Adenopatie cervicali

Adenopatie cervicali

J.-J. Pessey, X. Rose, S. Vergez

Le adenopatie cervicali possono essere in rapporto con molteplici eziologie, che si inseriscono in uncontesto generale (infezione, malattie ematologiche) o nel quadro della gestione di un cancro delle vieaerodigestive superiori, accertato o meno (adenopatia predominante). In tutti i casi si deve tenere contodel contesto e delle condizioni di comparsa. L’esame clinico, in particolare l’esame otorinolaringoiatrico(ORL), è fondamentale, e permette di orientare nel miglior modo gli esami diagnostici. Tra questi ènecessario insistere sull’importanza dell’ecografia. Tomodensitometria (TDM) e risonanza magnetica(RMN) possono essere molto utili per la diagnosi delle adenopatie maligne. La tomografia a emissione dipositroni (PET) può fornire elementi interessanti, e l’agoaspirato permette, il più delle volte, una diagnosiprecisa. L’insieme di questi mezzi rende oggi relativamente raro il ricorso a una cervicotomia esplorativa.Esistono tumefazioni cervicali non linfonodali la cui identificazione si basa innanzitutto sullalocalizzazione. Tra le cause infettive, la tubercolosi conserva un ruolo importante soprattutto tra gliimmigrati e nei pazienti infettati dal virus dell’immunodeficienza umana. In funzione del contestopossono essere sospettate altre infezioni (micobatteri atipici, malattie da graffio del gatto ecc.), senzadimenticare le adenopatie che compaiono nel corso dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana(HIV). Le adenopatie di origine ematologica sono essenzialmente in rapporto con i linfomi Hodgkin o non-Hodgkin. La puntura citologica e la linfoadenectomia con esame istologico e immunoistochimicopermettono la diagnosi e la tipizzazione. Prima di iniziare il trattamento, essenzialmentechemioterapico, è indispensabile una valutazione dell’estensione. Le adenopatie cervicali metastatichepongono il problema aggiuntivo dell’identificazione della neoplasia primitiva, quando questa non èconosciuta, e della gestione terapeutica, che deve comprendere sia il trattamento del tumore primitivo (odei suoi siti potenziali) sia quello delle metastasi linfonodali. La chirurgia e la radioterapia sono tuttora glielementi terapeutici essenziali, anche se la chemioterapia viene associata sempre più spesso secondodiverse modalità. Le possibilità terapeutiche devono essere discusse in funzione delle circostanze: stadiolinfonodale, tumore primitivo ecc.© 2009 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Struttura dell’articolo

¶ Introduzione 1

¶ Diagnosi 1Anamnesi 2Esame clinico 2Esami diagnostici 2Cervicotomia esplorativa 3

¶ Diagnosi differenziale 3Tumefazioni cervicali mediane 3Tumefazioni sottomandibolari 3Tumefazioni laterocervicali 3

¶ Diagnosi eziologica 4Adenopatie cervicali di origine infettiva 4Adenopatie cervicali di origine ematologica 6Adenopatie cervicali metastatiche 8

■ IntroduzioneLe adenopatie rappresentano la causa più frequente delle

tumefazioni cervicali. La raccolta dell’anamnesi, l’esame clinico,gli esami diagnostici e, in particolare, l’agoaspirato per esamecitologico e la diagnostica per immagini permettono, nellamaggior parte dei casi, l’individuazione di una causa. Così, lacervicotomia cosiddetta «esplorativa» è divenuta eccezionale. Sipossono ricordare tre grandi cause:• le adenopatie di origine infettiva;• le adenopatie di origine ematologica;• le adenopatie metastatiche.

■ DiagnosiLa raccolta dell’anamnesi, l’esame clinico e gli esami di

laboratorio permettono, nella maggior parte dei casi, di confer-mare l’esistenza di un’adenopatia cervicale e di individuare lasua origine.

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1Otorinolaringoiatria

AnamnesiConsente di circostanziare i precedenti del paziente, le

modalità di comparsa dell’adenopatia e l’eventuale presenza dialtri segni associati otorinolaringoiatrici (ORL).

PrecedentiI precedenti sono:

• nozione di una malattia sistemica conosciuta;• precedenti chirurgici, in particolare nozione di un’exeresi di

un tumore cutaneo del volto o del cuoio capelluto;• intossicazione alcolica e tabagica;• soggiorno all’estero;• ambiente socioprofessionale (contatto con animali selvatici,

graffio di gatto);• stato vaccinale, in particolare BCG.

Condizioni di insorgenzaLe condizioni di insorgenza dell’adenopatia devono essere

stabilite con precisione, in particolare per ciò che riguardal’intervallo di tempo intercorso tra la sua scoperta e il momentodella visita e l’evoluzione della sintomatologia.

Segni associatiSi considera anche la presenza di altri segni ORL associati, in

particolare disfagia, odinofagia, otalgia, disfonia, ostruzionenasale, epistassi recidivanti e ipoacusia.

È utile ricercare anche segni generali, in particolare un’altera-zione dello stato generale, la presenza di febbre, un dimagri-mento e sudorazioni notturne.

Esame clinicoL’ispezione consente di apprezzare lo stato dei tegumenti in

corrispondenza dell’adenopatia.La palpazione precisa i caratteri dell’adenopatia:

• il numero (unica, multipla, bilateralità);• la sede;• la consistenza (dura, fissa, tesa, molle);• la dimensione;• la sensibilità (dolente, dolorabile o indolore);• i limiti (netti o indefiniti);• la mobilità (aderenza o meno ai piani superficiali o profondi).

Per quanto concerne l’esame ORL: l’esame delle vie aerodi-gestive superiori (VADS) è indispensabile, come anche quello deicondotti uditivi esterni, dei timpani, del rivestimento cutaneocervicocefalico e della regione tiroidea e parotidea. È utile,infine, portare a termine un esame clinico generale, in partico-lare delle altre stazioni linfonodali, del fegato e della milza.

Esami diagnosticiSono necessari per confermare la diagnosi di adenopatia e

consentono l’orientamento della diagnosi eziologica. In modosistematico vengono richiesti:• l’emocromo con formula leucocitaria: la presenza di blasti con

importanti alterazioni della formula leucocitaria orientasubito verso una leucemia. Un aumento dei polimorfonu-cleati è a favore di un processo infettivo batterico, mentreuna diminuzione è suggestiva di una virosi;

• la velocità di eritrosedimentazione e la proteina C reattiva?aumentate nel corso di processi infettivi o infiammatori;

• l’intradermoreazione alla tubercolina a 10 unità;• i test sierologici: non vengono eseguiti tutti in modo sistema-

tico, ma alcuni di essi vengono richiesti in funzione delcontesto e dell’orientamento clinico. Bisogna insistere inquesta sede sul fatto che qualunque adenopatia cervicale,subacuta o cronica dell’adulto, deve imporre la ricerca diun’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

Diagnostica per immaginiRadiografia polmonare

Questo esame mira a documentare, in particolare, un’opacitàsuggestiva di un tumore polmonare o una lesione calcificata incaso di un focolaio tubercolare.

Ecografia

Linfonodi normali. Possono, grazie allo sviluppo di sonde adalta frequenza, essere visualizzati in più dell’80% dei casi [1]. Illinfonodo normale ha una struttura ovalare con un ilo ecogeno.Per un’identificazione certa, l’ilo deve essere ritrovato anche se,nell’8% dei casi, i linfonodi normali possono esserne sprovvisti.All’ecocolordoppler non c’è alcun segnale identificabile. Ilrapporto di Solbiati, che corrisponde al rapporto tra il diametrolongitudinale e il diametro trasverso è, nei soggetti normali,superiore o uguale a 2 in più del 90% dei casi [2].

Adenopatie benigne. Secondo Vassallo [3], se ci si riferiscesolo al diametro più ampio non ci sono differenze significativetra linfonodi benigni e maligni, ma esistono differenze notevolise ci si riferisce al rapporto di Solbiati. In generale, i linfonodibenigni sono ovali e i linfonodi maligni rotondi. Per quantoconcerne l’ecogenicità normale dell’ilo, essa è più frequente-mente assente nei linfonodi maligni che in quelli benigni.All’ecolordoppler i linfonodi infiammatori possono presentareuna vascolarizzazione di distribuzione ilare. La patologiainfiammatoria non provoca una trombosi venosa giugularesalvo nel caso in cui esista una malattia endoluminale respon-sabile della reazione infiammatoria della regionelaterocervicale [4].

Adenopatie maligne. I linfomi sono costituiti da unastruttura cellulare omogenea e gli echi incontrano poca inter-faccia. Le adenopatie sono in questo caso spesso ipoecogene epresentano, a volte, anche un rinforzo posteriore [5].

Per contro, i linfonodi metastatici o quelli osservati nellamalattia di Hodgkin possono essere costituiti da un’areaneoplastica adiacente ad alcune aree normali. Le anomalielegate alla liquefazione e alla necrosi della coagulazione possonocreare zone ipo- e iperecogene [6].

L’analisi delle dimensioni linfonodali è importante: undiametro assiale minimo di oltre 8 mm e un rapporto di Solbiaticon un valore inferiore a 1,5 mm indicano quasi sempreun’eziologia maligna. Nel corso dell’esame ecografico la mano-vra di Vasalva deve essere eseguita sistematicamente in caso diinteressamento linfonodale. Se una trombosi della vena giugu-lare pone il sospetto di una diagnosi di metastasi, per contro,la compressione della vena giugulare senza trombosi può esseretalvolta osservata nelle metastasi e nei linfomi [2].

Tomodensitometria e risonanza magnetica

La localizzazione delle catene linfonodali alla tomodensito-metria come alla RMN non pone alcun problema particolare [7].

I linfonodi normali hanno tipicamente un diametro inferiorea 10 o a 15 mm a livello cervicale. Sono, in generale, moltoomogenei, con un enhancement diffuso e moderato dopo lasomministrazione del mezzo di contrasto. L’ilo del linfonodoviene talvolta messo in evidenza sotto forma di una lievedepressione eccentrica, occupata dal tessuto adiposo cervicaleadiacente. I loro contorni sono molto regolari. Un aumentodelle dimensioni del linfonodo superiore a 15 mm nel suodiametro inferiore deve essere considerato patologico.

Altri criteri morfologici e tomodensitometrici possono esserea favore di un’adenopatia metastatica [8]:• può trattarsi del carattere eterogeneo del linfonodo, con

presenza di una zona dotata di uno scarso enhancementdopo iniezione di mezzo di contrasto nell’ambito del paren-chima linfonodale normale. Queste aree ipodense possonoesprimere una necrosi centrolinfonodale quando l’adenopatiaè molto voluminosa o, più frequentemente, una colonizza-zione del parenchima linfonodale da parte del tessutometastatico, che è meno rinforzato dal mezzo di contrastorispetto al parenchima linfonodale normale;

• segni di rottura della capsula con un’infiltrazione perilinfo-nodale nell’ambito del grasso periferico e, a volte, l’infiltra-zione dei muscoli adiacenti, in particolare dellosternocleidomastoideo (SCM). L’infiltrazione può riguardareanche l’asse giugulocarotideo con invasione perivascolare e,talvolta, trombosi giugulare.

Tomografia a emissione di positroni

Il contributo della medicina nucleare attraverso la PET al18-fluorodesossiglucosio (18-FDG) sembra essere vantaggioso sul

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piano diagnostico, in quanto permette, in un esame unico, diesplorare il tumore primitivo, lo stato linfonodale e lo statometastatico e di ricercare un’eventuale neoplasia associata. Il suolimite principale risiede nella sua imprecisione sul pianoanatomico. La recente disponibilità della PET/TDM, che ha giàdimostrato la sua superiorità rispetto alla PET, permette,realizzando una fusione di immagini PET e TDM, di ottenereinformazioni precise sulla localizzazione anatomica di unfocolaio iperfissante [9].

PanendoscopiaSistematica se si sospetta un’adenopatia metastatica, la

panendoscopia permette la ricerca di un focus neoplasticoprimitivo e comprende una faringolaringoscopia, una tracheo-broncoscopia, un’esofagoscopia e un esame del rinofaringe.

Puntura per esame citologicoEseguita con o senza aspirazione, se possibile dallo stesso

citopatologo, la puntura citologica offre molti vantaggi: affida-bilità, innocuità, facilità e rapidità. Le nuove tecniche didiagnosi utilizzate in tutti i settori della biologia cellulare sonoapplicabili al materiale prelevato; esse hanno inoltre, il più dellevolte, il merito di richiedere solo minime quantità di materiale.Il loro utilizzo, in definitiva, dipende dall’orientamento dia-gnostico e dai mezzi a disposizione della struttura sanitaria. Esserichiedono, quindi, la definizione di strategie prestabilite traclinici e patologi:• la citomorfologia convenzionale: si basa essenzialmente sulla

colorazione di tipo May-Grünwald-Giemsa (MGG) realizzatasenza ritardi su uno striscio molto secco, seccato all’aria enon preventivamente sottoposto a una fissazione in unliquido di qualunque natura. A seconda dell’orientamentoiniziale, possono essere utilizzate altre colorazioni (periodicacid Schiff [PAS], mucina) che hanno un interesse minoredopo l’impiego regolare delle tecniche immunocitochimiche;

• l’immunocitochimica (immunofosfatasi alcalina): permette, suuno striscio, di mettere in evidenza numerosi epitopi il cuiinteresse nella patologia linfonodale è essenzialmente quellodi fornire prove sull’origine delle cellule identificate;

• lo studio in citofluorimetria: costituisce una possibilitàsupplementare, permettendo di comprendere meglio lo statofunzionale degli elementi che costituiscono i tessuti patolo-gici; questi dati, soprattutto nella patologia linfoide, permet-tono di precisare meglio la diagnosi, di stabilire il grado diaggressività della lesione e contribuiscono, con gli altriparametri, a formulare la prognosi;

• gli studi di biologia molecolare: possono riguardare aspettidiversi a seconda del sospetto diagnostico: riarrangiamentodei geni delle catene pesanti delle immunoglobuline e dialcuni recettori delle cellule T, oncogeni e antioncogeni, che,interessando la patologia linfoide ma anche le manifestazionineoplastiche dell’organo, forniscono alcuni elementi dia-gnostici e prognostici;

• le analisi microbiologiche, in particolare batteriologiche,virologiche, parassitologiche e micologiche.Come esami di orientamento, le prestazioni sono alte. Con

riferimento esclusivo alle punture linfonodali, diversi studihanno prodotto eccellenti risultati: secondo Comeche [10] la

specificità è del 98% e la sensibilità per l’individuazione di untumore è dell’84% con un valore predittivo del 95%; perLefebvre [11] la sensibilità è del 90%, la specificità è del 100% eil valore predittivo positivo è del 100%. Infine, in un’altracasistica [12], la capacità di discriminare tra tumore benigno emaligno era del 94%. È importante sottolineare che in questecasistiche non sono segnalate né complicanze immediatedell’atto né disseminazioni neoplastiche lungo il tragittodell’ago o per via ematica.

L’efficacia si basa, ovviamente e in maniera imperativa, suuna piena collaborazione tra medico e citopatologo.

Cervicotomia esplorativaLa cervicotomia è definita come un intervento che permette

di identificare, macroscopicamente e microscopicamente, unamassa cervicale clinica non precisata e, in particolare,un’adenopatia.

Ad oggi è un’eventualità eccezionale, tenuto conto dei mezzia nostra disposizione per realizzare un esame ORL, delleinformazioni fornite dalla puntura citologica e, infine, dellemoderne tecniche di imaging, a condizione, ovviamente, disaper richiedere l’esame appropriato.

Per quanto sia, anche se questa eventualità è comunque rara,non deve trascurare alcune regole:• assicurarsi, prima di effettuarla, che ogni esame sia stato

realizzato in modo completo;• eseguire un esame anatomopatologico estemporaneo;• porsi in una situazione chirurgica, fatto che permetterà la

continuità del gesto;• rispettare alcuni aspetti tecnici particolari;• fornire un’informazione esauriente al paziente.

■ Diagnosi differenzialeLe tumefazioni cervicali non sono sempre il frutto di

un’adenopatia.Il contesto, le caratteristiche cliniche e gli esami diagnostici

permettono, il più delle volte, la diagnosi. A seconda della sedesi possono distinguere le seguenti entità.

Tumefazioni cervicali mediane (Tabella 1)

Raramente sono maligne e raramente linfonodali. La sederispetto allo scheletro osteocondrale e la mobilità durante ladeglutizione distingue:• in alto una patologia congenita;• in basso un nodulo tiroideo.

Tumefazioni sottomandibolari (Tabella 2)

Si tratta, nella maggior parte dei casi, di patologie dellaghiandola sottomandibolare.

Tumefazioni laterocervicali (Tabelle 3 e 4)

Sono le più frequenti. Sono di diagnosi più complessa, per lamolteplicità degli elementi anatomici della regione laterale delcollo. Schematicamente, si possono distinguere:• a livello della parte alta un nodulo della parotide;

Tabella 1.Caratteristiche dei tumori cervicali mediani.

Contesto clinico Caratteristiche cliniche Esami diagnostici Diagnosi

Giovane adulto

Bambino

Tumore fluttuante

Comparsa recente

Piano ioideo

Mobile alla deglutizione

Ecografia cervicale e tiroidea Cisti del dotto tireoglosso

Ogni età Nodulo solido

Sovrasternale oppure ad-ioideo

Non solidale con l’asse viscerale

Ecografia cervicale e tiroidea Cisti dermoide

Adulto Nodulo solido

Tumore cervicale basso o mediano

Mobile alla deglutizione

Ecografia tiroidea ± citologia

Valutazione ormonale

Nodulo tiroideo

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• a livello della parte mediana tumori vascolonervosi o unacisti congenita;

• a livello della parte bassa le formazioni linfatiche.

■ Diagnosi eziologica

Adenopatie cervicali di origine infettivaIl più delle volte, la diagnosi di adenopatia infettiva acuta

non pone nessun problema nelle infezioni ORL acute, batteri-che o virali associate.

Per contro, la diagnosi eziologica delle adenopatie subacute ocroniche di origine infettiva è più complessa perché le eziologiebatteriche, virali, parassitarie o fungine sono numerose edevono essere valutate tramite i dati anamnestici, gli esamiclinici o di laboratorio (sierologia, puntura, agoaspirato) el’adenectomia a scopo diagnostico come ultima risorsa.

Adenopatie acuteLa presenza di adenopatie multiple, spesso sensibili, è

frequente nel quadro di un’infezione respiratoria delle alte vie,dentaria o cutanea del volto o del cuoio capelluto. L’infezioneresponsabile può essere virale o batterica. La localizzazione deilinfonodi è, il più delle volte, sottomandibolare, giugulocaroti-dea alta, a volte occipitale, nelle lesioni del cuoio capelluto, opretragica, nelle infezioni del padiglione auricolare o delcondotto uditivo esterno.

La regressione di queste adenopatie avviene alcune settimanedopo la guarigione clinica della malattia. La ripetizione degliepisodi infettivi rinofaringei, banale nel bambino, è all’originedi una poliadenopatia; i linfonodi sono allora multipli, indolorie, più frequentemente, infracentimetrici.

La predominanza di un linfonodo, di grandi dimensioni,dolente durante un episodio infettivo ORL, specie nel bambino,deve far temere l’evoluzione verso un adenoflemmone cervicale.

Il linfonodo è aumentato di volume, diventa sempre piùdoloroso con la comparsa o la persistenza di ipertermia e lacomparsa di una reazione infiammatoria cutanea. L’evoluzioneavviene in alcuni giorni verso il rammollimento, con unaraccolta suppurativa e, in assenza di drenaggio chirurgico, conuna fistolizzazione.

La terapia si basa sull’incisione e sul drenaggio sotto coper-tura antibiotica a largo spettro.

L’esame batteriologico pone in evidenza, il più delle volte, lapresenza di uno streptococco di gruppo A o di uno stafilococcoaureo. La ricerca adeguata di germi anaerobi è stata riscontratanel 38% dei casi in uno studio di Brook nel bambino [13].

Adenopatie subacute o cronicheLe adenopatie cervicali che persistono per più di 4-5 setti-

mane nel corso di un episodio infettivo o perché le lorodimensioni e/o il loro aumento di volume spingono a chiedereuna consulenza clinica richiedono una valutazione eziologica.La raccolta dell’anamnesi, le caratteristiche delle adenopatiecervicali e l’esame clinico, in particolare alla ricerca di manifes-tazioni sistemiche, permettono a volte di orientare la diagnosi.Una valutazione di laboratorio con un emocromo con formulaleucocitaria, per ricercare un’anomalia della serie bianca, e conuna velocità di eritrosedimentazione, viene completata da esamisierologici scelti in rapporto al quadro clinico e da un’intrader-moreazione (IDR) alla tubercolina. Una radiografia del toracepuò evidenziare un interessamento polmonare e perfino delleadenopatie mediastiniche.

Se la biopsia chirurgica è fortemente sconsigliata, un agoas-pirato, soprattutto se associato a un esame colturale, puòconsentire la diagnosi. L’adenectomia è necessaria quando l’iterdiagnostico non consente una diagnosi di certezza riguardoall’esclusione di un’adenopatia maligna. Se l’esame istologicoestemporaneo non è conclusivo sulla natura maligna dellinfonodo, il prelievo deve essere inviato a un esame batterio-logico e micobatteriologico. Gli altri esami (micologia, virologia,

Tabella 2.Caratteristiche delle tumefazioni sottomandibolari.


Adulto Colica salivare

Calcolo alla palpazione bidigitale del pavimento

Morso anteriore e posteriore ± sialografia± ortopanoramica ± ecografia

Sialolitiasi mandibolare

Adulto Consistenza solida

Precedenti infettivi

Ecografia ± sialografia Infezione sottomascellare cronica

Adulto Asintomatica Ecografia

Citologia ± TDM

Tumore della ghiandolasottomandibolare

TDM: tomodensitometria; RMN: risonanza magnetica.

Tabella 3.Tumefazioni cervicali anterolaterali.


Giovane adulto Mobile, tesa, ovoidale, fluttuante, alta Puntura evacuativa ± ecografia Cisti della 2a fessura

Giovane adulto Tumore pulsante, isolato, sensibile, mediocervicale TDM

Angio-RMN

Arteriografia

Tumori neurovascolari

Adulto Evoluzione lenta, asintomatica, a volte sovraclaveare TDM

RMN++

Tumori delle strutture nervose

RMN: risonanza magnetica; TDM: tomodensitometria.

Tabella 4.Tumefazioni cervicali posterolaterali.


Bambino

Giovane adulto

Tumefazione molle, comprimibile, non pulsante, fluttuante Ecografia

RMN

Linfangioma cistico

Ogni età Molassa TDM Lipoma

TDM: tomodensitometria.



parassitologia) vengono effettuati solo in funzione del contestoclinico (immunodepressione, viaggi in paesi tropicali). Unacausa infettiva, più frequentemente un micobatterio, si riscontranel 15% dei prelievi istologici linfonodali messi in coltura [14].

Tubercolosi

Nella maggior parte dei casi, è dovuta a un Mycobacteriumtuberculosis (M. tubercolosis). Questo bacillo è un parassita strettodell’uomo che funge sia da serbatoio sia da agente di trasmis-sione. Si tratta di una malattia che interessa soprattutto lepopolazioni migranti e svantaggiate e i soggetti affetti da HIV.Anche se la localizzazione polmonare è quella più frequente,quella linfonodale e quella ilare rappresentano il 10% dei casidichiarati e restano le sedi più frequenti di tubercolosi extrapol-monare. La localizzazione è cervicale dal 70% al 90% dei casi.È, prima di tutto, una malattia del giovane adulto con unaspiccata preponderanza femminile.

Il quadro clinico di tubercolosi linfonodale è estremamentepolimorfo. Si tratta di adenopatie indolori che evolvono il piùdelle volte in alcuni mesi. Sono spesso multiple, monolaterali einteressano una singola catena linfonodale. Sono inizialmentesolide; in seguito evolvono verso l’indurimento e l’aderenza aitessuti sottocutanei, con aspetto a volte pseudotumorale, quindiverso la fluttuazione. I segni sistemici associati sonoincostanti [15].

La diagnosi di tubercolosi linfonodale viene molto spessosospettata per l’evoluzione lenta di una tumefazione indolentein un paziente straniero. Precedenti di vaccinazione con il BCGsi ritrovano nel 55% dei pazienti e precedenti di tubercolosipolmonare o linfonodale in un terzo circa dei pazienti. L’esameORL mira a identificare una localizzazione faringea o laringea ditubercolosi, che però è rara.

Ai fini diagnostici la radiografia polmonare e l’IDR allatubercolina sono indispensabili. Nel 25%-50% dei casi esisteun’immagine polmonare associata. L’IDR è positiva alla 72a oranel 90% dei pazienti non immunodepressi. L’esame batteriolo-gico dell’espettorato o dell’aspirato gastrico permette la diagnosisolo nel 5%-10% dei pazienti. È quindi necessario ricercare unatubercolosi sul prelievo linfonodale. La diagnosi è confermatada un aspetto istologico di necrosi caseosa o di granulomagigantocellulare e/o in particolare dall’isolamento di bacillialcol-acido-resistenti. Il granuloma gigantocellulare non èspecifico della tubercolosi e si può osservare nel corso di unaserie di patologie (sarcoidosi, sifilide, micosi, toxoplasmosi,malattia da graffio del gatto). Lo stesso discorso è valido ancheper la necrosi caseosa. La colorazione di Ziehl-Neelsen sulprelievo permette a volte la diagnosi di infezioni da micobatteria un esame diretto in 24-48 ore, grazie alla visualizzazione dibacilli alcol-acido-resistenti. L’esame batteriologico può permet-tere l’identificazione di M. tuberculosis dopo 3 settimane dicoltura o dopo 6 settimane per alcuni ceppi disgonici (M. bovise M. africanum). Le forme multiresistenti restano rare in Franciae riguardano meno dell’1% dell’insieme dei bacilli isolati. Labiopsia escissionale è l’atteggiamento che consente la diagnosinel 100% dei casi e l’isolamento del germe in coltura nel 60%-90% dei casi. Se l’agoaspirato fornisce indicazioni controverse,l’esame consente tuttavia una diagnosi istologica nell’80% deipazienti e può essere migliorato se viene affiancato a un esamebatteriologico che consente la coltura di M. tuberculosis nel 60%dei pazienti [16]. Il trattamento è innanzitutto medico, basato su6-9 mesi di terapia con antibiotici antitubercolari battericidi,isonazide e rifampicina, associati alla pirazinamide o all’etam-butolo per i primi 2 mesi. La chirurgia, indicata nelle formeresistenti al trattamento medico, viene considerata rispetto allacomparsa di linfonodi sotto trattamento di fronte all’assenza diuna risposta o all’aumento del volume dei lnfonodi, il più dellevolte dopo 3 mesi di trattamento.

La tubercolosi è frequente nei pazienti sieropositivi per HIV;è la manifestazione inaugurale della sindrome da immunodefi-cienza umana (AIDS) nel 12% dei pazienti, con un’ugualefrequenza di forme polmonari ed extrapolmonari. L’agobiopsiaassume un particolare interesse in questa popolazione perchépermette la diagnosi istologica di certezza nel 70%-90% dei casicon colture positive in più del 90% dei pazienti. I ceppi sonomultiresistenti nel 25% dei pazienti HIV positivi.

Infezioni linfonodali da micobatteri atipici

L’infezione da micobatteri atipici è dovuta a batteri patogeniubiquitariamente presenti nell’ambiente [17]. Se le infezioni daM. avium si osservano essenzialmente nel corso di un’infezioneda HIV, gli altri micobatteri (M. kansasii) sono meno frequenti.La forma linfonodale isolata dell’infezione, il più delle volteviene riscontrata nei bambini da 1 a 3 anni. Si manifesta conla presenza di adenopatie sottomandibolari unilaterali, rara-mente preauricolari o intraparotidee.

Può trattarsi di adenopatie non infiammatorie o indolori o diun’adenite subacuta sensibile. In assenza di un trattamento ladurata globale della malattia varia tra i 9 e i 15 mesi. L’adeno-patia subisce un rammollimento e si fistolizza, dando origine auno scolo cronico [18]. La diagnosi può essere ottenuta tramiteun esame batteriologico del pus ottenuto per agoaspirazione,ma soprattutto dopo 1-6 settimane di coltura sul terreno diLöwenstein. Se l’esame istologico rivela la presenza di ammassiistiocitari associati a una reazione infiammatoria o a granulomisimili a quelli delle lesioni osservate nella lebbra, mancano siala necrosi caseosa sia la reazione gigantocellulare tipica dellatubercolosi. Il trattamento iniziale deve prevedere almeno lasomministrazione di claritromicina ed etambutolo. L’exeresichirurgica può essere proposta nelle forme localizzate.

Malattia da graffio del gatto

La malattia da graffio del gatto è una patologia il più dellevolte benigna, a guarigione spontanea, dovuta a un bacilloGram negativo Rochalimaea (Bartonella) henselae di cui alcunianimali (gatti e uccelli) sono portatori sani [19]. Si manifestadopo un morso o un graffio tramite una pustola nella sededell’inoculo e un’adenopatia isolata regionale. Evolve verso laguarigione spontanea o la suppurazione cronica, con unaguarigione che in questo caso avviene in 2 mesi circa. Testsierologici per la ricerca di anticorpi anti-Rochalimaea henselaepossono permettere la diagnosi (titoli anticorpali tra 1/100o e1/400o). La diagnosi può essere posta anche attraverso l’isola-mento del bacillo nel pus delle forme fluttuanti, mettendo inevidenza alcuni bacilli pleiomorfi mediante la colorazione diWarthin-Starry o anticorpi specifici tramite le tecniche diimmunoistochimica. La valenza del trattamento antibiotico contetracicline è dibattuta.

Toxoplasmosi acquisita

È una malattia molto diffusa, dovuta a un parassita, Toxo-plasma gondii, i cui ospiti definitivi sono soprattutto i gatti [20].Circa l’85% degli adulti ha degli anticorpi protettivi; la malattiaha generalmente un decorso subclinico.

La forma clinica più frequente della malattia consiste in uninteressamento linfonodale il più delle volte isolato. Questilinfonodi sono generalmente indolori, mobili e localizzati nellaregione occipitale. La diagnosi è sierologica e prevede dueprelievi comparativi a 15 giorni di distanza.

Mononucleosi infettiva

È un’infezione dovuta al virus di Epstein-Barr (EBV) checolpisce soprattutto gli adolescenti e gli adulti giovani [21]. Ilquadro clinico evocatore prevede l’associazione di febbre,angina, astenia e adenopatie cervicali, isolate o persistenti dopola guarigione dell’angina. Spesso è apprezzabile una splenome-galia. Gli esami di laboratorio mostrano una sindrome mono-nucleosica. Solo una sierologia EBV positiva permette ladiagnosi. La guarigione della mononucleosi infettiva è moltospesso spontanea, ma può essere accelerata da una breve terapiacortisonica nelle forme sintomatiche invalidanti.

Adenopatia cervicale nel corso dell’infezione da virusdell’immunodeficienza umana

La linfoadenopatia persistente generalizzata è una manifesta-zione della presenza del virus dell’HIV nell’organismo [22]. Sidefinisce come la presenza di adenopatie persistenti per più di3 mesi che coinvolgono almeno due aree linfonodali extra-inguinali. Queste adenopatie sono di piccole dimensioni, nondolenti, multiple, bilaterali e simmetriche, più spesso situatenelle aree linfonodali ascellari, inguinali e cervicali posteriori. Avolte compaiono in forma associata l’ipertrofia del tessutolinfoide dell’anello di Waldeyer e le infiltrazioni linfocitarie



viscerali. Questa manifestazione del tropismo linfoide del virus,quando è isolata, così come l’assenza di una sintomatologiaclinica, può essere correlata allo stadio clinico A nella classifica-zione degli stadi dell’infezione da parte del Center of DiseaseControl (CDC) di Atlanta. Questi tessuti linfoidi sono la sede diun’infiltrazione linfocitaria benigna da parte dei linfociti CD8 esono frequenti nei pazienti con antigeni di istocompatibilitàHLA-DR5. È la comparsa di una o di più adenopatie unilateralie di grandi dimensioni (superiori ai 3 cm di diametro) che devefar temere una patologia maligna o opportunistica, specialmentese le tumefazioni linfonodali sono associate a una sindromefebbrile in un paziente che presenta segni laboratoristici diimmunodepressione.

Tularemia e pasteurellosiLa tularemia e la pasteurellosi sono malattie responsabili di

adeniti che possono essere cervicali, dovute a piccoli bacilliovoidali Gram negativi che l’uomo contrae dopo un contattocon l’animale vettore.

La tularemia da Francisella tularensis [23], il cui principaleserbatoio animale è la lepre, si trasmette attraverso il semplicecontatto con l’animale o dopo una ferita cutanea o mucosa.Dopo un’incubazione di 4 giorni in media si manifestano unasindrome pseudoinfluenzale, una piccola ulcerazione e un’ade-nopatia di natura infiammatoria e quindi suppurativa in assenzadi un trattamento. La localizzazione dell’adenopatia dipendedalla porta di ingresso. L’isolamento del germe è spesso difficol-toso; la diagnosi si ottiene in genere con la sierologia, la cuipositività è confermata a partire da titoli di 1/80. Una sierocon-versione tra due prelievi a distanza di 15 giorni corrisponde aun’infezione acuta. L’antibiotico di riferimento è la streptomi-cina, con altri aminoglicosidi come alternativa, per 3 settimane.

L’agente eziologico della pasteurellosi è Pasteurella multocida,i cui animali vettori sono i mammiferi, principalmente i cani ei gatti (talora gli uccelli). Il contatto iniziale è sempre trauma-tizzante. Dopo alcune ore di incubazione (da 3 a 6 ore) simanifestano una sindrome infettiva e, a livello della piaga,dolori associati a uno scolo sieroso. Nella forma acuta siassociano linfangite e flogosi dei linfonodi locoregionali. Inassenza di trattamenti, dopo una fase di remissione si manifestala forma subacuta con patologie articolari e disturbi trofici. Ladiagnosi si basa sui dati anamnestici e la forma acuta sull’isola-mento del germe nelle lesioni. Nella forma subacuta il germenon può più essere isolato poiché i linfonodi scompaiono. Ladiagnosi si basa, in questo caso, su un’IDR all’antigene di Reilly(lettura tra la 8a e la 24a ora). La terapia si basa sulla terapiaantibiotica: tetracicline e amoxicillina per 10 giorni.

Sodoku o febbre spirillareÈ una malattia rara, che si contrae con il morso di ratto, il cui

agente causale è un batterio (Spirillum minus). Si manifesta dopoun periodo d’incubazione di 3-4 settimane, con un’ulcera nelpunto di inoculo e un’adenopatia satellite infiammatoria. Gliepisodi febbrili ricorrenti per 3-4 giorni sono separati da unperiodo di tregua. L’isolamento del germe in causa si ottienedall’emocoltura o nelle lesioni. Il trattamento si basa sullasomministrazione di penicillina G.

Adenopatie cervicali di origine ematologicaLe adenopatie ematologiche sono di solito dure, elastiche,

mobili, indolori e senza cause locali. Hanno un volume varia-bile, ma possono confluire tra loro formando delle massemultilinfonodali. Sono spesso asimmetriche e possono essereresponsabili di complicanze locali da compressione. Alcuniargomenti depongono a favore di un’emopatia linfoide:l’assenza di una sintomatologia infettiva, l’assenza di segniinfiammatori locali (a volte presenti in occasione dei linfomianaplastici e di alcuni casi di malattia di Hodgkin), la loropresenza per oltre un mese, l’associazione di prurito, di febbrecon sudorazione notturna e perfino di dimagrimento, laconoscenza di un viaggio in una zona di endemia di infezionehuman T-cell lymphoma virus 1 (HTLV1), i fattori di rischio diinfezione da HIV

Un esame clinico completo mira a ricercare altre adenopatieascellari, epitrocleari o inguinali, una splenomegalia eun’epatomegalia.

LinfomiLinfoma di Hodgkin (o malattia di Hodgkin)

La frequenza è di 20-30 casi all’anno per milione di abitanti.Interessa il giovane adulto (15-35 anni), ma un secondo picco èpresente dopo i 50 anni. La malattia di Hodgkin è caratterizzatada un’estensione di contiguità per via linfatica. Le adenopatiecervicali rappresentano la modalità di comparsa più frequente.Possono eccezionalmente essere dolenti dopo l’ingestione dialcol. Un’eccessiva espressione delle citochine infiammatoriepuò essere responsabile di una sindrome infiammatoria la cuipresenza ha un importante valore prognostico [24].

L’istologia classica permette, il più delle volte, di confermarela diagnosi di malattia di Hodgkin, in presenza di cellule diReed-Sternberg. Tuttavia, queste cellule non sono specifiche e sipossono osservare in occasione di virosi, in particolare lamononucleosi infettiva, o di altri linfomi. La diagnosi differen-ziale più complessa si pone con il linfoma anaplastico a grandicellule [25]. L’immunofenotipo classico della cellula di Reed-Sternberg in immunoistochimica è CD30+ e CD15+.

Gli studi immunoistochimici e soprattutto molecolari recentihanno definitivamente dimostrato l’origine linfoide B dellacellula di Hodgkin a prescindere dal tipo [26]. Per questi motivil’ultima classificazione dell’Organizzazione Mondiale dellaSanità (OMS) propone la nuova denominazione di «linfoma diHodgkin» piuttosto che di «malattia di Hodgkin». La stadiazionedi Ann Arbor permette di descrivere quattro stadi in funzionedell’estensione (Tabella 5).

Linfomi non HodgkinI linfomi maligni non Hodgkin (LNH) si osservano a qualsiasi

età, ma l’età media di insorgenza si colloca intorno ai 50 anni.Tra l’insieme delle neoplasie della testa e del collo, i LNHvengono in seconda posizione dopo i carcinomi epidermoidali.Alcuni LNH hanno un particolare tropismo per gli organi dellatesta e del collo, per l’anello di Waldeyer (localizzazione moltolinfofila), per le aree linfonodali cervicali, per le cavità nasali esinusali (localizzazioni poco linfofile) e per le ghiandole salivarie della tiroide. I LNH sono elencati nella classificazione REAL(Revised European American classification of Lymphoid neoplasms)adattata dall’OMS nel 2001.

Lo stadio di Ann Arbor, il tasso di latticodeidrogenasi (LDH),l’età e l’indice di prestazione secondo la scala dell’OMS permet-tono di fissare la prognosi secondo l’indice prognostico interna-zionale dei linfomi aggressivi (Tabella 6) [25, 27].

Iter da seguire di fronte a un’adenopatia sospetta per linfomaAgoaspirato linfonodale. L’agoaspirato linfonodale può

fornire un orientamento diagnostico. Può identificare cellule diReed-Sternberg o altre cellule di aspetto neoplastico. Il prelievolinfonodale ha valore solo se positivo e non evita il ricorsoall’adenectomia e all’esame istopatologico [24].

Adenectomia. La formulazione di una diagnosi di malattia diHodgkin o di un linfoma non Hodgkin non è sufficiente perelaborare un piano terapeutico dettagliato. La rivelazione dellaclonalità della proliferazione, così come la determinazione delsottotipo di emopatia, sono indispensabili. In effetti, l’esamemorfologico obiettivo deve essere completato da uno studio delfenotipo tumorale, come anche da un’analisi genetica. Letecniche di citogenetica e di biologia molecolare sono ormaiindispensabili per la diagnosi, per la valutazione prognostica,così come per il follow-up delle emopatie maligne.

Per permettere la messa in atto di tutte le tecniche diagnos-tiche in caso di necessità, il linfonodo fresco deve essererapidamente inviato al laboratorio di istopatologia. Quest’ultimo

Tabella 5.Stadiazione di Ann Arbor.

Stadio I Lesione localizzata a un territorio linfonodale

Stadio II Interessamento di almeno due territori linfonodali sullostesso lato del diaframma

Stadio III Invasione linfonodale localizzata ai due latidel diaframma

Stadio IV Interessamento viscerale (fuori dall’estensioneextralinfonodale localizzata) o midollare



deve essere mantenuto in una garza sterile, imbevuta di solu-zione fisiologica in un flacone chiuso.

Viene quindi realizzato un esame istopatologico convenzio-nale, per apposizione, quindi su sezioni incluse e colorate.Possono essere ricercati alcuni fattori prognostici: numero dicellule in ciclo, dimensioni delle cellule, architettura, eteroge-neità della popolazione clonale.

Successivamente, viene effettuato l’esame immunoistochimicosu sezioni congelate o incluse di paraffina, che permette,talvolta, di confermare la diagnosi quando l’esame morfologiconon è dirimente (per esempio, per una diagnosi differenziale traun linfoma e un carcinoma indifferenziato). Lo studio immu-noistochimico degli antigeni di superficie espressi dalle cellulelinfoidi permette di precisare il fenotipo B o T, il grado dimaturazione, l’espressione di un’immunoglobulina di superficiee, perfino, l’espressione di antigeni specifici di un tipo partico-lare di linfoma.

Le tecniche di FISH (ibridazione in situ con sonde fluores-centi) e di PCR (polymerase chain reaction) sono utili in citoge-netica per ricercare riarrangiamenti genici o traslocazionicromosomiche, proprie di alcune entità nosologiche: trasloca-zione (14;18) nei linfomi follicolari, (11;14) nei linfomi mantel-lari, per esempio. Queste tecniche sono utili anche perl’individuazione dei genomi virali nell’ambito delle celluleneoplastiche (come EBV).

Le tecniche di biologia molecolare sono regolarmente utiliz-zate (Southern blot, Northern blot, PCR, reverse transcriptase PCR[RT-PCR], PCR quantitativa, PCR lunghe, long distance inverse[LDI]-PCR). Lo studio della clonalità di una proliferazione puòessere supportato da un’analisi in Southern blot o in PCR deigeni delle catene delle immunoglobuline o del recettore T.

Nel futuro lo studio del transcriptoma (pulci ad acidodesossiribonucleico [DNA]), che permette di predire la rispostaagli antineoplastici a partire dal profilo di espressione dell’acidoribonucleico (RNA) del tumore, dovrebbe rappresentare unostrumento di grande importanza diagnostica e prognostica [24].

Valutazione preterapeutica dei linfomi. La valutazionedell’estensione comprende una tomodensitometria cervico-toraco-addomino-pelvica con mezzo di contrasto iodato. Anchela realizzazione di una PET-TDM al FDG fornisce informazioniutili. Viene effettuata una biopsia osteomidollare alla ricerca diun’invasione midollare. La valutazione laboratoristica deveprevedere una valutazione della funzionalità epatica, il dosaggiodella lattatodeidrogenasi (LDH) e della b-2-microglobulinemia,che sono un riflesso della massa tumorale nei linfomi non-Hodgkin. In alcuni casi possono rivelarsi necessarie una punturalombare esplorativa o indagini di endoscopia digestiva.

La valutazione eziologica prende in considerazione un’espo-sizione tossica professionale e una positività ai test sierologicivirali, in particolare HIV, HTLV1, EBV e virus dell’epatite C(VHC). Può essere necessaria una valutazione dell’assettoinfiammatorio, del bilancio del ferro e dell’autoimmunità.

La valutazione pretrattamento prevede il dosaggio deglielettroliti, lo studio della funzionalità renale, una valutazionedel bilancio fosfocalcico, un’uricemia (alla ricerca di unasindrome da lisi) e un gruppo sanguigno. Questa valutazioneviene successivamente orientata in funzione della citotossicitàprevista: elettrocardiogramma (ECG) ed ecocardiografia consostanze cardiotossiche ed esami funzionali respiratori per unachemioterapia intensiva che preveda, per esempio, unautotrapianto.

Nei pazienti di sesso maschile che ricevono alte dosi difarmaci citotossici si propone la crioconservazione del seme [24].

Altre emopatie maligneLe adenopatie cervicali si osservano in un terzo dei casi di

malattia di Waldeström, durante le fasi di accelerazione e quindidi acutizzazione della leucemia mieloide cronica, nelle patologiemonocitarie e nei plasmocitomi extramidollari.

Leucemia linfoide cronicaQuesta emopatia interessa gli individui di più di 60 anni nei

tre quarti dei casi, con una predisposizione per il sesso maschile.La presenza di adenopatie indolori, bilaterali e simmetriche èuna caratteristica diagnostica frequente. La malattia si caratte-rizza per una proliferazione clonale di linfociti nel sangue, nelmidollo, nei linfonodi e nella milza B CD5+. Il numero di areelinfonodali coinvolte è uno dei criteri prognostici della classifi-cazione clinicobiologica di Binet. La presenza di un’adenopatiadi grandi dimensioni deve far sospettare una sindrome diRichter, evoluzione peggiorativa nel linfoma linfocitico.

Leucemia linfoblastica acutaLa leucemia linfoblastica acuta rappresenta l’80% delle

leucemie del bambino. La presenza di adenopatie si riscontra alivello cervicale e soprattutto inguinale. Possono associarsi altrisegni di proliferazione tumorale: epatosplenomegalia e coinvol-gimento neurologico centrale, mediastinico, gonadico od osseo.Un’insufficienza midollare con sindrome anemica, sindromeemorragica e sindromi infettive recidivanti può completare ilquadro clinico.

Proliferazioni linfoidi viraliAlcune proliferazioni linfoidi virali sono responsabili di

adenopatie nel cui ambito può sopraggiungere una prolifera-zione clonale. Si tratta di stati prelinfomatosi le cui indicazioniterapeutiche sono condizionate dalla conferma o meno dellamalignità della proliferazione o dalla sua clonalità.

Proliferazioni linfoidi correlate al virus di Epstein-Barr(EBV). Si verificano durante deficit immunitari come l’AIDS eaddirittura nel corso di terapie con farmaci immunosoppressiviinstaurate nella gestione dei trapianti d’organo. In questo caso,la comparsa precoce di queste linfoproliferazioni diffuse dilinfociti B costituisce un segno prognostico favorevole. Laregressione può essere spontanea o facilitata dall’alleggerimento

Tabella 6.Classificazione delle emopatie linfoidi (2001) [27].

Neoplasie di fenotipo B Neoplasie di fenotipo T

Precursori B Precursori T

Leucemia/linfoma linfoblastico B Leucemia/linfoma linfoblastico T

Cellule B mature Cellule T mature/NK

LLC B/linfoma linfocitico Leucemia/linfoma prolinfocitico T

Leucemia prolinfocitica B Leucemia/linfoma a cellule granulate

Linfoma linfoplasmocitario Leucemia/linfoma a cellule NK

Leucemia a cellule capellute Leucemia/linfoma T dell’adulto (HTLV1)

Linfoma B della zona marginale Micosi fungoide/sindrome di Sézary

- Extralinfatica di tipo MALT, splenica Linfoma extralinfonodale T/NK nasale e di tipo nasale

- Linfonodale (monocitoide) Linfoma T con enteropatia

Proliferazioni plasmocitarie (plasmocitoma, mieloma) Linfoma T gamma-delta epatosplenico

Linfomi follicolari Linfoma T sottocutaneo tipo panniculite

Linfoma a cellule mantellari Linfomi anaplastici a grandi cellule

Linfoma diffuso a grandi cellule B (varianti e sottotipi) Linfomi T periferici

Linfoma di Burkitt/leucemia a cellule di Burkitt Linfoma T angioimmunoblastico (LAI)



della terapia immunosoppressiva. Quando queste proliferazionilinfoidi hanno un’insorgenza più tardiva, si tratta di veriinfiltrati polimorfi di cellule B linfomatose che peggiorano laprognosi.

Sindromi di poliadenopatie e linfomi legati all’HIV. Unasindrome da poliadenopatia può precedere la proliferazionelinfomatosa nel 25%-30% dei casi. Nelle infezioni da HIVvengono descritti tre tipi di linfomi: i linfomi di Burkitt, ilinfomi a grandi cellule e i linfomi a grandi cellule anaplastiche.Infine, un’infezione opportunistica associata può avereun’espressione linfonodale.

Forme croniche o acute della leucemia-linfoma T legata alvirus HTLV1. La sindrome leucemia-linfoma T dell’adulto (ATL)è una proliferazione linfoide maligna di linfociti maturi CD4+

attivati, che colpisce quasi esclusivamente pazienti originaridelle zone di endemia di questo retrovirus: Giappone e Caraibi.In un paziente sieropositivo la diagnosi si pone quando vienedimostrata l’integrazione clonale del virus nelle cellule leucemi-che circolanti (tecnica del Southern blot).

Adenopatie reattiveLe adenopatie reattive costituiscono una diagnosi differenziale

delle adenopatie maligne di origine ematologica. In effetti,queste adenopatie cervicali presentano tutti i caratteri clinicisuggestivi di un’emopatia. Si possono osservare in occasione dimalattie sistemiche e alcune di esse si associano a un rischiomaggiore di comparsa di un linfoma o di linfoproliferazionevirus-indotta.

Iperplasie macrofagiche o istiocitarieSarcoidosi. Le adenopatie cervicali possono rivelare una

sarcoidosi. La loro localizzazione è spesso sopraclaveare,retroauricolare oppure sotto-mentale. Questi linfonodi sonoduri, mobili e non dolenti. La diagnosi può essere talvoltafacilmente evocata di fronte alla presenza associata alla radio-grafia del torace di adenopatie mediastiniche e di una sindromeinterstiziale. L’esame istologico evidenzia un granuloma epite-liale gigantocellulare senza necrosi.

Malattia di Kikuchi-Fujimoto o linfadenite necrotizzante.La malattia di Kikuchi-Fujimoto è una patologia rara, di originesconosciuta, che interessa il più delle volte le giovani donne. Èstata inizialmente descritta nella popolazione giapponese. Oltre1 000 casi sono stati descritti in etnie asiatiche, europee, nord-africane e americane. Si manifesta con adenopatie cervicaliinfiammatorie isolate o associate a segni generali (febbre, rashcutaneo). L’esame istologico mostra una necrosi asetticalinfonodale associata a un infiltrato istiocitico. Il più delle volte,la malattia regredisce spontaneamente in qualche settimana.L’eziologia rimane incerta, ma la malattia di Kikuchi-Fujimotopotrebbe dipendere da un’iperstimolazione immunitaria localeche segue un’infezione virale, batterica o parassitaria che portaa un’apoptosi linfocitaria molto importante T CD4+ [28, 29].

Istiocitosi sinusale con adenopatie massive di RosaiDorfman. Questa istiocitosi è frequente nei bambini neri;presenta un’associazione di una sindrome febbrile e infiamma-toria a un’ipergammaglobulinemia e ad adenopatie bilaterali,spesso cervicali. L’evoluzione è lunga, ma benigna.

Iperplasie delle cellule linfoidiPossono manifestarsi inaspettatamente nel corso di malattie

autoimmuni sistemiche.Lupus. La presenza di adenopatie non è rara nel lupus

eritematoso disseminato. Le tumefazioni linfonodali hannocaratteri infiammatori e sono spesso cervicali.

Poliartrite reumatoide. La presenza di adenopatie cervicali èrara. Si manifesta soprattutto nella sindrome di Felty, cheassocia leucopenia, splenomegalia e adenopatie.

Sindrome di Gougerot-Sjögren. Si accompagna a un rischioaumentato di degenerazione linfomatosa in corso di evoluzione.

Malattia di Still dell’adulto. Nella malattia di Still leadenopatie superficiali o profonde associate a un’epatospleno-megalia sono frequenti. I dolori faringei descritti nella metà deicasi si spiegano con la presenza di un’ipertrofia linfoide o diun’artrite cricoaritenoidea. Le forme tipiche presentano l’asso-ciazione di una febbre serotina, di una poliartrite infiammatoriae di un’eruzione maculosa oppure orticarioide fugace nelgiovane adulto.

Reazioni allergiche o immunologiche ad alcuni farmaci.Alcune forme di adenopatia sono secondarie a reazioni dafarmaci: difenilidantoina, idralazina e allopurinolo. Sonogeneralizzate e accompagnate da sintomi allergici come rashcutaneo, prurito ed eosinofilia.

Iperplasia angiofollicolare di Castleman. L’iperplasiaangiofollicolare di Castleman si accompagna, a volte, a localiz-zazioni cervicali. La forma «vasculoialina» interessa il bambinoe l’adulto e determina una lesione localizzata cosiddetta«monocentrica», il più delle volte mediastinica. La forma«plasmacellulare», più rara, può essere multicentrica, interessarediversi linfonodi e avere un andamento più grave. Un linfomaa cellule B, follicolare o diffuso a grandi cellule, o un linfoplas-mocitoma possono sopraggiungere improvvisamente all’esordioo secondariamente [30].

Linfoadenopatia angioimmunoblastica. La linfoadenopatiaangioimmunoblastica associa un’ipertrofia linfonodale di rapidaistituzione a una sindrome mononucleosica, a un’ipergamma-globulinemia e ad autoanticorpi. Il maggior numero delle formecorrisponde a linfomi non-Hodgkin T. In rari casi, specialmentedopo l’assunzione di farmaci, gli studi istologici, immunologicicitogenetici e molecolari non mostrano alcuna proliferazioneclonale.

Malattia di Kimura. La malattia di Kimura è una patologiainfiammatoria cronica, a eziologia sconosciuta, che interessaessenzialmente uomini giovani e asiatici. Questa entità associadelle adenopatie cervicali ad alcuni noduli profondi sottocuta-nei e salivari, a eosinofilia e all’aumento delle IgE [31].

Adenopatie cervicali metastaticheGeneralitàVie cervicofacciali di drenaggio linfatico

Risale al 1938 la trattazione che Rouvière [32] fa delle vie didrenaggio linfatico in un cerchio di Cuneo e in un triangolo diRouvière. Sono descritti altri gruppi linfonodali: catene retrofa-ringea, buccinatrice, mediastinica superiore e cervicale anteriorecon linfonodi prelaringei, pretracheali e paratracheali(ricorrenti).

Il circolo di Cuneo, disposto sotto la base cranica, è compostoda:• un gruppo occipitale che drena la parte posteriore del cuoio

capelluto e che si getta nelle catene spinale e giugulareinterna;

• un gruppo mastoideo che drena la porzione temporale delcuoio capelluto e l’orecchio esterno e che si getta nellagiugulare interna;

• un gruppo parotideo che drena il rivestimento cutaneo delleregioni temporale e frontale, orbitale, auricolare e malare;

• un gruppo sottomandibolare che drena i tegumenti dellametà inferiore del volto, le fosse nasali e la cavità orale;

• un gruppo sottomentale che drena i tegumenti della regionementoniera, della parte anteriore della lingua e del pavimentobuccale.Il triangolo linfatico di Rouvière è costituito da tre catene:

• la catena giugulocarotidea (= catena principale), costituita daparecchi gruppi linfonodali. La sua posizione è verticale erappresenta il lato anteriore del triangolo:C un gruppo sottodigastrico: drena l’orofaringe, l’ipofaringe e

l’epilaringe. Contiene il linfonodo di Küttner;C un gruppo sopra-omo-ioideo: drena la parte inferiore

dell’ipofaringe e del laringe e la tiroide;C un gruppo sotto-omo-ioideo: drena la parte inferiore

dell’ipofaringe e della laringe e la tiroide;• la catena spinale è situata all’indietro del muscolo sternoclei-

domastoideo (SCM). Raccoglie la linfa dei linfonodi occipitali,mastoidei e drena la parte posteriore dell’orofaringe;

• la catena cervicale trasversa è in posizione orizzontale, soprala clavicola; costituisce la base del triangolo di Rouvière.Drena la catena spinale, i tegumenti della regione anterolate-rale del collo, della regione mammaria, dell’arto superiore edegli organi intratoracici.



Classificazione radiochirurgica dei livelli linfonodalidel collo (Fig. 1)(Tabella 7) [33]

Una classificazione radiochirurgica è stata gradualmenteelaborata a partire da reperi anatomici fissi e dai limiti chirurgicidello svuotamento cervicale radicale. Questa classificazionegenera un doppio impatto: scientifico da un lato, poiché lastandardizzazione è necessaria per il confronto dei risultati tra idiversi gruppi, nell’ambito di studi multicentrici e di metanalisi,e clinico dall’altro, con un approccio più mirato e precisodell’invasione linfonodale. Essa permette di uniformare lacomunicazione tra diversi specialisti.

Alcuni limiti anatomici chirurgici non corrispondono esatta-mente ai limiti radiologici, soprattutto per la posizione opera-toria, con la testa in iperestensione, ruotata verso il latoopposto. Le modificazioni sono precisate da Lallemant [34].

Processo metastatico: patogenesi [35]

Classicamente, vengono descritte tre fasi: l’angiogenesi,l’invasione e quindi la disseminazione metastatica, che vienefacilitata perché il reclutamento delle cellule linfatiche nonrichiede la distruzione delle membrane basali, quasi inesistenti.

Le cellule neoplastiche colonizzano così direttamente i vasilinfatici, provocando una linfangite carcinomatosa e che infiltra

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Figura 1. Classificazione radiologica dei livelli linfonodali cervicali.A. Anatomia. 1. Muscolo digastrico; 2. muscolo miloioideo; 3. osso ioide; 4. muscolo omoioideo; 5. cartilagine cricoide; 6. arteria carotide comune destra;7. sterno; 8. ghiandola sottomandibolare; 9. vena giugulare interna; 10. arteria carotide interna; 11. muscolo sternocleidomastoideo; 12. muscolo trapezio;13. scaleno anteriore; 14. arteria carotide comune sinistra.B. Livelli ganglionari e loro limiti anatomici. 1. Bordo inferiore dell’osso ioide; 2. bordo inferiore della cartilagine cricoide; 3. bordo superiore dello sterno;4. forame giugulare; 5. bordo posteriore della ghiandola sottomandibolare; nervo accessorio; 6. arteria carotide comune sinistra.

Tabella 7.Classificazione radiochirurgica dei livelli linfonodali cervicali.

Designazione dei livelli ganglionari Limiti chirurgici

I Gruppo submento-sottomandibolare IA Submentale Ventri anteriori dei muscoli digastrici e osso ioide

IB Sottomandibolare Muscolo digastrico e branca orizzontale della mandibola

II Giugulocarotideo superiore IIA Sottodigastrico Ventre posteriore del muscolo digastrico in alto, nervo XI in dietro, lineaorizzontale che passa per l’osso ioide in basso

IIB Retrospinale Base del cranio in alto, bordo posteriore dello SCM dietro, nervo XI davanti

III Giugulocarotideo mediano Bordo posteriore dello SCM dietro, bordo mediale dell’asse carotideodavanti e due linee orizzontali che passano per l’osso ioide in alto e il bordoinferiore della cricoide in basso

IV Giugulocarotideo inferiore Bordo posteriore dello SCM dietro, bordo mediale dell’asse carotideodavanti, a livello del bordo inferiore della cartilagine cricoide finoalla clavicola

V Triangolo posteriore VA Triangolo posterosuperiore Bordo posteriore dello SCM davanti, bordo anteriore del muscolo trapeziodietro e al di sopra del piano che passa per il bordo inferiore della cricoide

VB Triangolo postero-inferiore Bordo posteriore dello SCM davanti, bordo anteriore del muscolo trapeziodietro, clavicola in basso e al di sotto del piano che passa per il bordoinferiore della cricoide

VI Cervicale anteriore VIA Prelaringeo Osso ioide in alto, bordo inferiore della cricoide in basso e bordo medialedegli assi carotidei lateralmente

VIB Peritracheale Bordo inferiore della cricoide in alto, bordo mediale degli assi carotideilateralmente e manubrio sternale in basso

SCM: sternocleidomastoideo.



i nodi linfatici. Le cellule linfoidi del linfonodo hanno inizial-mente un effetto di protezione contro l’invasione, protezionerapidamente sopraffatta. I linfonodi diventano allora sede dimetastasi, evolvendo per proprio conto. Le metastasi linfonodaliproducono, a loro volta, cellule tumorali che possono metasta-tizzare per via linfatica o ematica.

Valore prognostico delle metastasi linfonodalicervicali [35, 36]

L’estensione linfonodale cervicale rappresenta un fattoreprognostico fondamentale delle neoplasie delle vie aereodiges-tive superiori. In effetti, la presenza di un’adenopatia metasta-tica monolaterale dimezza la durata della sopravvivenza rispettoal TxNo. La presenza di adenopatie bilaterali riduce di quattrovolte la durata della sopravvivenza. La presenza di una rotturacapsulare la riduce di 8 volte. Esempio per il carcinoma epider-moide della laringe: sopravvivenza a 5 anni superiore al 72%per i TxNo vs il 46% per i TxN+ [37-39].

Temam sottolinea che, nella classificazione TNM-UICC, nonvengono precisati due elementi prognostici importanti: il livellodi invasione linfonodale (cervicale superiore, medio o inferiore),correlato al rischio metastatico, e la cognizione di invasionelinfonodale che ha superato il primo relè [36]. Un’attenzioneparticolare deve essere posta ai dati istopatologici del repertooperatorio. La cognizione di rottura della capsula, di embolovascolare, di inguainamento perinervoso e il livello esattodell’invasione linfonodale istologica sono criteri che possonoinfluenzare la terapia adiuvante e, conseguentemente, laprognosi.

Iter diagnosticoL’anamnesi e, soprattutto, il contesto clinico devono mettere

in allarme l’ORL, che prende in gestione un’adenopatia cervi-cale e che mette in atto ogni strategia per sdoganare unlinfonodo metastatico. La sintomatologia ORL orienta, ingenere, verso la localizzazione del tumore primitivo.

ClinicaLe caratteristiche comuni dell’adenopatia metastatica sono

una tumefazione che può essere unica, ma spesso multipla,indolore e a evoluzione subacuta, con nozione di un recenteaumento di volume. Alla palpazione l’adenopatia è significativaquando è sovracentimetrica. La consistenza è solitamente durao compatta e, a volte, fluttuante se compaiono aree necrotichepiù o meno superinfettate. L’adenopatia è spesso mobile e la suafissità sui piani profondi indica la sua infiltrazione alle struttureadiacenti e la permeazione della cute la sua invasione. Deveessere distinta dal nodulo di permeazione, che corrisponde allamanifestazione clinica per infiltrazione ipodermica di unalinfangite carcinomatosa. L’adenopatia metastatica può accom-pagnarsi a una cellulite carcinomatosa in uno stadio avanzato.

Diagnostica citopatologicaAgoaspirato. Questo esame viene eseguito dal medico

durante la visita o dal patologo. Questo esame riproducibilepermette di porre diagnosi di adenopatia metastatica e, a volte,di caratterizzare la natura istopatologica. L’efficacia di questatecnica risente di un alto tasso di falsi negativi e, in caso diforte sospetto di malignità, il clinico non deve esitare a farripetere l’esame. L’efficacia può essere migliorata quando a essaviene associata una valutazione ecografica.

Diagnostica per immagini [37]

Ecografia. L’ecografia cervicale, in mani esperte, permette ladiagnosi di un’adenopatia subclinica, in particolare controlate-rale o cervicale inferiore, indicatore prognostico sfavorevole.L’esame definisce i rapporti con l’asse giugulocarotideo e va allaricerca di una trombosi giugulare interna associata in caso dimassa cervicale importante. Può essere abbinata all’agoaspirato,il che aumenta la resa della tecnica (sensibilità 76% e specificità100%) [40]. Consente di localizzare le adenopatie nel loro livello.Tuttavia, questo esame resta operatore-dipendente.

Tomodensitometria. L’interessamento linfonodale si manifestacon la presenza di una formazione nodulare sferica, ipodensanel suo centro, con iperdensità periferica, sovracentrimetrica o,più raramente, con la coalescenza di diversi linfonodi infra-centrimetrici in uno stesso sito. La sede e l’importanza della

necrosi linfonodale hanno un valore prognostico, rispettiva-mente sulla sopravvivenza e sulla risposta al trattamentoconservativo. Si tratta di un esame di riferimento richiesto inprima istanza nella valutazione dell’estensione locoregionale.Questo esame, affidabile e riproducibile, permette di precisare lasituazione linfonodale nella classificazione radiochirurgica.Questa tecnica è più efficace dell’ecografia per le adenopatieretrofaringee.

La densità radiologica TDM delle strutture linfonodalirappresenta un indiscutibile fattore prognostico di risposta altrattamento conservativo: il grado di ipodensità della regionecentrale del linfonodo permette di predire la chemio- o laradiosensibilità delle strutture linfonodali. Gli elementi forte-mente necrotici hanno un tasso di risposta completa inferioreal 10% e costituiscono così, de facto, un’indicazione all’exeresichirurgica. La densità linfonodale è un fattore prognostico disopravvivenza senza recidiva nelle localizzazioni orofaringee edella cavità orale.

Risonanza magnetica. La sua indicazione nella valutazionedell’estensione regionale dei carcinomi delle VADS è superatadall’ecografia e dalla tomodensitometria a causa di una man-canza di risoluzione spaziale e delle difficoltà di accessibilità.Sarebbe anche più efficace rispetto alla TDM nella caratterizza-zione della rottura capsulare. La sua sensibilità resta inferioreal’ecografia cervicale, tranne che per le localizzazioni retrofarin-gee. Una nuova tecnologia che utilizza le nanoparticellesuperparamagnetiche (USPIO) permetterebbe di discriminare ilinfonodi metastatici dai linfonodi normali. Questa tecnicaattualmente non ha una diffusione in pratica, perchéimpegnativa.

PET-TDM. Tecnica di imaging metabolica recente, la tomo-grafia a emissione di positroni (PET) consiste in una camera ascintillazione la cui particolarità è quella di rilevare e localizzaredue fotoni gamma generati dall’annichilazione di un elettronee di un positrone emessi da radioelementi artificiali cheemettono positroni. Il 18-FDG rappresenta il tracciante utiliz-zato in oncologia, assimilabile a un indicatore di malignità diuna neoplasia. Tuttavia, anche altri fenomeni come l’infiamma-zione tissutale, i focolai infettivi e i processi di cicatrizzazioneprovocano un aumento di fissazione del FDG, fatto che spiegala presenza di falsi positivi. Questo esame permette di realizzareuna mappatura dell’intero organismo, precisando la localizza-zione dell’adenopatia metastatica e della massa primitiva alivello delle VADS e anche le eventuali metastasi a distanza. LaPET-FDG non fornisce un’immagine anatomica precisa, cosa cheimpedisce la stadiazione TNM. L’associazione con la TDM (PET-TDM) permette di migliorare questa limitazione. Il FDG vienefissato dalle piccole lesioni (inferiori a 6 mm) dove le microme-tastasi non sono differenziabili dai tessuti sani circostanti.

Un recente articolo [9], che ha valutato lo stato linfonodaletramite PET-TDM, conclude attribuendo a questo esame unrendimento inferiore rispetto alla valutazione standard (TDM)nella stadiazione linfonodale. Viene sottolineato il problema deifalsi positivi e dei falsi negativi per i linfonodi di piccoledimensioni (N1). Dato che la percentuale di falsi negativi restatroppo alta, la PET-TDM non permette di escludere le microme-tastasi (adenopatie inferiori a 6 mm), e non può permettere dievitare la realizzazione di un trattamento sistematico dellestazioni linfonodali [41], variando la sensibilità di questo esamedal 70% al 90% a seconda degli studi.

Riguardo al problema del collo N0, Woolgar [42] ha ritrovatodelle micrometastasi nel 28% dei pazienti inizialmente classifi-cati N0 e operati per uno svuotamento linfonodale (primitivodella cavità orale). Questa constatazione influenza direttamentela terapia adiuvante, che propone una radioterapia cervicalealmeno profilattica. Questa constatazione spiega l’alto tasso difalsi negativi della PET-TDM, la cui risoluzione minima è di6 mm. Questo spiega perché, per questi colli N0, il linfonodosentinella è più efficace della PET-TDM.

Per la valutazione della risposta alla terapia [43] è interessanterivalutare la risposta terapeutica dopo la radiochemioterapiaconcomitante per differenziare un’evoluzione tumorale di unamalattia residua. Esiste uno studio prospettico e multicentrico incorso. Si ritiene che la PET-FDG sia la metodica che fornisce piùinformazioni, 4 mesi dopo la fine della radioterapia esterna. Ciò



corrisponde alla scomparsa delle reazioni infiammatorie, 1 mesedopo la chemioterapia, 6 settimane dopo un intervento chirur-gico e 15 giorni dopo l’esecuzione di biopsie mucose. Così, sela PET è negativa, il paziente ha una probabilità molto alta diavere una buona risposta alla radioterapia. La PET-FDG classificai pazienti in buoni o cattivi responder alla chemioterapia dopoil secondo o il terzo ciclo.

Secondo alcuni autori [44], la PET-TDM viene proposta comeesame di prima intenzione in caso di sospetto di recidivaquando l’esame clinico non è conclusivo.

Tecnica del linfonodo sentinella, linfoscintigrafia. La tecnica dellinfonodo sentinella, o linfoscintigrafia, è una tecnica piuttostorecente, in corso di validazione. Questa tecnica funzionale enon morfologica permette di scoprire micrometastasi linfono-dali (di 100 µm di diametro) grazie all’iniezione di albuminamarcata alla periferia del tumore iniziale. Il chirurgo svela laradioattività del primo relè linfonodale grazie a una sondaspecifica e, in caso di conferma all’esame estemporaneo dellapositività del linfonodo prelevato, effettua una pulizia linfono-dale. In caso contrario, è sufficiente un monitoraggio, che evitala realizzazione di uno svuotamento linfonodale e il rischio chepuò generare quest’ultimo. Nella chirurgia cervicofacciale leprincipali indicazioni sono i carcinomi della cavità orale edell’orofaringe (TXN0), i melanomi della testa e del collo ealcuni carcinomi della tiroide [45]. I valori elevati, ovvero unasensibilità superiore al 90% e una specificità pari al 100%, nefanno una tecnica riproducibile, innovativa e promettente [46].Tuttavia, si può rimproverarle la sua mancanza di accessibilità acausa della complessità dell’attrezzatura e della mancanza didisponibilità dei diversi gruppi e il problema dei falsi negativilegato al salto dei relè linfonodali (skip metastasis). Infine,Nieuwenhuis et al. hanno dimostrato che i tumori della lineamediana danno cattivi risultati [47].

Forme clinicheDue tipologie di casi possono presentarsi al medico.

Metastasi linfatiche cervicali di un tumore già noto

La diagnosi di adenopatia metastatica non pone in genereproblemi. La diagnosi anatomopatologica deriva dall’esito dellapanendoscopia e la valutazione dell’estensione locoregionale(esame clinico e TDM cervicale con mezzo di contrasto [APC])mette in evidenza la presenza di una o di più strutture linfono-dali sospette omolaterali alla lesione primitiva, a volte bilateraleo, addirittura, controlaterale. Questa scoperta incide diretta-mente sulla stadiazione TNM, modificando così la prognosi e lastrategia terapeutica.

Metastasi linfatiche cervicali di un cancro della testae del collo la cui neoplasia primitiva non è stata identificatadalla valutazione preterapeutica

Lo studio della letteratura identifica diverse terminologie:adenopatie prevalenti, precessive, senza porta di entrata, senzatumore primitivo identificato e CUP syndrom e, più recente-mente, il termine di «adenopatia preminente» è stato racco-mandato dalla Société française de carcinologie cervicofacialenel 2006.

L’ipotesi patogenetica può essere una neoplasia primitiva dipiccole dimensioni, una localizzazione sottomucosa o unaregressione tumorale spontanea.

Queste adenopatie predominanti sono tuttora poco frequentia causa dell’accessibilità alla TDM e alla RMN e variano, aseconda degli studi, tra l’1% e il 5% dei casi [48].

Clinica. La situazione clinica abituale mette in evidenza, inun paziente di 50-60 anni con precedenti di intossicazionealcolica e tabagica, una tumefazione cervicale isolata, ossia senzaalcuna evidenza di tumore primitivo riscontrato durante l’esameiniziale e durante il periodo di trattamento, malgrado unaricerca rigorosa. Nella maggior parte dei casi la lesione èunilaterale (90% dei casi) e unica nell’85% dei casi [49]. Spessola distribuzione della lesione interessa i livelli IIa o III. Un’ade-nopatia predominante richiede un esame clinico completo conl’ispezione di tutte le stazioni linfonodali, un esame ORLminuzioso e un esame attento dei tegumenti della faccia e delcollo, alla ricerca di una lesione cutanea o di una cicatrice diexeresi. Un’adenopatia preminente nel livello V deve far

ricercare la massa primitiva a livello del rinofaringe, 22%,dell’orofaringe, 11%, della tonsilla, 9%, dell’ipofaringe, 8,4%, ealla base della lingua, 6,7% [37].

Valutazione strumentale. La sua scoperta richiede l’esecu-zione di una panendoscopia in anestesia generale (AG) minu-ziosa, comprendente il cavo orale, con la palpazione delle loggetonsillari e della base della lingua. Quest’ultima manovra nonidentifica, per definizione, le lesioni mucose e porta all’esecu-zione di biopsie multiple sulle zone a rischio: tonsille, base dellalingua, cavo orale. Se queste biopsie dovessero risultare esserenegative, viene realizzata una TDM APC cervicotoracica primadi iniziare l’iter terapeutico. Le raccomandazioni per la praticaclinica (Standards Options Recommendations [SOR] 2002,validate nel 2006) per la gestione dei carcinomi da sedeprimitiva ignota hanno previsto come standard la realizzazionedi una panendoscopia (livello di prova B2), di una TDM cranio-cervico-facciale (livello di prova B2) e di una tonsillectomiabilaterale diagnostica [50, 51].

Un agoaspirato linfonodale permette di precisare il caratteremetastatico dell’adenopatia, ponendo così la diagnosi positiva.In certi casi, di fronte al sospetto di origine tiroidea si richiedeil dosaggio della tireoglobulina intralinfonodale. In caso dicarcinoma indifferenziato può essere eseguita una ricerca EBV, inparticolare in caso di localizzazione spinale (ibridazione in situEBER 1).

Ruolo della PET-TDM. Il tumore primitivo deve esserescoperto, a rischio di proporre un grande campo di irradiazione,comprendendo le sedi potenziali di origine e aggravando, così,le sequele postirradiazione: xerostomia, necrosi tissutale e osseae fibrosi cutanea polmonare. Tuttavia, poiché la PET-TDM hauna percentuale inadeguata di identificazione della sedeprimitiva (dal 24 al 45%), le raccomandazioni per la praticaclinica, SOR, non hanno riconosciuto il beneficio di questoesame nella valutazione preterapeutica, e la sua valutazioneresta da dimostrare [50-52].

Istopatologia. La natura istologica più frequente è data dalcarcinoma epidermoide più o meno differenziato, con uncarcinoma epidermoide indifferenziato che porta a far ricercareun tumore primitivo a livello del cavo orale. Le altre formeanatomopatologiche (adenocarcinomi, melanomi ecc.) sono piùrare.

Prognosi [49]. Evidenziamo la gravità clinica dall’inizio,poiché spesso, al momento della diagnosi, si tratta di uno stadioavanzato, N2 o N3. Allo stesso modo, la maggior parte di questeadenopatie predominanti presenta una rottura capsulare nel70%-80% dei casi [53].

Metodi terapeutici [35-37]

Ogni proposta terapeutica deve essere discussa in una riu-nione multidisciplinare e diffusa nel quadro delle reti regionali.

Trattamento chirurgico: lo svuotamento linfonodale

Ancora chiamato «toilette linfonodale», corrisponde all’exe-resi in un tempo unico dell’insieme del tessuto linfocellularecervicale, che interessa tutti i livelli linfonodali o una parte. Ilsuo principio è quello di eseguire una dissezione oncologica deipiani aponeurotici e di asportare la totalità dei linofonodi e deivasi linfatici. La tecnica operatoria è attualmente ben codificatae ha beneficiato di alcuni miglioramenti dalla sua descrizioneiniziale di radical neck dissection nel 1906 da parte di Crile.

L’atto chirurgico sulle aree linfonodali viene adattato allalocalizzazione del tumore (unilaterale per le lesioni ben latera-lizzate, bilaterale negli altri casi) e allo stato delle areelinfonodali.

Si distinguono:• Gli svuotamenti completi (livelli I-V):

C svuotamento radicale completo (in precedenza chiamato«radicale tradizionale»): sacrificio della vena giugulareinterna, del muscolo SCM e del nervo XI. È indicato incaso di linfonodi palpabili superiori a 2,5 cm di diametro,cosa che corrisponde alla rottura capsulare in istopatologia;

C svuotamento totale esteso: si tratta di uno svuotamentoallargato alla cute, alla parotide o ad altre strutture nervose,vascolari o muscolari;



C svuotamento modificato (in precedenza chiamato «funzio-nale»): preserva la vena giugulare interna, il muscolo SCNe/o il nervo XI. Si distinguono: il tipo I, conservativodell’XI, il tipo II, conservativo dello SCM e dell’XI e il tipoIII, conservativo dello SCM, della VGI e del nervo XI;indicazione del linfonodo palpabile inferiore a 2,5 cm [36].

• Gli svuotamenti selettivi: questi svuotamenti parziali interes-sano uno o più livelli. Sono indicati nei colli N0 con uncontrollo estemporaneo, in modo da poter essere completatiin caso di interessamento linfonodale dimostrato. Tra alcunidei più frequenti si descrivono:C lo svuotamento sovra-omo-ioideo (triangolo superiore):

indicazione TxN0 cavità orale e orofaringe;C lo svuotamento anterolaterale (II, III, IV, V);C lo svuotamento posterolaterale (V±linfonodi occipitali);C lo svuotamento del triangolo anteriore (VI).

Radioterapia

Può essere proposta a scopo curativo o palliativo, esclusivo,associato alla chemioterapia o nel trattamento adiuvante.

Radioterapia esterna esclusivaPrimo caso: TxN0. Se il tumore è lateralizzato e poco linfofilo:

campo unilaterale in elettronterapia. In alternativa, campibilaterali in telecobaltoterapia o raggi X di bassa energia.Un’irradiazione di 50 Gy selettiva dei livelli I-II-III è raccoman-data per i tumori della cavità orale e dei livelli da I a V per lealtre localizzazioni.

Secondo caso: TxN+. Sono raccomandati campi bilaterali intelecobaltoterapia o raggi X di bassa energia, con un’irradiazione50 Gy dei livelli da I a V con sovradosaggio sui N+ (da 65 a70 Gy).

Radioterapia esterna adiuvante (postoperatoria). Consistein un’irradiazione bilaterale in telecobaltoterapia o raggi X dibassa energia, con dose di base di 50 Gy e sovradosaggio suentrambi i livelli in rottura capsulare (65 Gy).

In caso di tumore sottoglottideo si raccomanda un’irradia-zione del mediastino superiore a 50 Gy.

Reirradiazione. Viene effettuata in caso di recidiva linfono-dale in territorio già irradiato. Dipende dal lasso di tempointercorso dall’ultima irradiazione, dallo stato dei tegumenti,dalle dosi e dai campi di irradiazione precedenti. Di solitoquest’ultima richiede l’elettronterapia in campi limitati.

Irradiazione conformazionale con modulazione di inten-sità (IMRT). È una tecnica radioterapica piuttosto recente chepermette di modulare l’intensità dell’irradiazione in modoconformazionale. Consiste nell’applicazione diretta della nuovaclassificazione radiochirurgica del collo, cosa che permette unsovradosaggio in alcune aree linfonodali e preserva alcuniorgani come le ghiandole salivari principali. Questa tecnica,piuttosto recente, permette il miglioramento balistico e aumental’efficacia terapeutica riducendo gli effetti collaterali. Il costodegli apparecchi e la complessità dei piani di trattamentocostituiscono dei freni alla diffusione dell’IMRT.

Curieterapia interstiziale intraoperatoria. Questa tecnicapoco diffusa viene proposta in casi estremi di residuo linfono-dale macroscopico, dove la chirurgia giunge ai suoi limiti didissezione (per esempio, invasione carotidea).

Vie di ricerca [37]. Sono numerose. Sono allo studio modifi-cazioni del frazionamento dell’irradiazione: l’iperfrazionamento,l’accelerazione, il concomitant-boost, come anche la chemiopo-tenzializzazione e l’associazione al centraggio molecolare

Chemioterapia

Le sostanze di solito utilizzate per i carcinomi epidermoididelle VADS sono: i sali di platino, il 5-fluoro-uracile e i taxani.

Chemioterapia neoadiuvante. Nel quadro dei protocolli diconservazione d’organo consente di ridurre il volume linfono-dale prima della radioterapia, aumentando così la sua efficacia.

Radiochemioterapia concomitante. Generalmente riservataai tumori inizialmente non asportabili, pone il problema di unarivalutazione post-trattamento per l’eventuale trattamentochirurgico dei reliquati.

Nel postoperatorio. La radioterapia esterna (RTE), chemiopo-tenziata con i sali di platino ai giorni 1, 22 e 43, è di solitoindicata nei pazienti in buone condizioni generali che presen-tano fattori istopatologici negativi.

Indicazioni terapeutiche [35]

Casi generali

Colli N0. Il trattamento profilattico delle stazioni linfonodaliè sistematico ed è calcolato sul trattamento del T (svuotamentoselettivo o RTE).

Colli N+. Allo stesso modo, la terapia è calcolata sul T, salvoche per gli N di grandi dimensioni, dove è raccomandata lachirurgia (terapia dissociata).

Casi particolari

Caso di recidive linfonodali o di sequele evolutive.Dipende dall’estirpabilità della sindrome di massa, dall’aspettodei tegumenti e dai dati della radioterapia precedentementeeffettuata. Si tratta di una chirurgia a rischio, poiché i disturbidella cicatrizzazione sono frequenti. In caso di chirurgia sultumore mucoso associato il rischio di fistola salivare e diulcerazione dei grossi vasi all’origine di emorragie catastroficheè importante. La prognosi è mediocre.

T1-T2 N3. La massa linfonodale è voluminosa, ma estirpabile,cioè senza l’invasione della base cranica, dell’asse carotideo odel mediastino, e la neoplasia primitiva è limitata, fatto cheautorizza un trattamento conservativo chirurgico o radiotera-pico:• RTE su T e N, con eventuale chirurgia di recupero sul residuo

linfonodale e/o sul tumore. Richiede una rivalutazione post-terapeutica con panendoscopia, TDM (o RMN) e PET-TDM tra2 e 4 mesi dalla fine dell’irradiazione;

• trattamento dissociato con svuotamento radicale immediato,quindi radiochemioterapia (T+ N);

• svuotamento radicale e faringolaringectomia parziale seguitada una radiochemioterapia postoperatoria [54].Adenopatia preminente (primitivo non identificato) [35, 37,

49, 55, 56]. Bisogna privilegiare l’associazione radiochirurgica consvuotamento radicale immediato se N3 è asportabile, modificatain caso di adenopatia inferiore a 2,5 cm, ottimizzando anche ilcontrollo locale e la sopravvivenza. In caso di N non asportabilesi effettua una radiochemioterapia concomitante (protocollo delGroupe d’oncologie radiothérapie tête et cou e dell’EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer [GORTEC-EORTC], in corso di validazione) e un’eventuale chirurgia disalvataggio sul reliquato linfonodale. Alcuni autori propongonouna chemioterapia neoadiuvante. Si pone il problema deltrattamento del sito primitivo. Si confrontano due strategie: laprima, che sembra peraltro riscuotere l’unanimità, consistenell’irradiare l’insieme delle VADS, rinofaringe incluso, al prezzodi una morbilità elevata; la seconda prevede l’irradiazionelimitata alle aree linfonodali omolaterali, riducendo così anchele sequele funzionali e permettendo il trattamento ottimale delsito primitivo in caso di emergenza. Questo atteggiamentorichiede una sorveglianza estremamente rigorosa e ravvicinatadel paziente. In ogni caso la prognosi è severa.

Adenopatia con rottura capsulare (N+ R+). Il beneficio diuna chemiopotenzializzazione con sali di platino della radiote-rapia postoperatoria sul controllo locale e sulla sopravvivenzaresta da validare.

Strategia di conservazione d’organo. La chemioterapia diinduzione (cisplatino) ha dato prova della sua efficacia neltrattamento conservativo dei carcinomi faringolaringei, consen-tendo il risparmio della laringectomia totale. Tuttavia, laprognosi sembra dipendere in parte dalla risposta linfonodale.Così, in caso di buona risposta tumorale e di cattiva rispostalinfonodale, può essere effettuata una terapia dissociata. Deveessere adottato un atteggiamento interventista sul linfonodoresiduo. Studi recenti stimano l’efficacia del docetaxel associatoal cisplatino (protocollo TREMPLIN) [57, 58].

Casi di laringectomie parziali. Secondo Marandas [36] ènecessaria un’expertise linfonodale per realizzare uno svuota-mento linfonodale selettivo dei livelli II e III per ogni laringec-tomia parziale la cui l’indicazione porta sui T1 glottici



(cordectomia mediante tirotomia esclusa): laringectomia fron-tale anteriore ricostruttiva con epiglottoplastica, laringectomiatranslaringea glottica di Calearo e laringectomia sopracricoidearicostruttiva con crico-ioido-epiglottopessia (CHEP). In effetti, gliinsuccessi linfonodali sono stati segnalati anche dopo unacordectomia semplice da Laccourreye [59]. Per le lesioni delpiano sopraglottideo si raccomandano uno svuotamentoselettivo che interessa i livelli IIa e III con esame estemporaneoper i colli N0, tenuto conto della linfofilia, uno svuotamentocompleto da II a V omolaterale alla lesione per i colli N+ e unadissezione bilaterale per le lesioni che superano la lineamediana.

Tipicamente, la positività del linfonodo prelaringeo all’esameestemporaneo è un fattore prognostico sfavorevole [60] e deve fartramutare l’intervento in una laringectomia totale, una voltainformato il paziente di questa eventualità.

Tiroide. Per i carcinomi differenziati papillari o vescicolaridella tiroide, tenuto conto della loro linfofilia, è indicata unadissezione linfonodale. Tuttavia, non esiste attualmente unconsenso. È necessaria una valutazione prospettica e multicen-trica. Noi proponiamo:• pTxN0:

C svuotamento mediastinoricorrenziale negativo: iraterapia echirurgia linfonodale secondaria in caso di bersaglioaccertato (ecografia, adenopatia palpabile);

C in caso di linfadenectomia mediastinoricorrenziale noneseguita durante la chirurgia tiroidea: iraterapia e svuota-mento mediastinoricorrenziale a 3 mesi a seconda dei datidi follow-up;

C in tutti i casi, il dosaggio della tireoglobulinemia insoppressione sembra essere un fattore prognostico affida-bile;

• se N+ giugulocarotideo: lo svuotamento radicale modificatocompleto (dal II al V omolaterale) viene effettuato contem-poraneamente alla tiroidectomia macroscopicamente totale eall’expertise linfonodale del compartimento centrale (area VI),seguito da iraterapia e, a volte, da una radioterapia adiuvante.In caso di carcinoma midollare della tiroide:

• forma sporadica: tiroidectomia macroscopicamente totale piùsvuotamento modificato da II a VI omolaterale;

• forma familiare: tiroidectomia macroscopicamente totale piùsvuotamento modificato da II a VI bilaterale.Una radioterapia adiuvante può essere indicata in funzione

dei dati istopatologici.Melanoma. Il comportamento non è consensuale:

• N0: la discussione di uno svuotamento profilattico sembradipendere dalle caratteristiche istologiche e dalla sede dellaneoplasia primitiva. La tecnica del linfonodo sentinella èseducente, ma rimane da convalidare;

• N+: pulizia omolaterale completa consigliata, preferibilmenteradicale modificata e radicale allargata alla parotide in caso dineoplasia primitiva periauricolare. Se il pN+ è confermato,alcuni gruppi realizzano un trattamento coadiuvante conRTE, mentre l’impiego della chemioterapia e/o dell’interfe-rone è dibattuto.

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J.-J. Pessey, Professeur des Universités praticien hospitalier ([email protected]).X. Rose, Praticien hospitalier.S. Vergez, Chef de clinique, assistant des Hôpitaux.Service ORL et chirurgie cervicofaciale, Hôpital Larrey, 24, chemin de Pouvourville, TSA 30030, 31059 Toulouse cedex 9, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Pessey J.-J., Rose X., Vergez S. Adenopatie cervicali. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),Otorinolaringoiatria, 20-870-A-10, 2009.

Disponibile su www.em-consulte.com/it

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