Alessandra Graziottin, MDAlessandra Graziottin, MDDirettore del Centro di Ginecologia e Sessuologia MedicaDirettore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica

H. San Raffaele Resnati, MilanoH. San Raffaele Resnati, Milano

Presidente della Fondazione GraziottinPresidente della Fondazione Graziottin

per la cura del dolore nella donnaper la cura del dolore nella donna

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Infezioni da Candida e dolore vulvare:

dai fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimento alla terapia

Per saperne di più

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A.A. Graziottin & F. MurinaGraziottin & F. MurinaVulvodiniaVulvodinia

Springer, Milano, 2011Springer, Milano, 2011

Obiettivi della presentazione• Caratteristiche della Candida• Identificazione dei fattori predisponenti,

precipitanti e di mantenimento• Principi di terapia

Per migliorare la capacità diagnostica e Per migliorare la capacità diagnostica e terapeutica del ginecologoterapeutica del ginecologo

A.Graziottin, 2012

Per ridurre la vulnerabilità al dolore Per ridurre la vulnerabilità al dolore nella donna causato dalla Candida e nella donna causato dalla Candida e

dalle comorbilità associate dalle comorbilità associate

Domanda 1.

Quanto pesa la Quanto pesa la Candida recidivante Candida recidivante

sulla salute sulla salute della donna?della donna?

A.Graziottin, 2012

Epidemiologia 1.

•La vaginite da Candida è la La vaginite da Candida è la seconda per seconda per frequenzafrequenza dopo la vaginosi batterica dopo la vaginosi batterica

•Il Il 70-75% delle donne 70-75% delle donne ha un’infezione da ha un’infezione da Candida nell’arco della vita Candida nell’arco della vita

•Il Il 40-50% recidiva40-50% recidiva

•Il Il 28,1% delle adolescenti 28,1% delle adolescenti italiane che si italiane che si rivolge ad un ambulatorio pubblico ha rivolge ad un ambulatorio pubblico ha

un’infezione da Candidaun’infezione da CandidaSobel et Al, 2007; Guaschino et Al, 2008; Graziottin & Murina, 2011

Candida: ceppi

• 85-95% Candida Albicans• 54% delle diabetiche ha Candida Glabrata

(contro 22,6% delle non diabetiche)

• 5% ha Candida Krusei, Tropicalis

• 1- 2% ha Candida Parapsilosis• 0,2% ha Candida Pseudotropicalis

A. Graziottin, 2012

Corsello et al., EJOG 2003

Candida: caratteristiche• E’ un germe presente in tutti gli esseri

umani, come commensale • Può avere forma dormiente (“spora”) o

attiva (“ifa”)

Il Il 20%20% delle donne delle donne asintomaticheasintomatiche ha ha coltura vaginale coltura vaginale positivapositiva

Il 15-25% delle donne Il 15-25% delle donne sintomatichesintomatiche ha ha coltura coltura negativanegativa

A.Graziottin, 2012 Graziottin & Murina, 2011

Corsello et al., EJOG 2003

Sintomi e segni genitali causati da Candida

Sintomi Segni

Candidosi vulvovaginale = infiammazione della vagina

Strisci vaginali di donne sane dopo diversi giorni dalla inoculazione vaginale di Candida (colorazione Papanicolaou).

(A) Strisci di donne che hanno contratto un’infezione sintomatica.

(B) Strisci di donne con colonizzazione asintomatica della Candida.

Presenza di neutrofili nel liquido di lavaggio vaginale di donne con infezione sintomatica.

Infezione = esito di Infezione = esito di una risposta una risposta innatainnata

aggressivaaggressiva

Domanda 2.

In che modo la In che modo la Candida vira da Candida vira da commensale a commensale a

patogena? patogena? A.Graziottin, 2012

Invasione tissutale della Candida albicans .

Le fasi principali nell’invasione tissutale della Candida albicans sono:

adesione all’epitelio;

penetrazione epiteliale ed invasione delle ife;

disseminazione vascolare, che coinvolge la

penetrazione delle ife nel torrente sanguigno;

colonizzazione e la penetrazione successiva alla

disseminazione.

A.Graziottin, 2012

Mast cell

Nei soggetti sani, le mucose sono spesso colonizzate da C. albicans. Tuttavia, il numero esiguo del microrganismo non induce danno delle cellule epiteliali e, di conseguenza, non viene evocata alcuna risposta infiammatoria che coinvolga macrofagi, mastociti e cellule dendritiche.

Lo sviluppo di ife ha un ruolo importante nell’invasività di C. albicans.

Le ife inducono la produzione di citochine da parte delle cellule epiteliali, sia attivando la via MAPK, che un secondo percorso della MAPK che porta all'attivazione di MAPK fosfatasi 1 (MKP1). Questi eventi innescano la

produzione di IL-1α e IL-6.

Colonizzazione

Invasione

Gow et al, Nature Reviews, 2012

La candidosi vulvovaginale è definita come vaginite sintomatica (infiammazione della vagina), che frequentemente coinvolge la vulva, dove si manifesta l’infezione micotica. I sintomi predominanti sono il prurito vulvare e la presenza di perdite vaginali anomali (che possono essere minime, biancastre e corpose, o acquose). La differenziazione dalle altre forme di vaginite richiede l’identificazione al microscopio del micete nel liquido vaginale. La candidasi vulvovaginale ricorrente è comunemente definita dalla presenza di quattro o più episodi sintomatici di un anno.

La candidosi vulvovaginale è definita come vaginite sintomatica (infiammazione della vagina), che frequentemente coinvolge la vulva, dove si manifesta l’infezione micotica. I sintomi predominanti sono il prurito vulvare e la presenza di perdite vaginali anomali (che possono essere minime, biancastre e corpose, o acquose). La differenziazione dalle altre forme di vaginite richiede l’identificazione al microscopio del micete nel liquido vaginale. La candidasi vulvovaginale ricorrente è comunemente definita dalla presenza di quattro o più episodi sintomatici di un anno.

Presenza di pseudoife nello strato corneo della vulva.A.Graziottin, 2012

La candidosi vulvovaginale si manifesta con prurito vulvare e perdite liquide vaginali abnormi, spesso dense e di colore biancastro.

È stato stimato che la candidosi vulvovaginale rappresenta la seconda causa di vaginite, dopo la vaginosi batterica. La candida albicans è il micete responsabile dell’85%-90% dei casi.

. I sintomi ricorrenti sono comuni, ma sono causati dalla candidosi rilevabile con esame colturale solo in un caso su tre.

Domanda 3.

Candida: quali sono Candida: quali sono i fattori i fattori

predisponentipredisponenti? ?

A. Graziottin, 2012

Fattori predisponenti

•EstrogeniEstrogeni

•Terapie antibioticheTerapie antibiotiche

• DiabeteDiabete

•Alimentazione ricca di zuccheri/lievitiAlimentazione ricca di zuccheri/lieviti

•Abbigliamento sinteticoAbbigliamento sintetico

•Bicicletta, motoBicicletta, motoA.Graziottin, 2012

Fattori predisponenti

Domanda 4.

Candida: quali sono Candida: quali sono i fattori i fattori

precipitantiprecipitanti? ?

A. Graziottin, 2012

Fattori precipitanti

•AntibioticiAntibiotici

• Scarso controllo glicemico/dietaScarso controllo glicemico/dieta

•Rapporti sessuali con dispareunia, Rapporti sessuali con dispareunia, secchezza, ipertono del m.elevatore, secchezza, ipertono del m.elevatore,

microabrasionimicroabrasioni

Rapporti oro-genitali Rapporti oro-genitali

A.Graziottin, 2012

La prevalenza dell’infezione da candida negli adolescenti sessualmente attivi è del 42%. L’attività sessuale oro-genitale è associata allo sviluppo della candida. La dispareunia è associata in modo positivo sia allo sviluppo della candida che alla candidosi ricorrente.

La flora batterica vaginale nelle donne con candidosi frequente (FVC) non è diversa da quella delle donne senza FVC. Il risultato suggerisce che il rischio di infezioni micotiche ricorrenti non è correlato con le popolazioni batteriche vaginali.

Inoltre le donne con FVC non hanno una ridotta presenza di lattobacilli.

Domanda 5.

Candida: quali sono Candida: quali sono i fattori i fattori

di mantenimentodi mantenimento? ?

A. Graziottin, 2012

Sebbene alcuni difetti delle DC siano comuni ai due gruppi

di pazienti, altri sono specifici, suggerendo l’esistenza di

meccanismi patogenici differenti ma che coinvolgono un

identico pathway immunitario, che risulta in un

fenotipo con aumentata suscettibilità alle infezioni da Candida.

Ryan et al. 2008

I pazienti affetti da candidosi, sia di tipo autoimmune (sindrome poliendocrinopatia-

candidosi- distrofia ectodermica APECED) che non, presentano alterazioni nello sviluppo delle cellule dendritiche (DC) suggerendo che il meccanismo

patogenetico alla base dell’aumentata sensibilità alle infezioni da Candida possa risiedere proprio nella funzionalità di queste cellule.

A.Graziottin, 2012

Candida recidivante e autoimmunità

L’assenza del riconoscimento immunitario appropriato e l'incapacità di controllare la colonizzazione di C. albicans sulle superficie mucosali possono portare all’insorgenza di infezioni gravi e ricorrenti. Ciò può, ad esempio, verificarsi nei pazienti affetti da candidiasi mucocutanea.

Inoltre, in seguito ad alterazioni dei meccanismi che controllano la crescita dei microorganismi commensali possono insorgere processi di autoimmunità.

A.Graziottin, 2012

Donne sintomatiche con pregressa RVVC presentano alti livelli di IL-4 (p<.0001), nel fluido vaginale rispetto a donne non sintomatiche.

I livelli di IL-5 e IL-13 non sono diversi nei due gruppi.

Weissnbacher et al., EJGRB 2009

Donne sintomatiche con RVVC presentano elevati livelli di PgE2 (p<.0001) e specifiche IgE anti-candida (p<0.02) nel fluido vaginale rispetto alle donne non sintomatiche.

Le IgE totali non sono diverse nei due gruppi.

I risultati indicano che le donne con sintomatologia clinica presenta una disregolazione immunitaria vaginale localizzata che coinvolge i mastociti e che può rappresentare la reale causa dei sintomi presenti.

CANDIDA E DISREGOLAZIONE IMMUNITARIA

Gli elevati livelli vaginali di PgE2 possono essere una conseguenza

di una risposta allergica localizzata.Graziottin & Murina, 2011

Uno dei ruoli dei mastociti è il riconoscimento dei patogeni e la modulazione della risposta immunitaria appropiata.

Per la loro capacità di rilasciare istantaneamente diversi mediatori pro-infiammatori e la loro localizzazione nei tessuti che isolano l’organismo dall’ ambiente esterno, i mastociti hanno un ruolo cruciale nell’ottimizzare la risposta immunitaria contro le infezioni.

Uno dei ruoli dei mastociti è il riconoscimento dei patogeni e la modulazione della risposta immunitaria appropiata.

Per la loro capacità di rilasciare istantaneamente diversi mediatori pro-infiammatori e la loro localizzazione nei tessuti che isolano l’organismo dall’ ambiente esterno, i mastociti hanno un ruolo cruciale nell’ottimizzare la risposta immunitaria contro le infezioni.

Il tempo di risposta Il tempo di risposta è criticoè critico

The mast cell, the “jack of all trades” immune cell.

Molti dati emergenti suggeriscono che i mastociti possono esacerbare le risposte tissutali nei processi autoimmunitari.

Le popolazioni mastocitarie sono determinate da fattori ambientali

Galli et al., 2011

Attivazione mastocitaria

È determinata da:• tipi e quantità del segnale• fenotipo mastocitario

I mastociti possono essere attivati dalla Candida albicans via i recettori Toll

Galli et al., Nature Review 2011

I mastociti participano all’induzione e/o alla propagazione di specifiche malattie infiammatorie, con il rilascio selettivo di mediatori. La modulazione farmacologica di questo processo può avere un evidente potenziale terapeutico.

Candida recidivante e mastociti

La modulazione dell’iperreattività La modulazione dell’iperreattività mastocitaria con mastocitaria con

Palmitoil-etanolamide (PEA)Palmitoil-etanolamide (PEA)può contribuire a ridurre la gravità può contribuire a ridurre la gravità della risposta flogistico-allergica, della risposta flogistico-allergica, ridurre il dolore e le comorbilità ridurre il dolore e le comorbilità

associateassociate

A.Graziottin, 2012

/Mast cells

L’attivazione dei segnali TLR mediante i fattori, nuclear factor (NF)-κB e l’ interferon regulatory factors 3/7 (IRF3/7), aumenta la transcrizione di peptidi antimicrobici, citochine e chemochine che influenzano le risposte immunitarie innata ed adattativa.

Il numero di mastociti integri, degranulanti e totale aumenta nello stomaco ghiandolare e non degli animali in seguito ad inoculazione della Candida inoculation. *p,0.05; **p,0.01 vs controlli.

La colonizzazione della candida a livello gastrointestinale può favorire la sensibilizzazione verso antigeni alimentari; il processo può essere parzialmente imputabile alla iperpermeabilità della mucosa gastrointestinale indotta dai mastociti.

Gut. 2006;55(7):954-60.

Dark field Nanomicroscopy:Candida albicans

Dark field Nanomicroscopy:Candida albicans

Fattori di mantenimento

•Omissioni diagnostiche Omissioni diagnostiche

•Errori terapeuticiErrori terapeutici

•Fattori genetici che riducono la Fattori genetici che riducono la competenza immunitariacompetenza immunitaria

•E aumentano risposte di tipo E aumentano risposte di tipo allergicoallergico

A.Graziottin, 2012

Domanda 6. TERAPIA

Candida recidivante: Candida recidivante: 1. Come ridurre i fattori 1. Come ridurre i fattori

predisponenti?predisponenti?

i fattori i fattori A. Graziottin, 2012

Fattori predisponenti

•Estrogeni Estrogeni : : < il peso l’obesità aumenta la produzione di estrone, le molecole < il peso l’obesità aumenta la produzione di estrone, le molecole infiammatorie e peggiora l’utilizzo periferico dell’insulinainfiammatorie e peggiora l’utilizzo periferico dell’insulina

•Terapie antibiotiche: limitarle!Terapie antibiotiche: limitarle!•Diabete: Diabete: dieta ipocalorica, liev iperproteica controllo di HB glicata; dieta ipocalorica, liev iperproteica controllo di HB glicata; Il Il movimento fisico aerobico quotidiano riduce la vulnerabilità metabolica complessiva movimento fisico aerobico quotidiano riduce la vulnerabilità metabolica complessiva

•AlimentazioneAlimentazione: : meglio fruttosio (poco!) e ridurre i cibi con lieviti meglio fruttosio (poco!) e ridurre i cibi con lieviti zuccheri/lievitizuccheri/lieviti

•Abbigliamento: Abbigliamento: evitare evitare sintetico, meglio cotone o seta medicatasintetico, meglio cotone o seta medicata

•Sport Sport : : meglio passeggiata veloce o nuoto, acqua gymmeglio passeggiata veloce o nuoto, acqua gym

•ASSUNZIONE DI RESPONSABILITA’ VERSO LA ASSUNZIONE DI RESPONSABILITA’ VERSO LA PROPRIA SALUTE PROPRIA SALUTE

A.Graziottin, 2012

Studio controllato, randomizzato doppio cieco contro placebo: DermaSilk vs Cotone, in pazienti affette da Candidosi Vulvovaginale Ricorrente di lungo corso (da 1 a 6 anni; media 2,4 anni).

96 donne, di età variabile tra i 18 e i 52 anni (età media 30,25), già trattate con antimicotici per via orale senza una completa remissione.

Terapia specifica “standard”, a base di Fluconazolo 150 mg/settimana.

Consegnate tre paia di slip, attribuite in doppio cieco, in tessuto di cotone o di DermaSilk. Durata dello studio: 6 mesi. Esami colturali della carica vaginale, esame obiettivo e valutazione dei sintomi vulvari all’inizio dello studio (T0) e dopo 1 , 3 e 6 mesi.

Symptoms

48

3842

39

19

11

20

5 36

1 0

48

29 28

42

1913

30

8 6

28

85

0

10

20

30

40

50

60

Itching Burning Skin Irritation

To

tal

severi

ty S

co

res

Dermasilk

Cotton

T0 T1 T3 T6 T0 T1 T3 T6 T0 T1 T3 T6 T0 T1 T3 T6 T0 T1 T3 T6 T0 T1 T3 T6

Clinical Signs

484343

17

29

16

1

48

3944

19

35

3

38

3

0

10

20

30

40

50

60

Erythema Oedema

To

tal

Severi

ty S

co

res

Dermasilk

Cotton

Tabella 1. Sintomatologia del gruppo Dermasilk vs gruppo Cotone all’arruolamento (T0), dopo 1 (T1), 3 (T3) e 6 (T6) mesi.

Tabella 2. Segni clinici del gruppo Dermasilk vs gruppo Cotone all’arruolamento (T0), dopo 1 (T1), 3 (T3) e 6 (T6) mesi.

T0 T1 T3 T6 T0 T1 T3 T6 T0 T1 T3 T6 T0 T1 T3 T6

D’Antuono et Al, Mycoses, 2011

Domanda 7. TERAPIA

Candida recidivante:Candida recidivante:2. come ridurre i fattori 2. come ridurre i fattori

precipitanti?precipitanti?

A. Graziottin, 2012

Fattori precipitanti

• evitare Antibiotici o usare in evitare Antibiotici o usare in parallelo antimicoticiparallelo antimicotici

•Ottimizzare controllo glicemico/dietaOttimizzare controllo glicemico/dieta

•Evitare rapporti sessuali se Evitare rapporti sessuali se dispareunia, secchezza, ipertono del dispareunia, secchezza, ipertono del

m.elevatore, microabrasionim.elevatore, microabrasioni

•finché la mucosa non è normalizzatafinché la mucosa non è normalizzata

A.Graziottin, 2012

Domanda 8. TERAPIA

Candida recidivante:Candida recidivante:3.come correggere 3.come correggere

i fattori i fattori di mantenimento?di mantenimento?

A. Graziottin, 2012

Fattori di mantenimento•Diagnosi ACCURATA! Diagnosi ACCURATA!

•Motivare a compliance su stili di vitaMotivare a compliance su stili di vita

•Terapia locale & sistemica: Terapia locale & sistemica: •Azolici Azolici (sertaconazolo, itraconaziolo,fluconazolo etc)(sertaconazolo, itraconaziolo,fluconazolo etc)

•PEAPEA ( (palmitoiletanolamide ) in gel, cannule, polverepalmitoiletanolamide ) in gel, cannule, polvere

•Stretching, BFBStretching, BFB•Abbigliamento medicato Abbigliamento medicato

A.Graziottin, 2012

La dose “200 mg fluconazolo” non deve necessariamente essere prescritta per periodi prolungati, ma può essere programmata ad intervalli di tempo progressivamente più lunghi al fine di sviluppare una “graduale iposensitizzazione”

Correzione dei fattori di mantenimento

1.1. Ottimizzare aderenza a stili di Ottimizzare aderenza a stili di vita appropriativita appropriati

2.2. Effettuare prevenzione e terapia Effettuare prevenzione e terapia farmacologica appropriata farmacologica appropriata

della Candidadella Candida3. Curare ipertono del m.elevatore e 3. Curare ipertono del m.elevatore e

vestibolite vulvare, se presentivestibolite vulvare, se presentiA.Graziottin, 2012

Conclusioni

Le infezioni genitali da Candida sono una Le infezioni genitali da Candida sono una causa frequente di dolore nella donna, causa frequente di dolore nella donna, causando vulvovaginiti, dispareunia e causando vulvovaginiti, dispareunia e

vestibolite vulvarevestibolite vulvare

E’ possibile ridurre le infezioni e le E’ possibile ridurre le infezioni e le recidive con una terapia attenta ai recidive con una terapia attenta ai

fattori predisponenti, precipitanti e di fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimentomantenimento

A.Graziottin, 2012

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