1906 – Tubinga: Congresso della Società degliPsichiatri Tedeschi del sud-ovest

“Una caratteristica malattia della cortecciacerebrale”

Alois Alzheimer (1864 - 1915)

Descrisse il caso di una donna di 51 anni conprogressivo declino cognitivo e deliri.

All’esame autoptico:

• atrofia cerebrale

• “presenza di neurofibrille aggrovigliate”

• “su tutta la corteccia di un gran numero di foci di deposito di una peculiare sostanza”

Auguste D. età 51 anni e mezzo … non era alcolizzata e non c’era nella sua famiglia alcuno affetto da malattia mentale...

Il caso Auguste D. - 1907

da malattia mentale... Una donna pulita … gentile.All’improvviso ... divenne gelosa. Cominciò a soffrire di amnesia e divenne incapace di cucinare. A novembre entrò in ospedale. Mentre mangiava della carne, alla domanda cosa stesse mangiando, rispose patate ...

1906 – a Monaco gli venne

affidato lo studio del caso

Auguste D.

Gaetano Perusini (1879 -1915)

Descrisse quattro casi clinici� degenerazione neurofibrillare� placche

1910 – Osservazioni istologiche

e cliniche in alcune malattie

psichiatriche degli anziani.

Oltre 100 cause di Demenza

A . Degenerative• Malattia di Alzheimer

• Malattia di Pick

• Malattia di Huntington

• Atrofia Frontotemporale senza corpi di Pick

B. Vascolari• Multi-infartuale• Malattia di Binswanger• Vasculiti • Ematoma Subdurale• Infarto Strategico • Ipoperfusione

• Malattia a corpi di Lewy

• Malattia di Parkinson

• Malattia di Wilson

• Paralisi Sopranucleare Progressiva

• Degenerazione Spinocerebellare

• Degenerazione Corticobasale

• Afasia Progressivea

• Demenza Semantica

• Atrofia corticale posteriore

• Ipoperfusione• Postemorragica

C. Miste vascolari e degenerative

D. Miscellanea (malattie respiratorie ostruttive; sleep apnea; radiationi; dialisi;privazione di sonno; ipossia)

• E. Metaboliche

• Malattie della Tiroide

• Malattie delle Paratiroidi

• Disfunzioni Epatiche

• Malattia di Cushing

• Ipopituitarismo

Oltre 100 cause di Demenza (segue)

F. Tossiche• Farmaci (anticolinergici, antiistaminici, tranquillanti antiipertensivi, cimetidina, digossina)• Politerapie in range terapeutico• Alcool• Metalli pesanti (As,Pb,Hg)

• Ipopituitarismo

• Carenza di Estrogeni

• Uremia

• Porfiria

• Carenza di B12

• Carenza di Folati

• Carenza di Tiamina

• Alterazioni di Electroliti

•

G. Infettive• Sifilide• TBC• Meningite micotica• Malattia di Lyme • AIDS dementia complex• Encefalite erpetica• Meningiti batteriche

H. Cause psichiatriche(mania, depressione, late onset schizofrenia, delusional disorders)

• G. Infiammatorie Demielinizzanti

• Sclerosi Multipla

• Sarcoidosi

• Lupus

Oltre 100 cause di Demenza (segue)

I. TraumaticheTrauma cranicoInsulto post anossicoConcussione

J. Idrocefalo• Encefalite Limbica

H. Neoplasie- Tumori primari del cervello

a. glioma lobo frontaleb. glioma corpo calloso

- Metastasi cerebrali - Carcinomatosi meningea

J. IdrocefaloOstruttivoNon-ostruttivoNormoteso

K. Prion DiseaseCreutzfeldt-Jakob

Deterioramento cognitivo lieve (MCI)

� Deficit soggettivo di memoria, convalidato da una persona informata (familiare, amico).

Funzioni cognitive generali conservate.� Funzioni cognitive generali conservate.

� Capacità funzionali quotidiane intatte.

� Deficit di memoria, corretto per livello di istruzione ed età, oggettivo (tests).

(Petersen et al. Int Psychoger 1997;9:37-43)

Deterioramento cognitivo lieve (MCI)

2. Quadri clinici

� MCI amnestico MCI con deficit limitato alla memoria.

� MCI senza demenza MCI con deficit misurabile/i di:

– Orientamento

– Linguaggio

– Funzioni psicomotorie e motorie

– Attività di vita quotidiana

� Le alterazioni cognitive sono indipendenti dal deficit di memoria, che può essere presente o meno.

� I deficit presenti, misurabili, non inducono Demenza (ClinicalDementia Rating CDR = 0.5).

Deterioramento Cognitivo Lieve (MCI)

3.Sintomi non cognitivi e comportamentali.

� Nelle persone con MCI:

– Sintomi depressivi: 11 - 20%

– Sintomi da ansia:10%– Sintomi da ansia:10%

– Sintomi psicotici: 3 - 5%

� Sintomi rilevanti per una evoluzione sfavorevole in Demenza:

– Preoccupazioni inutili (ansia e tratti ossessivi compulsivi)

– Ritiro sociale

– Sospettosità

Quale modello?

La transizione tra normalità e demenza è un continuum che passa modello? che passa attraverso il MCI

Le funzioni cognitive da indagare sono molteplici e includono:

Attenzione e concentrazione

Abilità prassiche

Memoria

Linguaggio

Critica e Giudizio

Abilità prassiche

Intelligenza

Abilità visuospaziale

Ragionamento astratto

Calcolo

Malattia di Alzheimer

“Patologia degenerativa con decorso caratterizzato da un

prevalente ed iniziale deficit di memoria che si

accompagna ad impoverimento delle funzioni cognitiveaccompagna ad impoverimento delle funzioni cognitive

quali: linguaggio, orientamento, abilità visuo-spaziali,

capacità di astrazione e problem solving, prassia.“

DSM IV

DEMENZE: EPIDEMIOLOGIA

o Crescente aumento a causa del trend demografico

> 5% nei soggetti dai 65 anni

o Prevalenza

> del 40% dopo gli 85 anni

In Italia i malati di Alzheimer sono tra i 430.000 e i 450.000.

Malattia di Alzheimer

Esordio:

- AD INSORGENZA PRECOCE (

Alterazioni morfologiche quantitative:

- riduzione di peso e di volume dell’organo

- dilatazione cavità ventricolari

Aspetti Neuropatologici

- dilatazione cavità ventricolari

- ampliamento dei solchi e delle

scissure a livello della corteccia

- maggiore atrofia

PLACCHE DI AMILOIDE :

depositi amorfi extracellulari di proteina β-amiloide (Aβ) sotto forma di placche

Patologia della malattia di Alzheimer

GROVIGLI NEUROFIBRILLARI :

intreccio intracellulare

di neurofibrille formate da proteina TAU anomala

Degenerazione neurofibrillare

Demenza di Alzheimer: neuropatologia

Marcata e diffusa atrofia corticale a partenza temporo-frontale

Placche senili

Amiloidosi vascolarecerebrale

Formazione di placche amiloidi

Per placca amiloide si intende generalmente un ammassoextracellulare di elementi dendridici, assonali e gliali aggregati.

Caratteristica è la presenza della proteina ß-amiloide che tende adautoaggregarsi in maniera complessa.

Il precursore dell'amiloide (APP) è una proteina più grande codificata dalcromosoma 21. Il rischio di ammalarsi di AD è maggiore nei pazientiaffetti dalla trisomia 21.

Placche amiloidi si trovano anche nelle persone anziane non affette da AD(placche senili), ma in maniera molto ridotta.

L'ippocampo e le strutture limbiche sono le prime strutture interessate daidepositi di amiloide, e sono anche le più gravemente compromesse. Ciòspiegherebbe in parte i deficit a carico delle funzioni di memoria.

� CLASSICHE : sono accumuli extracellulari , costituiti da un nucleocentrale di β-amiloide, circondato da un anello di neuroni distrofici,microglia e astrociti

� DIFFUSE: sono una forma preliminare rispetto alle classiche elocalizzate in aree celebrali non sintomatiche dell’AD

Placche di amiloide

Sono costituite da una forma insolubile del peptide che deri va dalla proteinaprecursore del ββββ-amiloide (APP) e queste placche possono avere un nucleodenso centrale.Una porzione variabile di tali placche contiene anche altre m olecole proteiche enon, e possono essere associate a cellule non neuronali e a pr ocessi neuriticianormali.

Placche di amiloide

Colorazione rosso congoColorazione rosso congo

PLACCHE DI AMILOIDE :

depositi amorfi extracellulari di proteina β-amiloide (Aβ) sotto forma di placche

Patologia della malattia di Alzheimer

GROVIGLI NEUROFIBRILLARI :

intreccio intracellulare

di neurofibrille formate da proteina TAU anomala

I grovigli neurofibrillari sono formati da matasse di filamenti elicoidaliaccumulate nel corpo cellulare .

Nelle placche si osservano elementi dendridici e assonali e anche depositiamiloidi. Ogni filamento consiste in due fibrille disposte ad elica. Questeformazioni non assomigliano alle proteine normali del citoscheletro del

Patologia neurofibrillare

formazioni non assomigliano alle proteine normali del citoscheletro delneurone.

I grovigli si formano in neuroni di grandi dimensioni nell'ippocampo, nellacorteccia olfattiva, nell’amigdala, nei nuclei del proencefalo basale e inparecchi nuclei del tronco cerebrale.

I grovigli neurofibrillari non sono esclusivi della AD, in quanto si osservanoanche in altre forme neurodegenerative, quali la sindrome di Down e lademenza dei pugili.

Colorazione con Sali d’argento

Grovigli neurofibrillari

PROTEINA TAU

GROVIGLI

Grovigli neurofibrillari

I grovigli neufibrillari sono dovuti a fasci di filamenti insolubili che derivano daalterata fosforilazione delle proteine TAU , associate al citoscheletro deineuroni, che si accumulano nel corpo neuronale

L’iperfosforilazione riduce l’affinità delle TAU per i microtubuli causando unaperdita di stabilità nel neurone e può portare alla modifica zione delmetabolismo dell’APP

Demenza di Alzheimer: neuropatologia

o Placche senili: β amiloide APP

o Ammassi neurofibrillari

Proteina Precursore

dell’Amiloide

(o grovigli neurofibrillari)accumuli di neuriti distrofici

ricchi di proteina τ iperfosforilata

o Amiloidosi vascolare cerebrale

(o grovigli neurofibrillari) ricchi di proteina τ iperfosforilata

angiopatia da infiltrazionedelle pareti dei piccoli emedi vasi cerebrali

Atrofia Cerebrale e Riduzione dei Neuroni Colinergici

Lobo frontale

Lobo parietale

Marcata perdita di neuroni nel nucleo basale di Meynert

Amigdala

Ippocampo

PROGRESSIONE MALATTIA

Atrofia cerebrale

- atrofia corticale con assottigliamento della sostanzagrigia da perdita neuronale .

- Più colpiti lobo frontale, lobo temporale e loboparietale. L'ippocampo può essere severamenteparietale. L'ippocampo può essere severamenteatrofico.

- generalmente interessate anche il locus coerulus e learee limbiche (probabile causa dei disturbidell'umore) ed il nucleo basale di Meynert.

Il deficit colinergico dell’AD determina la sintomatologia clinica

� Deficit colinergico

– Perdita progressivadei neuroni colinergici

N.basale del Meynert

– Riduzione progressivadell’ACh disponibile

– Compromissione di ADL,comportamento e funzioni cognitive

IppocampoCorteccia

N.basale del Meynert

Bartus et al., 1982; Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978

Degenerazione dei neuroni colinergici del nucleo basale di Meynert

Il nucleo basale di Meynertè un'importante struttura implicatanel circuito della memoria per le sue connessioni e proiezionicolinergiche che raggiungono la corteccia, l'ippocampo,l'amigdala, il bulbo olfattivo, il talamo e il troncodell'encefalo.dell'encefalo.

Riceve afferenze dall'ipotalamo, dall'amigdala e dalmesencefalo.

La degenerazione del nucleo di Meynert può spiegare la gravediminuzione della concentrazione di acetilcolina nellacorteccia (60-70% dell'attività corticale).

Su questa osservazione si basa il trattamento con inibitori diacetilcolin-transferasi.

Genetica della Malattia di Alzheimer

� 4 geni identificati con un possibile ruolo :

– APP – Amyloid precursor protein (cromosoma 21) rararara

– PS1 – Presenilin 1 la forma più comune di AD familiare ad eseordio precoce

– PS2 – Presenilin 2

– ApoE – Apolipoprotein E (allele 4) codifica proteina che trasporta il colesterolo e si lega all'amiloide

Complesso: non c’è nessun singolo meccanismo di trasmissione chegiustifica la sua ereditarietà;

Eterogeneo : le mutazioni e i polimorfismi nei geni multipli sono coinvoltiinsieme a fattori non genetici;

Genetica della Malattia di Alzheimer

Dicotomico: le mutazioni dell’AD familiare ad insorgenza precoce sono:- rare,- altamente penetranti,- a trasmissione autosomica-dominante,

- Mutazioni in:presenilin 1, amyloid precursor protein, presenilin 2

���� early-onset familial AD

- Polimorfismi in Apolipoproteina E���� associati alla forma idiopatica

Individui non dementi, con depositi di β-amiloide nella neocorteccia possono avere deficit cognitivi

quindi

Stadio precoce di AD

Forse fase preclinica, prevista dalla cascata patologica dell’ADdell’AD

Lo sviluppo delle placche nelle aree neocorticali precede la patologia

neurofibrillare e la demenza clinica

Storia naturale della DA

17

25Sintomi cognitivi

Disturbi del comportamentoDecadi

Pre-DA Lieve-Moderata Intermedia Grave

MM

SE

Adattata da Gauthier S. ed. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer’s Disease. 1996.

0

5

10

0 2 4 6 8 10

Anni

Perdita dell’autosufficienza

Ricovero in strutture sanitarie

Morte

MM

SE

Criteri per la diagnosi di probabile demenza di Alzheimer

a) Criteri che devono essere presenti contemporaneamente

− demenza stabilita dall’esame clinico e documentata da test oggettivi (ad es. MMS);

− deficit in due o più funzioni

b) Criteri a supporto della diagnosi:

− progressivo deterioramento di specifiche funzioni cognitive quali linguaggio (afasia), capacità motoria (aprassia) e percezione (agnosia);

− deficit in due o più funzioni cognitive;

− progressivo deterioramento della memoria e di almeno un’altra funzione cognitiva;

− nessun disturbo della coscienza;

− comparsa tra i 40 e i 90 anni;

− assenza di altre patologie del SNC o malattie sistemiche che possano causare demenza.

(agnosia);

− riduzione della indipendenza nello svolgimento delle attività quotidiane;

− storia familiare di disturbi simili;

− eventuale quadro di neuroimaging (ad es. atrofia cerebrale).

AD : quadro clinico

� Stadio 1: anamnestico

Stadio 2: demenza conclamata� Stadio 2: demenza conclamata

� Stadio 3: vegetativo

AD : quadro clinico

� Stadio1

a) dominato dai disturbi della memoria

b) frequentemente precoci disturbi del linguaggio b) frequentemente precoci disturbi del linguaggio

c) pazienti ripetitivi, perdono oggetti, faticano a trovare le parole, tendono a smarrirsi, possono presentare squilibri emotivi talora con grave instabilità

� Durata media: 2-4 anni

AD : quadro clinico

� Stadio 2

a) perdita grave delle facoltà cognitive con progressiva perdita dell’autonomia;

b) frequentemente perdita d’interesse con atteggiamenti disturbanti, deliri od allucinazioni

c) necessità di assistenza a tempo pieno.

� Durata media: 2-10 anni

AD : quadro clinico

� Stadio 3

a) perdita completa dell’autonomia (pazienti che non si alimentano, non comunicano, non badano all’igiene personale) all’igiene personale) b) necessaria assistenza continua di tipo contenitivo c) morte per insorgenza di malattie intercorrenti.

� Durata media: 1-3 anni