in Stockholm, Sweden. Am. J.

Epidemiol 2002; 155: 1016 – 22)

ipotesi di una interazione di tipo moltiplicativo

Vainio H, Boffetta P. Mechanism of the combined effect of asbestos and smoking in the etiology of lung cancer.

Scand. J Work Environ Health 1994; 20: 235-42

Liddell FD The interaction of asbestos and smoking in Lung Cancer (Ann. Occup. Hyg. 2001; 45: 341 – 56)

CASO

2

In Germania le condizioni per la attribuzione di cancro del polmone all’amianto vennero integrate nel 1992 con

l’introduzione della esposizione cumulativa ad almeno 25 fibre cc / anni

Baur X, Czuppon AB Regulation and compensation of asbestos diseases in Germany. In Peters GA, Peters BJ, editors. Sourcebook on

Asbestos Diseases. Vol. 15. Charlotsville: Lexis 1997: 405 – 19.

I Criteri di Helsinki proposti da una serie di esperti nel 1997 (Scand J Work Envioron Health 1997; 311 – 6)

non richiedono la presenza concomitante di asbestosi per la attribuzione causale di un cancro del polmone

all’asbesto, ma danno importanza alla esposizione cumulativa

Per la valutazione di casi individuali

sono stati proposti diversi criteri che

tengono conto della dose cumulata

CASO

2

Dose Cumulativa ( fibre/cc/anni)

Lo standard di esposizione cumulativa di un minimo 25 fibre - anni nella attribuzione causale del cancro

polmonare viene applicata anche in Danimarca e un quadro simile a quello delineato negli

Helsinki Criteria forma la base per il riconoscimento in Francia e Belgio

Henderson D.W., Rodelsperger K et al. “After Helsinki: a multidisciplinary review of the relationship

between asbestos exposure and lung cancer, with emphasis on studies published during 1997 – 2004 “

Pathology 2004; 36 (6): 517-550).

CASO

2


Metodi Diretti

Conta dei corpuscoli di asbesto o fibre nude

•over 0.1 M f/ gr dry tissue (amphibole fibres >5 m)

•over 1 M f/gr dry tissue (amphibole fibres >1 m)

•over 1000 Asbestos Bodies/ gr dry tissue (100 AB/gr wet tissue)

•over 1 AB / ml BAL fluid

Metodi Indiretti

•Presenza di asbestosi

• Presenza di placche pleuriche (non condivisa da tutti)

• Ispessimenti pleurici bilaterali diffusi

• Utilizzo di banche dati di esposizione in letteratura

Utilizzo nello specifico caso formula messa a punto dal Hauptferband der

Berufgenossenschahften nel 1992 ed adottata in Italia da Verdel

CASO

2

Conclusioni

In merito al fumo

l’OR per cancro polmonare in fumatori “attuali” di un quantitativo da 21 a 40

sigarette al giorno è di 41.4 per il carcinoma squamoso, per quello a grandi

cellule ed a piccole cellule, mentre è di 10,3 per l’adenocarcinoma (“Zang EA,

Wynder EL Cumulative tar exposure: a new index for estimating lung

cancer risk among cigarette smokers. Cancer 1992; 70: 69 – 76 “).

Il P., ex fumatore da 11 anni, Q imprecisata ma verosimilmente elevata (ATS

polidistrettuale + BPCO), ha pertanto continuato a presentare un rischio di

contrarre un cancro del polmone a causa del fumo superiore a quello di un

soggetto che non avesse mai fumato

CASO

2

In merito al rischio professionale

Se e vero che non vi sono dati certi in Italia e che per il porto di Genova non vi sono dati specifici, è noto che nell’imbarco –

sbarco merci, dagli anni 70 l’amianto era confezionato in sacchi di plastica. Tale circostanza riduce di 5 volte ( 2ff/cc) il

potenziale rilascio delle fibre rispetto ai sacchi di juta; è altresi vero che Il p. ha lavorato per tutto il periodo ’50-’65 e per

quantitativi verosimilmente maggiori, alla movimentazione solamente manuale di sacchi di carta e di juta (10 ff/cc) contenenti

amianto

Tali considerazioni unitamente al riscontro di alterazione Rxgrafiche e TC torace interpretabili come indicatori di dose interna

(grossolani) consentono di ritenere plausibile un ruolo concausale delle fibre di amianto nella genesi del tumore.

Il ct di parte convenuta non ha espresso osservazioni cirtiche ne richiesto rinnovo della ctu.

ConclusioniCASO

2

D.P.R. 1124/1965

•Visita medica preventiva

•Visita periodica annuale

•controllo Rx torace integrativo della visita medica

D.M. 21/01/1987



•Almeno tre dei seguenti:• corpuscoli dell’asbesto nell’espettorato

• siderociti nell’espettorato

• Rantoli crepitanti basilari molto fini e persistenti nel tempo

• insufficienza ventilatoria restrittiva

• compromissione della diffusione alveolo-capillare dei gas

D.Lgs. 277/91



•Almeno tre dei seguenti:• corpuscoli dell’asbesto nell’espettorato

• siderociti nell’espettorato

• Rantoli crepitanti basilari molto fini e persistenti nel tempo

• insufficienza ventilatoria restrittiva

• compromissione della diffusione alveolo-capillare dei gas

CONTROLLI ANCHE DOPO LA CESSAZIONE DELL’ATTIVITà

COMPORTANTE L’ESPOSIZIONE STESSA

SORVEGLIANZA SANITARIA

D.Lgs 626/94 Art. 69

OBBLIGO DI CONTROLLI ANCHE DOPO LA CESSAZIONE DELL’ATTIVITà

COMPORTANTE L’ESPOSIZIONE STESSA

D.Lgs 81/2008 Art. 259

OBBLIGO DI CONTROLLI ANCHE DOPO LA CESSAZIONE DELL’ATTIVITà COMPORTANTE

L’ESPOSIZIONE STESSA PER CHI è STATO INSERITO NEL REGISTRO DEGLI ESPOSTI


•Visita periodica almeno triennale

•Utilizzo DPI

•Visita comprende:•anamnesi individuale

•esame clinico del torace e della dunzione respiratoria

•possibilità di esami di approfondimento a discrezione del medico

competente

SORVEGLIANZA SANITARIA

EX-ESPOSTI

Già NELLA CONFERENZA NAZIONALE SULL’AMIANTO (ROMA MARZO 1999)

ERA AFFERMATO CHE “ VI è CONSENSO SULLA NECESSITà DI GARANTIRE IL

CONTROLLO DEGLI ESPOSTI MEDIANTE SORVEGLIANZA EPIDEMIOLOGICA E/O

SANITARIA IN FROMA PROGRAMMATA E GRATUITA A CURA DEI SERVIZI DI

PREVENZIONE E SICUREZZA DEGLI AMBIENTI DI LAVORO DELLE ASL (bettoni

1999)

La necessità di sottoporsi ad accertamenti sanitari anche dopo la cessazione della attività

che comporta esposizione alla polvere proveniente dall’amianto o da materiali contenenti

amianto viene confermata intutte le normative sopra citate

QUESTE NECESSITA’ SI SCONTRANO CON LE DIFFICOLTà DI FORNIRE

INDICAZIONI OPERATIVE IMMEDIATAMENTE APPLICABILI.

Amianto e Silice: problematiche attuali di rischi tradizionalisimlii.it/assets/SEZIONI...

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