ARTICULO DE REVISIÓN

Accidente Cerebrovascular en poblaciones situadas a grandesalturas: Revisión y análisis de los factores de riesgo

Dr. Esteban Ortiz Prado,1 Dr. Oscar Ojeda P,2 Dr. Francisco Silva P3

1 Medicina de Alta montaña y Fisiología de la Altura Facultad de Medicina, Universidad de Calgary. Calgary, Canada,2 Servicio de Cirugía Vascular del Hospital Eugenio Espejo. Quito, Ecuador3 Servicio de Ortopedia y Traumatología, Universidad Central del Ecuador. Quito, Ecuador.

________________________________________________________________________________ Resumen

El accidente cerebrovascular (ACV) –también conocido como stroke– es una de las principales causas demuerte a nivel mundial. Numerosos y tradicionales factores de riesgo han sido asociados con unincremento en la prevalencia e incidencia del ACV; tal es el caso de la hipertensión arterial esencial, eltabaquismo, la obesidad o la diabetes mellitus. A su vez, existen factores de riesgo menormente asociadoscon dicha incidencia o prevalencia, llamados factores de riesgo no tradicionales, entre los cuales podemosnombrar al consumo de cocaína, consumo excesivo de alcohol, presencia del síndrome de inmuno­deficiencia adquirida (SIDA), deficiencia de vitamina D o deficiencia de proteína C. La relación entre laexposición a la hipoxia hipobárica hallada en las grandes alturas y su papel sobre la etiología del ACV, noha sido claramente establecida. El propósito de esta revisión es establecer si la hipoxia hipobárica (HH)tiene algún efecto sobre la incidencia y el desarrollo del ACV entre los residentes o visitantes expuestos alas grandes alturas. Esta es una revisión de la evidencia disponible sobre los datos epidemiológicos y losfactores de riesgo asociados con la enfermedad cerebrovascular entre las poblaciones situadas a grandesalturas. Basado en la evidencia científica disponible y en los factores de riesgo encontrados en estascircunstancias, el investigador concluye que vivir a grandes alturas y estar expuesto a un grado significativode HH, se asocia con un incremento en el riesgo de presentar un ACV, especialmente el de tipo isquémico.Los pocos estudios epidemiológicos disponibles muestran que los índices de prevalencia del ACV parecenser mayores entre pobladores y residentes de las grandes alturas, y parece predisponer a personasjóvenes por lo demás sanas a desarrollar un ACV. El grado de HH y la altura, en la cual el ACV parece sermás frecuente, es difícil de establecer, pero se puede concluir que la HH tiene que ser lo suficientementesignificativa para inducir aclimatación, y por ende policitemia y niveles elevados de hematócrito, dos de losfactores de riesgo más fuertemente asociados con incremento en la prevalencia del ACV en las alturas.

Palabras clave: Grandes alturas, Stroke, Policitemia, Hematócrito, Hipoxia hipobárica (HH), Enfermedadaguda de montaña (EAM), Accidente cerebrovascular de tipo isquémico, Pre­condicionamiento a la hipoxia,Adaptación, Aclimatación, Metros sobre el nivel del mar (msnm).

Abstract

Despite our understanding about cerebrovascular accident, also known as stroke, its risk factors, treatmentand prevention, it remains the leading cause of death of both men and women worldwide. Several riskfactors have been associated with higher incidence of stroke such as systolic or diastolic hypertension,diabetes, hypercholesterolemia, cigarette smoking or obesity. Other such as cocaine abuse, heavy alcoholconsumption, AIDS, Vitamin D and protein C deficiency are also important non traditional risk factors,associated with increased prevalence of stroke. Nevertheless, high altitude exposure and potential impactof hypoxia as a stroke risk factor –in people living or visiting high altitude environments– has not beenclearly established yet. This review will analyze the available evidence concerning about the association ofrisk factors with higher prevalence of stroke during acute or chronic high altitude exposure, either in highaltitude dwellers or new sojourners. The author will examine the available evidence behind the possiblephysiopathology of ischemic and hemorrhagic stroke in those living at high altitudes. We conclude that livingor visiting high altitude locations is a potential non traditional risk factor associated with higher incidence ofischemic stroke, especially in young otherwise healthy men. The hypobaric hypoxia level or the altitude inwhich stroke commonly starts is very difficult to establish. However, it is well known that as soon as hypoxiacauses acclimatization, risk becomes higher. The evidence suggests that high altitude exposure andconsequent hypobaric hypoxia are important environmental factors to be considered. The time length ofexposure, high levels of hematocrit and polycythemia are the most prevalent risk factors associated withhigher incidence of stroke in subjects exposed to chronic or acute hypoxia.

Key words: High altitude, Stroke, Polycythemia, Hematocrit, Hypobaric hypoxia (HH), Acute mountain

sickness (AMS), Ischemic stroke, Hypoxia preconditioning, Acclimatization, Adaptation, Meters above sealevel (masl).

________________________________________________________________________________

Introducción

El ACV es un síndrome caracterizado por la presencia rápida, aguda y potencialmente progresiva de lapérdida de la función cerebral, debido a una alteración en el suministro sanguíneo de al menos 24 horas deduración.1­6 Las manifestaciones clínicas usualmente dependen de la gravedad de la noxa, las mismasque pueden ser temporales o permanentes, dependiendo del área afectada, la etiología y el tratamientooportuno. Entre las manifestaciones clínicas más representativas podemos mencionar a la hemiplejía, laparálisis motora, la apraxia, la afasia y demás complicaciones cognitivas.1­6 El ACV resulta, ya sea porisquemia o hemorragia, y el tratamiento está principalmente basado en la restauración del flujo sanguíneohacia las zonas afectadas y en la prevención de posterior daño a zonas aledañas. En 1999, laOrganización mundial de la salud (OMS) reportó que el ACV fue la causa de muerte de 5.5 millones depersonas a nivel mundial.7Durante el año 2002, la misma organización reportó al ACV como la primeracausa de muerte en países con ingresos económicos moderados, la segunda causa de muerte en lospaíses desarrollados y la cuarta causa de muerte en países en vías de desarrollo.7 La mortalidad causadapor el ACV ha venido decreciendo durante las últimas décadas en países desarrollados,8­13 sin embargo,la realidad parece ser distinta en los países en vías de desarrollo, donde la mortalidad causada por losACV está aumentando dramáticamente.14­18 La etiología, fisiopatología y tratamiento del ACV, han sidoestudiados durante décadas, pero a pesar del conocimiento existente, muchas interrogantes permanecenaún sin resolver.

Entre los múltiples factores de riesgo asociados con la presentación del ACV,1­6 existen otros menosconocidos, entre ellos tenemos a los ambientales, de los cuales el más destacado es la altura. La hipoxiahipobárica, condición que diferencia a las poblaciones localizada a nivel del mar y las que residen en lasgrandes alturas, parece tener un papel preponderante en el desarrollo del ACV y de complicaciones de tipovascular­isquémico.19­26 El estudio de patologías y casos clínicos compatibles con el ACV, causadoaparentemente por la exposición aguda o crónica a grandes alturas, ha sido una interrogante desde haceya un siglo.25,27­36 Sin embargo, el papel de la hipoxia y su relación epidemiológica con el desarrollo delACV entre pobladores de las grandes alturas ha sido estudiado con menor frecuencia.

La asociación de este factor ambiental con el desarrollo del ACV es un tema complejo y extensamentedebatido. Existen dos corrientes, la una que establece que vivir en la altura se asocia con menorprevalencia del ACV,37­40 mientras que la otra mantiene el hecho que vivir en grandes alturas es un factorde riesgo para el desarrollo de un ACV.16,18,41 Esta revisión tiene como objetivo, determinar de maneraimparcial si existe suficiente evidencia para incriminar a la altura como factor causal o protector en eldesarrollo del ACV en las personas expuestas a grandes alturas. El hecho de existir personas que residena alturas excesivas en poblaciones establecidas y aquellos que visitan estos lugares por tiempos menores,dificulta aun más investigación del tema. Sin embargo, sabemos que la exposición a elevaciones extremas(> 5,000 m) está asociada con el desarrollo de complicaciones de tipo vascular, entre ellas elACV,19,21,24,26,30,42­45 análisis que retomaremos más adelante en esta revisión.

Sintetizando la información disponible, la mayoría de estudios que sugieren a la altura como un factor“protector,” están basados en estudios epidemiológicos, que si bien han encontrado menor prevalencia delACV en las zonas localizadas a mayor elevación, la altura nunca fue controlada como una variable, y dichaaltura nunca superó los 2,500 m,37,46­50 por ende, la inclinación de esta revisión hacia la corriente quesugiere a la altura como un factor de riesgo ambiental no tradicional.

Por otro lado, un grupo cada vez más grande de investigadores ha venido reportando que el ACV pareceser más prevalente en regiones montañosas14,16,18,21,41,51 y que los pobladores tienen más riesgo depresentar un ACV que su contraparte situada a altitudes más bajas o cercanas al nivel del mar, debido afactores de riesgo encontrados a dichas alturas.22,51­53

Enfoque epidemiológico

El ACV ha sido descrito como una de las principales causas de muerte a nivel mundial, incluyendo lasregiones localizadas a grandes alturas.9,11,16,18,43,54­58 Esta revisión trata de analizar estudiosepidemiológicos del ACV,22,23,31,35,51­53,57,59­70 los casos clínicos relacionados con una etiologíacerebrovascular tras la exposición a las grandes alturas25,27,28,32,36,41,71­74 y la relación existente

entre la hipoxia hipobárica simulada en ambientes controlados y el desarrollo o no de condicionesasociadas con la formación del ACV.75­78

La escasez relativa de evidencia en el área, dificulta el estudio de los distintos factores de riego específicosencontrados en las grandes alturas y de su rol sobre el desarrollo o no del ACV. Este análisis incluirá todoslos estudios en el área epidemiológica realizados en comunidades localizadas a grandes alturas, a si comoel estudio de los factores de riesgo encontrados en dichas zonas.

Jaillard y cols. en 1995,16 en un estudio realizado en la ciudad del Cuzco, Perú, ciudad localizada a 3,380msnm y usando un censo “puerta por puerta”, reportaron una prevalencia significativamente alta de ACVentre los habitantes de dicha ciudad. Ellos reportaron una tasa cruda del 6.47 por cada 1000 habitantes(p<0.05) entre los residentes de las áreas urbanas y rurales. Esta tasa de prevalencia del ACV essignificativamente más alta que la reportada en otras comunidades localizadas a menor altitud.37,40,79­81 Los investigadores concluyeron que existen factores ambientales, como es el caso de la altura, queafectan la incidencia y prevalencia del ACV entre los pobladores. Este fue el primer estudio realizado enuna localidad ubicada a grandes alturas, encaminado a estudiar la prevalencia del ACV entre suspobladores.16

Sumado a esta corriente, en Julio del 2002,18 Jha y cols. publicaron la incidencia del ACV entre soldadoshombres expuestos a elevaciones mayores a los 4,270 m. Este grupo de investigadores estudiaron a 30solados diagnosticados con algún tipo de ACV, provenientes de alturas mayores a los 4,000 m. Elloscompararon la incidencia de ACV entre los soldados que vivían a elevaciones mayores a los 4,000 m,versus los soldados provenientes de zonas más bajas. En esta gran oportunidad para el estudio de losefectos de la altura sobre el organismo humano, los investigadores reclutaron todos los casos de ACVentre soldados tratados en el hospital de Command, en la región de Chandimandir, India, entre el año de1998 y julio de 2000. Se realizaron diferentes evaluaciones clínicas, de imagen y de laboratorio, a todos lossoldados con diagnóstico de ACV, entre las cuales se enumeran a la tomografía axial computarizada, perfillipídico y hematológico, entre otros. Los autores reportaron una alta incidencia de ACV entre los soldadosque estuvieron viviendo a elevaciones mayores a los 4,200 msnm, (13.7/1000) comparando con lossoldados que provinieron de alturas considerablemente más bajas (1.05/1000).

El tiempo de permanencia en la altura fue uno de los factores de riesgo asociados con una alta incidenciade ACV entre estos soldados, cabe mencionar que no presentaban ninguna patología previa ni tampocoalgún factor de riesgo importante, excepto por un soldado que fumaba y consumía excesivamentealcohol.18 Los soldados que permanecieron reclutados por más de diez meses y localizados a altitudesmayores de los 4000 msnm tuvieron más probabilidades de desarrollar un ACV que aquellos soldados queestuvieron expuestos por menor tiempo a la hipoxia.18 Jha y cols. también reportaron que el ACV de tipoisquémico es bastante más frecuente que el hemorrágico, representando un poco más del 70% de todoslos casos de ACV encontrados en la altura.

El hecho más llamativo, a manera de ver del autor, fue que los soldados que presentaron un ACV fueronen un 90% de los casos menores de 45 años de edad, representando una tasa cruda del 12.8/1000,mientras que en los soldados provenientes de zonas bajas de la región, el ACV en jóvenes (<45 años) sepresentó con una tasa del 1.04/1000. Finalmente, otro hecho importante fue que 14 de entre 30 soldadosexpuestos a las grandes alturas, desarrollaron un evento isquémico cerebral masivo (>50% del hemisferioafectado), mientras que dicha gravedad, fue vista en solo 2 de 14 pacientes provenientes de regionesbajas.

Los factores de riesgo encontrados que tuvieron la mayor correlación con el desarrollo del ACV fueron: lapolicitemia y los niveles elevados de hematócrito, mientras que en el grupo ubicado a menor altura, losfactores de riesgo hallados fueron la hipertensión, enfermedad cardíaca, embarazo y vasculitis. Enconclusión, los autores establecen que vivir en las grandes alturas es un factor de riesgo ambiental muyimportante para el desarrollo del ACV, siendo la policitemia, el hematócrito elevado y el tiempo de estadíaen las alturas, los factores de riesgo más fuertemente correlacionados con el desarrollo del ACV.

En el año 2003, Niaz y cols.41 realizaron un estudio de casos y controles, encaminado a describir laprevalencia del ACV entre pobladores que residen a más de 15,000 pies (4,571 m). Este estudio fuerealizado en el hospital militar de Rawalpindi, cerca de Islamabad, Pakistán, donde cerca de 4,000pacientes entre las edades de 20 a 40 años que residían a más de 4,500 m fueron estudiados durante juniode 2000 a mayo de 2001. El estudio se enfocó en encontrar la prevalencia del ACV en dicha población ycompararlo con otros 4,000 pacientes (20 a 40 años) provenientes de Rawalpindi, una localidad ubicada a600 msnm. Niaz y cols. reportaron la presencia de 10 casos de ACV entre los pacientes jóvenesprovenientes de las grandes alturas, mientras que solo un caso fue reportado en el grupo control. Losinvestigadores concluyeron que el vivir en alturas mayores a los 4,500 m está asociado con 10 veces más

riesgo de presentar un ACV entre los 20 a 40 años de edad.

Continuando con este análisis epidemiológico, y basados en un estudio diseñado para buscar laprevalencia de las complicaciones más importantes causadas por la trombosis en pobladores de lasgrandes alturas, Anand y cols.,19 durante el año 2001, reportaron que el ACV es la principal complicaciónde la trombosis entre pobladores jóvenes (<45 años) que visitaron la región montañosa de los Himalaya aalturas comprendidas entre los 3,000 y 5,000 m. La información fue prospectivamente recogida del hospitalde Command, en el oeste de Chandimandir, India, donde los pacientes con diagnóstico de trombosis,causado aparentemente por la exposición a las grandes alturas, fueron rastreados para encontrar lacomplicación trombótica más frecuente.19 Se reportó que la isquemia cerebral fue la causa dehospitalización en 0.89% de los pacientes que provenían de estas regiones montañosas (ubicadas entre3,000 y 5,000 msnm); mientras que el evento isquémico cerebral fue la causa de hospitalización en solo el0.06% de los pacientes que provenían de alturas menores a los 3,000 msnm.19 Ellos concluyeron que lapermanencia en áreas elevadas, localizadas a más de 3,000 msnm, está asociado con 30 veces másriesgo de desarrollar trombosis espontánea y que la complicación más frecuente de esta patología es elACV de tipo isquémico.19

Saposnik y cols.,82 en el año 2003, publicaron un estudio cuyo objetivo fue revisar los datos provenientesde estudios anteriores sobre el ACV en Sudamérica y describió la prevalencia del ACV en poblaciones deesta región. A pesar de existir diferencias en la metodología de los estudios usados en esta revisión,Saposnik y cols., reportaron las tasas crudas de prevalencia del ACV correspondientes a distintas regionesde Sudamérica. En dicho análisis se observa que la tasa de prevalencia más alta, sin tomar en cuenta a laregión urbana de Colombia, (9.6/1000) corresponde a la población del Cuzco, (3,380 msnm) (6.2/1000). Eneste trabajo, los artículos citados no especifican la altitud de las comunidades en cuestión, siendo la delCuzco la única realizada a gran altura.

En Ecuador, dos estudios realizados sobre la incidencia y prevalencia del ACV muestran una tasa cruda deprevalencia más alta en la población ubicada a mayor altitud.

En el año 2004, Del Brutto y cols.83 encontraron una tasa de 0.6/1000 en Atahualpa, una pequeñacomunidad ubicada a nivel del mar, en la provincia de Manabí, mientras que Cruz y cols.40 en el año 1985,reportaron una tasa de 3.6/1000 en la localidad de Quiroga, ubicada a 2,300 msnm.

Basado en estos datos epidemiológicos, es difícil concluir si la altura tiene un rol per se sobre el desarrollodel ACV; sin embargo, con el análisis de los factores de riesgo, dichas conclusiones serán sustentadas.

Los efectos de la altura sobe la incidencia del ACV, es un tema aún debatido. En la siguiente sección serevisará la evidencia que sostiene que el ACV es menos frecuente entre habitantes de las grandesalturas.37,46­50 Varios estudios han reportado que el ACV es menos prevalente entre comunidadeslocalizadas a grandes alturas comparándolas con las comunidades localizadas a elevaciones menores ocercanas al nivel del mar,38,46­50,56,84 sin embargo, la altura de dichas comunidades nunca superó los2,500 msnm.38

Mahajan y cols.,56 durante el año 2004, analizaron la historia clínica de 100 pacientes con diagnóstico deACV, todos ellos provenientes de zonas montañosas en la región de Himachal, Pradesh en India, admitidosa un hospital terciario de la región, el mismo que está localizado a una altura de 2,200 msnm. Ellosreportaron una menor incidencia y prevalencia de ACV entre los pobladores provenientes de las zonaslocalizadas a moderada altitud (2,200 msnm), y que la mayoría de pacientes eran adultos mayores.Compararon estos resultados con los resultados provenientes de pacientes que residían a alturas menoresy fueron tratados en otro hospital terciario, localizado a una altura considerablementemenor.56 Concluyeron que el riesgo de presentar un ACV es menor entre los pacientes que provienen dezonas localizadas a moderada elevación (<2,200 m), en comparación con los pacientes que residen aelevaciones considerablemente menores o nivel del mar. El ACV de tipo isquémico fue más común que elhemorrágico, teniendo congruencia con otros estudios.18,61 Sin embargo, la policitemia y el hematócritoelevado no fueron factores de riesgo asociados con el ACV, lo que hace pensar que la altura no fue losuficientemente importante para causar aclimatación y por ende policitemia, niveles elevados dehemoglobina y hematócrito elevado; todos ellos conocidos factores de riesgo de ACV.14,16,18,19,85­89

Finalmente, en este estudio se reportó que la mayoría de pacientes eran adultos mayores, con factores deriesgo previos como hipertensión arterial, tabaquismo e historia pasada de ACV; esto lleva a pensar que laaltura no tuvo mayor efecto en dicha elevación, y que los casos fueron posiblemente consecuencia defactores de riesgo conocidos.

Un estudio realizado en Latinoamérica por el grupo de Palmira Pramparo en el año 2006,15organizó y

graficó la información epidemiológica proveniente de varios estudios epidemiológicos. La organizaciónpanamericana de salud y la OMS buscaron los factores de riesgo más prevalecientes, asociados con unamayor mortalidad causada por la enfermedad cardiovascular y cerebrovascular en la región durante el año2000. La morbi­mortalidad fue dividida por regiones, donde la región andina comprendida entre Ecuador,Perú, Venezuela y Bolivia, fue la de mayor interés para nosotros, por ser generalmente un área montañosacon varias comunidades localizadas a grandes alturas. Ellos reportaron que la mortalidad causada por elACV y las enfermedades cardiovasculares ocupan el 3er lugar en la región andina; mientras que lamortalidad causada por el ACV y cardiovascular en la región del caribe se ubicó en el primer lugar.

A manera de conclusión y comparando las dos zonas, la región andina tiene claramente menor prevalenciade ACV que la región caribeña.15 Sin embargo, este estudio no tomó en cuenta la altitud en la cual residenlas poblaciones en cuestión. Por lo tanto, y a pesar de que los países del Caribe tuvieran una mortalidadmás alta que los de la región andina, no se puede concluir que el ACV y las enfermedadescardiovasculares son menos frecuentes en las zonas montañosas de la región andina, ya que ningunaespecificación sobre la altura de las comunidades fue publicada.

Basados en la información proveniente de artículos publicados, evidencia disponible, libros y archivosepidemiológicos, parece ser que la hipoxia hipobárica de las grandes alturas tiene un rol importante en lagénesis del accidente cerebrovascular, cuando dicha altura supera al menos los 3,300 msnm. Esimportante mencionar que la aclimatación a la altura (la policitemia, el hematócrito elevado y altos nivelesde hemoglobina) son los factores de riesgo más importantes asociados con este aumento en la prevalenciadel ACV en la altura.

Otro hecho que sugiere que la altura tiene un rol importante en la formación de ACV, es la edad depresentación; personas jóvenes, sin factores de riesgo pre­existentes desarrollan ACV al ser expuestos aalturas importantes. La altura en la cual la hipoxia empieza a ser un factor de riesgo de desarrollar ACV noha sido establecida. Podemos decir que personas expuestas a más de 3,300 m empiezan a tener másriesgo, y que a alturas mayores a los 4,000 m este riesgo incrementa dramáticamente, especialmente enpersonas jóvenes por lo demás sanas y sin previos factores de riesgo.

El ACV de tipo isquémico, es de prestación más frecuente que el de tipo hemorrágico, ocupando más omenos un 70% de los casos del ACV1­6; sin embargo, parece ser que la altura provoca un aumento enesta relación, siendo el evento isquémico un 10% a 20% más frecuente en las grandes alturas que a niveldel mar.16,18,56,61,90

La policitemia y los niveles elevados de hematócrito tiene una fuerte correlación con el desarrollo delACV,14,16,18,19,85­89 y al ser estas poblaciones las más afectadas por dichas condiciones, el riesgo seaumenta linealmente conforme la altura aumenta. Apoyando lo expuesto anteriormente, en varios estudiosse vio que el ACV se presenta a edades más tempranas cuando se está expuesto a laaltura,16,18,19 haciendo de este hallazgo, una pista fundamental para la sospecha que la hipoxia tiene unrol importante en el desarrollo del ACV.

La policitemia y los niveles elevados de hematócrito, sumados a otras condiciones como son: ladeshidratación, la inmovilidad prolongada, la rémora o estasis sanguíneo, alteraciones en el flujosanguíneo regional y un estado pro­trombotico hallado en las grandes alturas,19,21,25,26,30,45podríancontribuir con la formación del escenario propicio para la formación de un ACV, especialmente en aquellosexpuestos a alturas extremas.

Finalmente, la aclimatación o el tiempo de exposición a la altura, es una variable importante que tienefuerte correlación con la presentación de un ACV, las personas expuestas por más tiempo a la hipoxia, sonmás susceptibles a presentar un evento cerebrovascular, especialmente el de tipo isquémico.

Factores de riesgo del ACV en la altura

Los factores de riesgo del accidente cerebrovascular pueden ser tradicionales o no tradicionales. Lostradicionales tienen una fuerte correlación con la presentación del ACV; tal es el caso de la hipertensiónarterial (HTA), el tabaquismo, la obesidad o la hipercolesterolemia; mientras que los factores de riesgo notradicionales, como la hipoxia hipobárica, la policitemia o la adhesividad plaquetaria tienen una correlaciónmás débil. El ACV como se mencionó anteriormente, puede ser causado ya sea por un evento isquémico ouno hemorrágico.

El ACV de tipo isquémico es desencadenado usualmente por trombosis o embolismos en el sistemaarteriovenoso,1­3,16,18 mientras que la disrrupción vascular es la principal causa del ACV de tipohemorrágico.91­93 Esta sección se enfoca a la búsqueda de evidencia de los factores de riesgo presentes

en poblaciones localizadas a grandes alturas y a esclarecer si la presencia de factores de riesgotradicionales conocidos, son los causantes de este aparente incremento en la prevalencia del ACV másque un efecto per se de la hipoxia hipobárica.

La hipoxia hipobárica es sin duda la mayor diferencia existente entre las dos poblaciones, la que vive en lasgrandes alturas y la que reside a nivel del mar. Esta falta de disponibilidad de oxígeno o hipoxia, provocavarias respuestas en el organismo, especialmente en el que no está adaptado. El proceso en el cual unorganismo no adaptado se aclimata a la falta de oxígeno, se lo conoce como aclimatación.

Este proceso se diferencia de la adaptación debido a que son cambios adquiridos en corto o largo plazo,mientras que la adaptación es un proceso adquirido al momento de nacer, que tiene predisposicióngenética y que provoca diferencias fisiológicas y hasta anatómicas en comparación con el organismo noadaptado.94­98

La aclimatación empieza desde las primeras horas de exposición a la altura y puede durar varios meses oinclusive años. Este proceso incluye varios cambios fisiológicos como son el aumento de la capacidad dedifusión pulmonar,99­102 la policitemia o el hematócrito elevado,16,18,103­105 la trombocitopenia106 yhasta los cambios en el estilo de vida.16 El objetivo de esta sección es tratar de identificar si estasrespuestas tienen un rol importante en la etipatogénesis del ACV.

Los distintos factores de riesgo encontrados varían desde la policitemia hasta el tiempo de permanencia enlas grandes alturas y que según varios autores, el vivir expuesto a esta constante falta de disponibilidad deoxígeno, se asocia con un perfil cardiovascular y cerebrovascular adverso, escenario propicio para laformación de un ACV.14,107

La hipertensión

La hipertensión es sin duda el factor de riesgo más conocido asociado con mayor riesgo de presentarACV.91,107,108 La prevalencia de la hipertensión ha sido estudiada en diferentes partes del mundo desde1920.109­113 A pesar del extenso conocimiento sobre la hipertensión, su fisiopatología y su distribución,muy poco se sabe sobre la relación entre la hipertensión arterial y la hipoxia hipobárica.114­118

En algunos estudios se encontró que la altura no tiene un efecto significativo sobre la presión arterialsistémica o la presión arterial media en pobladores “adaptados” a la altura, especialmente en aquellos queresiden a elevaciones menores a los 4,600 msnm.119,120 Es más, los resultados de varios estudios handemostrado que los pobladores que viven en grandes alturas tienen niveles significativamente menores depresión arterial media comparándolos con los pobladores que viven a nivel del mar121­126; y que lahipertensión arterial esencial, es usualmente menos prevalente en estas poblaciones.116,123,127­132

Ruiz y cols., en 1977, reportaron que vivir a nivel del mar está asociado con un riesgo doce veces mayor dedesarrollar hipertensión arterial esencial, comparado con los pobladores que residen en las regionesmontañosas.117 Este hecho, sin duda sorprendente, puede ser asociado con la relativamente bajaincidencia y prevalencia de complicaciones causadas por la hipertensión arterial en personas que residen agrandes alturas.

Las hemorragias subaracnoideas y en general los accidentes cerebrovasculares causados por rupturavascular, son relativamente menos frecuentes que los de tipo isquémico en pobladores de las grandesalturas.16,18,127,130,131

El efecto de la altura sobre la etiología de la HTA, no está claro aún. Al parecer la altura no tiene un efectosignificativo sobre la incidencia de HTA entre pobladores localizados a alturas menores a los 4,600m.119,120 Sin embargo, se debe tener en cuenta que la altura causa un aumento en el flujo sanguíneocerebral, el mismo que sumado a la baja presión barométrica pueden causar la ruptura de aneurismas ymalformaciones arteriovenosas pre­existentes.133 En un estudio realizado por Kamat y cols.134 y otrorealizado por Voguel,135 se evidenció que la altura causa una elevación temporal de la presión arterialmedia en reposo en las personas no aclimatadas, especialmente aquellas que arribaron abruptamente delnivel del mar. Sin embargo dicha elevación retorna a niveles normales luego de dejar dichaselevaciones.134,135

En conclusión y basado en estudios realizados a elevaciones mayores a los 2,500 m, la hipertensiónarterial parece ser menos frecuente entre los pobladores de las grandes alturas, comparando con los queviven a nivel del mar; sin embargo, las personas no aclimatadas tienen el riesgo de presentar un aumentoen la presión arterial sistémica, el mismo que parece ser transitorio dependiendo del tiempo de

permanencia en la altura.

Actividad física y obesidad en la altura

El estilo de vida es sin duda una de las variables más difíciles de valorar entre grupos poblacionales. Entérminos generales se puede decir que las poblaciones que residen a grandes alturas y que generalmentese sustentan ya sea por la agricultura o el turismo de aventura, tiene un estilo de vida más activo. Estahipótesis podría ser sustentada por el hecho que los pobladores de las grandes alturas al momento demigrar a zonas de menor altitud presentan un aumento en la incidencia de obesidad, diabetes, hipertensióno enfermedades cerebrovasculares.69,136

Sin tomar en cuenta el estilo de vida de los pobladores, la obesidad ha sido poco estudiada en estaspoblaciones, posiblemente por el hecho de que existen innumerables factores difíciles de controlar comolos socioeconómicos, raciales o alimenticios. El efecto de la altura per se sobre el índice de masa corporaly la obesidad no pueden ser explicados; sin embargo, algunos estudios enfocados en la prevalencia deobesidad entre pobladores de grades alturas han encontrado mayor prevalencia de obesidad en lasregiones montañosas, especialmente entre mujeres y adultos mayores.63,68,137­139

Un hecho que contrasta con estos hallazgos es la presencia de perfiles lipídicos menos riesgosos en estospobladores,127,140 existiendo valores notablemente más altos de lipoproteínas de alta densidad entredicha población y bajos niveles de aterosclerosis.14,57,68,69,137,141

Con respecto a la actividad física y su relación con la altura, es claro que a elevaciones “extremas,” la faltade disponibilidad de oxígeno dificulta el desempeño físico; sin embargo, no existen estudios que clasifiquena las personas que residen en las grandes alturas como medianamente activos, activos o pasivos.

Un hecho que sí tiene importancia para nuestro análisis, es la presencia o no de inmovilidad prolongada,causado por las inclemencias del clima, especialmente en escaladores extremos. Los escaladores estánexpuestos a estas condiciones, que los obliga a refugiarse en una trinchera y permanecer inmóviles porvarias horas e incluso días. La inmovilidad prologada en dicha población, sumado a las temperaturas muybajas y a una posible deshidratación, llevan a una reducción significativa del flujo sanguíneo en lasextremidades, el mismo que ha sido asociado con la formación de coágulos y trombosis arterial o venosaentre escaladores.30

En conclusión, los efectos de la altura sobre la actividad física en pobladores aclimatados, parecen no sersignificativos al menos a alturas moderadas. La evidencia sugiere que la hipoxia no causa un efectosignificativo en la actividad física de los habitantes aclimatados; sin embargo, la hipoxia marcada, las bajastemperaturas, la deshidratación y la inmovilidad, son condiciones desencadenantes de un eventoisquémico, potencialmente grave.

Perfil lipídico y aterosclerosis en la altura

La aterosclerosis es una respuesta inflamatoria crónica del endotelio, causado mayormente por el depósitode lipoproteínas y macrófagos en el lecho endotelial.142,143 Este proceso es uno de los factores de riesgomás conocidos y estudiados de la enfermedad cardíaca y cerebrovascular.1,2,61,144 Este factor de riesgoha sido asociado con mayores índices de ACV en diferentes regiones del mundo, incluidas las zonasmontañosas.14,16,18

La hipoxia hipobárica parece causar cierto efecto sobre el perfil lipídico entre los residentes de alturas. Alparecer la aterosclerosis es menos frecuente entre los residentes de las grandes alturas, comparándoloscon su contraparte radicada a nivel del mar. Este hecho, difícil de explicar, parece ser la causa de unaaparente baja prevalencia de ACV14,16,18 y enfermedad coronaria129causados por la aterosclerosis entrelos pobladores de las alturas.

Ramos y cols.140 y Mirrakhimov y cols.127 reportaron que las enfermedades cardiovasculares causadaspor la aterosclerosis son relativamente infrecuentes entre los residentes de las grandesalturas.127,140 Ellos concluyeron que las dislipoproteinemias aterogénicas, el tabaquismo y la obesidadson significativamente menos frecuentes entre dicha población comparándola con la que vive a nivel delmar.

Sun. S. F en 1986, durante un estudio realizado en Lhasa, Tíbet, el mismo que se enfocó en describir laprevalencia de las enfermedades cardiovasculares entre las poblaciones localizadas a grades alturas y lasubicadas a menor altitud, encontró una baja frecuencia de estas enfermedades entre los pobladores de las

grandes alturas.129

El hecho de vivir en zonas localizadas a una mayor elevación, ha sido asociado con perfiles lipídicosmenos riesgosos, por ende, la altura ha sido muchas veces considerada un factor protector contra eldesarrollo del ACV de origen ateroesclerótico.141 Este perfil lipídico menos riesgoso, puede ser atribuido ala presencia de niveles elevados de proteínas de alta densidad (HDL) entre los pobladores de las grandesalturas,14,57,68,69,137,141 hecho que esta bien evidenciado y asociado con un menor riesgo dedesarrollar un accidente cerebrovascular o cardiovascular.145­147

Los niveles elevados de HDL entre la población de las grandes alturas, actúan como un factor protectorcontra el desarrollo de aterosclerosis, a esto se le debe sumar los niveles bajos de leptina sérica,69 unaproteína recientemente descubierta y asociada con un mayor riesgo de presentar un ACV.148,149

En conclusión, parece ser que la aterosclerosis es menos frecuente entre los pobladores de las grandesalturas. El hecho de vivir en dichas zonas parece tener un efecto protector con respecto a la formación deaterosclerosis, probablemente debido a la interacción entre los niveles elevados de HDL y los nivelesséricos bajos de leptina, ambos asociados con un menor riesgo de presentar ACV. Al existir diferencias enla dieta entre ambas poblaciones, más estudios son necesarios en razón de esclarecer el efecto directo dela hipoxia sobre el endotelio y la formación de aterosclerosis.

Coagulación y altura

Durante varios años se ha estudiado la relación entre la hemostasia y la hipoxia hipobárica. Recientesestudios han propuesto un estado pro­trombótico entre residentes o visitantes de las grandes alturas,expuestos a niveles considerables de hipoxia.19,21,22,26,30,44,45,150

Las anormalidades en la cascada de la coagulación, cualquiera que estas sean, pueden afectar eldesarrollo del ACV. Durante la hipoxia hipobárica, se ha descrito un aumento en la capacidad decoagulación de la sangre, contribuyendo de esta forma a un estado de hipercoagulabilidad o pro­trombótico. El desarrollo de ACV está fuertemente ligado a las anormalidades de la coagulación,especialmente las que incrementan la agregación plaquetaria o el estasis sanguíneo, los mismos que hansido asociados con un mayor riesgo de presentar ACV, especialmente el de tipo isquémico, en aquellaspersonas expuestas a la altura.151

Los estudios sobre la coagulación en la altura pueden ser estudiados durante la despresurización causadapor las aeronaves, simulando de esta forma altitudes moderadas que van entre los 2,000 a 2,500 msnm.En un estudio realizado por Bendz y cols. en el 2000, se encontró que la cascada de la coagulación,especialmente la vía intrínseca, puede ser activada durante la exposición aguda a la hipoxia moderada,encontrada en este tipo de despresurización.152

En varios estudios, al parecer mejor controlados, y sin tomar en cuenta el factor de inmovilización durantelos vuelos, se ha reportado que la exposición aguda a la hipoxia hipobárica no tiene efecto sobre la autoactivación de la casada de la coagulación en humanos, y que el riesgo de presentar problemas detrombosis no se aplica a la población general.153­155

La activación intrínseca de la coagulación durante la exposición aguda a la hipoxia, aún permaneceincierta, sin embargo parece estar mediada por la presencia o sobreproducción de proteínas o factores dela coagulación. Niveles elevados de fibrinógeno o de tromboplastina sérica han sido descritos en sujetosexpuestos a alturas considerables.156 Se ha reportado un aumento en la actividad fibrinolitica entre lossujetos expuestos a alturas mayores a los 3,670 msnm, haciendo de esto un efecto contradictorio.156

Al parecer existen cambios fásicos al ser expuestos a la altura, empezando con un estado pro­trombótico,el mismo que es compensado tardíamente por un incremento en la fragilidad capilar y tiempo desangría.157 La exposición prolongada a la hipoxia hipobárica ha sido asociada con 30 veces más riesgo dedesarrollar trombosis,158 posiblemente por la suma de todos los factores encontrados durante laaclimatación, como son la policitemia y el consiguiente estado de hipercoagulabilidad causado por ladisminución del flujo sanguíneo o estasis. Los sujetos expuestos a la hipoxia que presenten algunacondición adicional, como es el caso del edema pulmonar de altura (HAPE), la enfermedad aguda demontaña (AMS) o los sujetos que ejercitaron exhaustivamente poco tiempo después de su arribo a alturasmayores a los 3,700 msnm, tienen claramente más riesgo de presentar problemas decoagulación,159 mediado por el hecho que presentan alteración en los tiempos de coagulación y unincremento en la actividad del factor de la coagulación VII, así como una disminución en los tiempos de lisisde los coágulos en el sistema venoso.159 Los pacientes que estén recibiendo warfarina sódica comoterapia anticoagulante tiene una disminución en los tiempos de la coagulación, por lo que se requiere

ajustar la dosis en personas que vayan a ser expuestas a alturas considerables.160

Por otro lado, sustentándose en estos hallazgos, una disminución en los niveles de fibrinógeno sérico fuedescrita en 8 sujetos expuestos a simuladas alturas y en ambientes bien controlados. Sin embargo, ningúncambio en los tiempos de protrombina o trombina fueron descritos.151

La operación Everest II, es uno de los experimentos más grandes realizados en personas expuesta a laaltura, en el que, realizando pruebas de coagulación y de sangría, no encontraron ninguna alteración en lacoagulación de los sujetos expuestos a una altura similar a la del monte Everest (8,848 msnm).75

En conclusión, parece ser que la hipoxia tiene cierto efecto sobre la coagulación en sujetos expuestossúbitamente a grandes alturas, especialmente en personas que se ejercitan vigorosamente o los quepresentan alguna condición previa como HAPE o AMS. Sin embargo, en condiciones normales y a alturasdonde el hombre usualmente es expuesto, parece no existir un incremento en el riesgo de presentaralteraciones en la coagulación. De todas formas, se recomienda prevención y educación en aquellos quepretendan visitar poblaciones o alturas más allá de los 4,000 msnm.

Trombosis y embolismo

En condiciones normales la activación de la cascada de la coagulación y la formación del coágulo sonbeneficiosas para impedir la pérdida de sangre tras existir ruptura vascular. En condiciones patológicas laformación de coágulos o trombos puede ser catastrófica y causar un sinnúmero de condiciones como es elcaso de la trombosis arterial o venosa y las complicaciones consecuentes como el ACV. Muchascondiciones han sido asociados con la formación patológica de coágulos, sin existir necesariamente lapresencia de una lesión endotelial, tal es el caso de la disminución de la actividad física o lainmovilidad,154,155 el aumento en los niveles del hematócrito103,161­163 y el frío extremo.164,165

Al enumerar estas posibles causas de trombogénesis, es fácil asociarlas con la exposición a las grandesalturas. Este estado pro­trombótico ha sido asociado con un riesgo elevado de presentar ACV en laaltura.21,25,166­168 Durante la exposición aguda a la hipoxia hipobárica, se han reportado centenares decasos de trombosis venosa profunda así como arterial.19,21,23,25,150,155,166 Varios casos de trombosisde la arteria oftálmica, esplénica y del sistema porta, aparentemente desencadenadas por la exposición ala altura, pueden ser encontrados en la literatura científica.24,25,156,169 La pérdida aguda de la funcióncerebral tras la exposición a grandes alturas, puede ser causada por trombosis arterial o venosa, hechoque conduce a al desarrollo de un posible infarto cerebral transitorio o permanente.30

Dickinson en 1983, describió a la trombosis cerebral como un hallazgo común entre autopsias de pacientesque murieron a grandes alturas.24 La trombosis parece afectar con mayor frecuencia al sistema venosoque al arterial, en dichas condiciones, ambos causantes de isquemia cerebral en pacientes que viven engrandes alturas.25 El riesgo de presentar un evento trombótico en personas que residen en grandesalturas es 30 veces comparando con los que residen a nivel del mar.19

Al parecer, la trombosis es un riesgo real entre los pobladores de las grandes alturas, aparentementeproducido por un sinnúmero de factores como la agregación plaquetaria, la inmovilidad, entre otros, losmismos que serán explicados más abajo en esta revisión. La formación de émbolos parece ser menosclara, sin embargo, varios casos de aeroembolismo han sido reportados durante ascensos a grandespicos.170­172 La única información que se conoce sobre la posible génesis espontánea de émbolos es lapresencia de válvulas cardíacas engrosadas y vegetaciones entre ratas obesas expuestas a ambientescontrolados de hipoxia hipobárica,78 sin existir publicaciones en humanos.

En conclusión parece ser que el embolismo no es una condición tan frecuente como ciertamente es latrombosis en residentes de grandes alturas, de aquí el hecho que el ACV de tipo isquémico es mucho másfrecuente que el hemorrágico entre estos pobladores, y usualmente el origen es venoso más que arterial.Finalmente, recomendamos especial consideración a los sujetos que se vean forzados a realizar actividadfísica extrema en las alturas, más aún teniendo en cuenta las condiciones coadyuvantes, como son ladeshidratación, la inmovilidad prolongada y los pacientes que presentan patologías concomitantes comoHAPE o AMS.

Conteo plaquetario en la altura

La asociación entre trombosis y la hipoxia hipobárica ha llevado al estudio minucioso de los distintoscomponentes que forman parte del proceso. Un factor muy importante es el número de plaquetas que seencuentra en el torrente sanguíneo. Se piensa que las plaquetas disminuyen en algunos casos y aumentan

en otros, como respuesta a la exposición aguda a las grandes alturas. Birks JW y cols.106 expusieron ungrupo de ratas a media atmósfera de presión durante 12 días; ellos reportaron una importante caída en elnúmero de plaquetas (50%), comparándolo con los controles.106 Este grupo propuso que estatrombocitopenia podría haber sido causada ya sea por una disminución en la producción o debido a undefecto metabólico de las plaquetas producidas durante la exposición a la hipoxia hipobárica, más que unefecto per se en la vida media de las mismas. En humanos, sin embargo, se ha reportado que el númerode plaquetas se mantiene ya sea normal53 o ligeramente disminuido sobre los controles,67,173 mientrasque otros investigadores han propuesto que luego de la exposición abrupta a altitudes mayores a 4,300msnm se puede encontrar un incremento significativo en el número de plaquetas.52,174

Hudson, J. G, y cols. en 1995, demostraron que existe una elevación importante y sostenida en el númerode plaquetas dentro de las primeras 48 horas luego de arribar a alturas mayores de los 4,000msnm.52,174 El autor concluye, basado estrictamente en la literatura disponible, que las plaquetas y elconteo plaquetario parecen no ser afectados por la hipoxia a alturas menores a los 4,000 msnm. Sinembargo, un descenso importante en el número de plaquetas ha sido reportado en humanos expuestos aalturas mayores a los 4,000 msnm dentro de las primeras horas luego de la exposición.

Adhesividad plaquetaria

Diferentes condiciones pueden afectar la adhesividad plaquetaria, haciéndolas a éstas, más adhesivas omenos adhesivas, contribuyendo de esta forma a la agregación plaquetaria y por ende a lacoagulación.22,51,53 Una mayor adhesividad contribuye sin duda alguna a una más fácil agregaciónplaquetaria. En estudios realizados durante la exposición de sujetos a la hipoxia hipobárica se encontróque existe un importante aumento en la fuerza de adhesividad plaquetaria entre sujetos que viven engrandes altitudes.22,51,53 Así mismo, otro importante hallazgo fue que la adhesividad plaquetaria esespecialmente afectada por la hipoxia, en sujetos que presentan enfermedad aguda de montaña(AMS),22,51­53,67 haciéndolas a éstas más adhesivas y por ende incrementando el riesgo de presentar unACV. Sharma SC y cols.,22 encontraron un incremento significativo en la adhesividad plaquetaria de 13pacientes que desarrollaron ACV de tipo isquémico estando expuestos a la altura.22 Este aumento en laadhesividad plaquetaria no solo contribuye a una posible trombosis sino también a una reducción en el flujosanguíneo en ciertos vasos comprometidos, siendo esto un escenario común en pacientes predispuestos,ocasionando anormalidades cerebrovasculares como son el vasoespasmo o alteraciones en el control deltono endotelial, los mismos conducirán a la alteración en el flujo sanguíneo cerebral.175

En conclusión, parece ser que la adhesividad plaquetaria es significativamente afectada por la hipoxiahipobárica, causando de esta forma un importante aumento en la fuerza de agregación de las plaquetas,mismas que podría facilitar la formación de trombos, especialmente en pacientes con riesgo previo, comoes el caso de personas con trombosis venosa profunda, alteraciones de la coagulación, o los pacientes conHAPE o AMS.

Policitemia

La policitemia se la puede definir como el incremento en la cantidad de glóbulos rojos, blancos y plaquetascirculantes en el torrente sanguíneo, sin embargo, comúnmente se la usa para describir a la eritrocitemia.Basado en parámetros normales, un número de hematíes más allá de los 6.5 x1012/L en hombres y 5.8x1012/L en mujeres es considerado policitemia. Este aumento en el número de glóbulos rojos puede serprimario, de origen medular o genético como es el caso de la policitemia vera, o a raíz de un proceso deaclimatación causado por una deficiencia o alteración en el transporte de oxígeno a la cual se la conocecomo policitemia secundaria, y se halla usualmente en personas con enfermedad pulmonar obstructivacrónica, tabaquismo, enfisema pulmonar y la enfermedad de Monge, también conocida como enfermedadcrónica de la altura.

Si el incremento en el número de eritrocitos no es lo suficientemente grande para causar alteraciones en elflujo sanguíneo, puede ser muchas veces beneficioso para compensar la falta de disponibilidad deloxígeno, proceso conocido como aclimatación. Este proceso empieza cuando el organismo ha sidoexpuesto a una disminución en la presión alveolar de oxígeno que conduce a la estimulación en laproducción de eritropoyetina, la misma que estimula a la médula ósea, con su consiguiente producción deeritrocitos. Este evento usualmente lleva semanas y el propósito es aumentar la capacidad de llevaroxígeno en el sistema y por ende tratar de disminuir la hipoxia.

Cuando la policitemia está presente y el aumento de los glóbulos rojos es significativo, el riesgo depresentar trombosis aumenta considerablemente, y por ende, el riesgo de presentar un ACV.25 El ACV y lapolicitemia tienen una relación muy estrecha especialmente en residentes de las gradesalturas.16,18,56,104,105 El mecanismo por el cual la policitemia causa más riesgo de desarrollar un ACV,

puede ser explicado porque la policitemia y los niveles elevados del hematócrito producen aumento de laviscosidad sanguínea y por ende dificulta el flujo de sangre en los vasos sanguíneos.176 Lahiperviscocidad sanguínea, en respuesta a la policitemia secundaria, es considerada un importante factorde riesgo del ACV debido al estasis sanguíneo18,30 y la reducción en el flujo sanguíneo periférico.176 Asu vez, la hipoxia hipobárica ha sido asociada con daño endotelial, activación plaquetaria y aumento en laadhesividad plaquetaria en ciertos pacientes,30 lo que sumado a un aumento en la frecuencia respiratoria yla consiguiente deshidratación,152 contribuyen a un riesgo incrementado de presentar estasis sanguíneo ypor ende ACV en personas expuestas a las grandes alturas.24,177

Otros factores de riesgo

La prevalencia del ACV es determinada por la prevalencia de los factores de riesgo. Entre estos tenemoslos tradicionales y los no tradicionales. Los factores de riesgo más conocidos, y de los cuales se tieneinformación se han detallado en las secciones anteriores; sin embargo, varias causas han sido pocasveces estudiadas en poblaciones localizadas en grandes alturas, lo que dificulta aún más el análisis de laposible etiología de este incremento en el riesgo de presentar ACV en esta población. Entre los posiblesfactores de riesgo poco conocidos están los niveles séricos elevados de norepinefrina durante laexposición aguda a la altura,178­184 o la deficiencia de vitamina D, los mismos que han sido asociadoscon un aumentado riesgo de presentar ACV.185,186

Entre los factores de riesgo tradicionales, pero poco estudiados en las poblaciones localizadas en la alturatenemos a la diabetes, siendo esta una de las más importantes. La relación entre la diabetes mellitus tipo 2y la hipoxia ha sido poco investigada. Varios estudios consideran que la diabetes mellitus tipo 2 es menosfrecuente entre las poblaciones de la altura en comparación con los residentes de poblaciones localizadasa nivel del mar.14,61,68,187

Santos y cols. en el 2001, reportaron que la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) entre indígenas Aymaras queviven a más de 2,000 msnm en el norte de Chile, es significativamente más baja que sus controles(indígenas Aymaras ) que viven a nivel del mar.68 Este grupo encontró que la obesidad, condiciónrelacionada con la diabetes tipo 2, fue significativamente más prevalente entre los nativos localizados amayor altura. Esta aparente disminución en la presentación de la DM2 entre habitantes de las grandesalturas parece no tener una explicación clara; sin embargo, se piensa que inclusive con índices altos deobesidad,16,68 la actividad física en la altura parece ser mayor,68reduciendo de esta forma los nivelescirculantes de insulina plasmática68 y por ende la presentación de diabetes mellitus tipo 2.

Finalmente es evidente la falta de estudios en esta área, dificultando el análisis epidemiológico del ACVentre poblaciones que residen a grandes alturas. Varios factores de riesgo importantes y su relación con elACV no han sido estudiados de manera suficiente entre dicha población, tal es el caso del alcoholismo,consumo de cocaína, tabaquismo, diferencias genéticas, socioeconómicas, entre otras, dificultando aúnmás el entendimiento sobre la etiología del ACV en las grandes alturas.

Conclusiones

Basados en la revisión de todos los artículos disponibles en la literatura científica mundial, concluimos queel ACV, especialmente de tipo isquémico, parecer ser más prevalente entre pobladores de grandes alturasque entre los pobladores de regiones localizadas al nivel del mar. La hipoxia parece ser un importantefactor de riesgo en los pobladores expuestos a la hipoxia hipobárica de las grandes alturas, afectando apersonas saludables y relativamente jóvenes sin riesgo preexistente. El riesgo relativo de desarrollar unACV durante la exposición a la altura ha sido asociado con 10 veces más riesgo de presentar un ACVcomparado con la población que reside a menor altitud o a nivel del mar.41

El tiempo de exposición es una variable muy importante. Las estadías más largas se asocian con mayorriesgo de presentar ACV, posiblemente asociado con el hecho de existir o no aclimatación. La altura o elgrado de hipoxia causantes de este aparente aumento en la prevalencia del ACV no ha sido establecidoaún. Sin embargo, y basados en los estudios de Heckmann, J. G y Mahajan S. K, parece ser que alturasmenores a los 3300 metros, no son ambientes lo suficientemente hipóxicos para causar aclimatación y porende una policitemia significativa, que es el factor de riesgo más frecuentemente asociado con unincremento en el riesgo de presentar un ACV en las grades alturas.

A manera de discusión, se puede recalcar el hecho de existir una contraparte en la conclusión de si el ACVes más frecuente en las grandes alturas o no. Diferentes áreas de estudio sugieren que podría existir unadisminución en la prevalencia de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares en la altura,ciertamente apoyada por el hecho de existir factores protectores como son: la baja incidencia dehipertensión arterial en pobladores de las grandes alturas, los bajos niveles de colesterol total, los niveles

elevados de HDL y en general, perfiles lipídicos más favorables en dichos pobladores, baja incidencia deDM2, altos niveles de actividad física, entre otros. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, lasconclusiones son opinión estricta del autor, y se basa en los estudios publicados, datos disponibles yevidencia científica.

El propósito de esta revisión fue evaluar el vínculo entre la hipoxia hipobárica y el desarrollo del ACV, por lotanto trataremos de describir los hechos más remarcables que llevaron a concluir que el ACV es másprevalente entre los pobladores de las grandes alturas.

Entre los factores de riego más importantes podemos enumerar a los siguientes: 1) El tiempo de exposicióna alturas muy elevadas que desencadenan un proceso de aclimatación marcado, y por ende policitemia yniveles elevados de hematócrito. 2) Los niveles elevados de tromboplastina sérica, la mayor adhesividadplaquetaria y el aún discutido aumento en el número de plaquetas circulantes. 3) El estasis sanguíneo,causado por la suma de varios factores como son: la policitemia marcada, la disminución y alteración delflujo sanguíneo regional debido al frío, la inmovilización prolongada, especialmente en aquellos expuestosa condiciones más extremas (montañistas) y la potencialmente frecuente deshidratación.

Todos estos factores parecen intervenir de una manera u otra en el desarrollo de una ACV, especialmentelos de tipo isquémico, hecho apoyado por la literatura existente y de los innumerables casos de isquemiarelacionada con la exposición aguda a las alturas.45

Finalmente y debido a la complejidad en el tema, se recomienda a los lectores revisiones en el tema, elmismo que es fascinante y se encuentra en constante desarrollo.

Referencias

1. Hinkle JL, Guanci MM. Acute ischemic stroke review. J Neurosci Nurs 2007;39(5):285­93, 310.

2. Minematsu K. [Acute ischemic stroke]. Rinsho Shinkeigaku 2003;43(11):796­8.

3. Wityk RJ, Stern BJ. Ischemic stroke: today and tomorrow. Crit Care Med 1994;22(8):1278­93.

4. Zweifler RM. Management of acute stroke. South Med J 2003;96(4):380­5.

5. Nguyen­Huynh MN, Johnston SC. Transient ischemic attack: a neurologic emergency. Curr NeurolNeurosci Rep 2005;5(1):13­20.

6. Egan RA, Biousse V. Update on ischemic stroke. Curr Opin Ophthalmol 2000;11(6):395­402.

7. WHO. The ten leading causes of death by broad income gruop 2002. 2002.

8. Amiri M, Kunst AE, Janssen F, Mackenbach JP. Cohort­specific trends in stroke mortality in sevenEuropean countries were related to infant mortality rates. J Clin Epidemiol 2006;59(12):1295­302.

9. Benatru I, Rouaud O, Durier J, Contegal F, Couvreur G, Bejot Y, Osseby GV, Ben Salem D, Ricolfi F,Moreau T, Giroud M. Stable stroke incidence rates but improved case­fatality in Dijon, France, from 1985 to2004. Stroke 2006;37(7):1674­9.

10. Kesteloot H. Evolution of all­cause, cardiovascular and cancer mortality rates in the age class of 85years and above. Period 1950­2000. Acta Cardiol 2007;62(2):113­8.

11. Lavallee PC, Labreuche J, Spieler JF, Jougla E, Amarenco P. Stroke and vascular mortality trends inFrance: 1979­2001. Neuroepidemiology 2007;29(1­2):78­82.

12. Sarti C, Rastenyte D, Cepaitis Z, Tuomilehto J. International trends in mortality from stroke, 1968 to1994. Stroke 2000;31(7):1588­601.

13. Zuber M, Mas JL. [Epidemiology of cerebrovascular accidents]. Rev Neurol (Paris) 1992;148(4):243­55.

14. Al­Huthi MA, Raja’a YA, Al­Noami M, Abdul Rahman AR. Prevalence of coronary risk factors, clinicalpresentation, and complications in acute coronary syndrome patients living at high vs low altitudes inYemen. MedGenMed 2006;8(4):28.

15. Pramparo PCM, Montanoa, A Barcelóa, A. Avezuma, R Wilks. Cardiovascular diseases in LatinAmerica and the Caribbean: The present situation. InterAmerican Heart Foundation, Epidemiology andPrevention 2007;volume 2(#3).

16. Jaillard AS, Hommel M, Mazetti P. Prevalence of stroke at high altitude (3380 m) in Cuzco, a town ofPeru. A population­based study. Stroke 1995;26(4):562­8.

17. Devkota KC, Thapamagar SB, Malla S. Retrospective analysis of stroke and its risk factors at NepalMedical College Teaching Hospital. Nepal Med Coll J 2006;8(4):269­75.

18. Jha SK, Anand AC, Sharma V, Kumar N, Adya CM. Stroke at high altitude: Indian experience. High AltMed Biol 2002;3(1):21­7.

19. Anand AC, Jha SK, Saha A, Sharma V, Adya CM. Thrombosis as a complication of extended stay athigh altitude. Natl Med J India 2001;14(4):197­201.

20. Segler CP. Prophylaxis of climbers for prevention of embolic accidents. Med Hypotheses2001;57(4):472­5.

21. Grotta JC. Cerebral Venous Thrombosis ­ a new diagnosis in travel medicine. J Travel Med1996;3(3):137.

22. Sharma SC, Vijayan GP, Suri ML, Seth HN. Platelet adhesiveness in young patients with ischaemicstroke. J Clin Pathol 1977;30(7):649­52.

23. Cucinell SA, Pitts CM. Thrombosis at mountain altitudes. Aviat Space Environ Med 1987;58(11):1109­11.

24. Dickinson J, Heath D, Gosney J, Williams D. Altitude­related deaths in seven trekkers in the Himalayas.Thorax 1983;38(9):646­56.

25. Song SY, Asaji T, Tanizaki Y, Fujimaki T, Matsutani M, Okeda R. Cerebral thrombosis at altitude: itspathogenesis and the problems of prevention and treatment. Aviat Space Environ Med 1986;57(1):71­6.

26. Torgovicky R, Azaria B, Grossman A, Eliyahu U, Goldstein L. Sinus vein thrombosis following exposureto simulated high altitude. Aviat Space Environ Med 2005;76(2):144­6.

27. Roverovsky V. The central asian expedition of capt. Roberovsky and Lt. Kkozloff. Geogr, J 1896;8:161.

28. Norton EF. Norton and somervell’s attempt, in the fight for everest (ed.E.F Norton) Arnold. 1925:90­119.

29. Shipton E. Upon that Mountain. Hodder and stoughton 1943:129­130.

30. Fujimaki T, Matsutani M, Asai A, Kohno T, Koike M. Cerebral venous thrombosis due to high­altitudepolycythemia. Case report. J Neurosurg 1986;64(1):148­50.

31. Wohns RN. Transient ischemic attacks at high altitude. Crit Care Med 1986;14(5):517­8.

32. Sharma A, Sharma PD, Malhotra HS, Kaul J, Pal LS, Das Gupta DJ. Hemiplegia as a manifestation ofacute mountain sickness. J Assoc Physicians India 1990;38(9):662­3.

33. Murdoch DR. Lateral rectus palsy at high altitude. Journal of Wilderness medicine 1994;5:179­81.

34. Basnyat B. Seizure and hemiparesis at high­altitude outside the setting of acute mountain sickness.Wilderness Environ Med 1997;8(4):221­2.

35. Dietz TE, McKiel VH. Transient high altitude expressive aphasia. High Alt Med Biol 2000;1(3):207­11.

36. Bandyopadhyay S, Singh R, Gupta V, Gupta A. Anterior ischaemic optic neuropathy at high altitude.Indian J Ophthalmol 2002;50(4):324­5.

37. Razdan S, Koul RL, Motta A, Kaul S. Cerebrovascular disease in rural Kashmir, India. Stroke1989;20(12):1691­3.

38. Kuller LH. Epidemiology of stroke. Adv Neurol 1978;19:281­311.

39. Bancaleri E. Curso internacional de postgrado: Neurologia de altura. 1983:4:36.

40. Cruz ME, Schoenberg BS, Ruales J, Barberis P, Proano J, Bossano F, Sevilla F, Bolis CL. Pilot study todetect neurologic disease in Ecuador among a population with a high prevalence of endemic goiter.Neuroepidemiology 1985;4(2):108­16.

41. Niaz A, Nayyar S. Cerebrovascular stroke at high altitude. J Coll Physicians Surg Pak 2003;13(8):446­8.

42. Basnyat B, Wu T, Gertsch JH. Neurological conditions at altitude that fall outside the usual definition ofaltitude sickness. High Alt Med Biol 2004;5(2):171­9.

43. Boulos P, Kouroukis C, Blake G. Superior sagittal sinus thrombosis occurring at high altitude associatedwith protein C deficiency. Acta Haematol 1999;102(2):104­6.

44. Skaiaa SC, Stave H. Recurrent sagittal sinus thrombosis occurring at high altitude during expeditions toCho Oyu. Wilderness Environ Med 2006;17(2):132­6.

45. Fagenholz PJ, Gutman JA, Murray AF, Noble VE, Wu A, Zeimer G, Harris NS. Arterial thrombosis athigh altitude resulting in loss of limb. High Alt Med Biol 2007;8(4):340­7.

46. Kuller LH. Cardiovascular diseases and stroke in African­Americans and other racial minorities in theUnited States. A statement for health professionals. Introduction. Circulation 1991;83(4):1463­5.

47. Kuller LH, Orchard TJ. The epidemiology of atherosclerosis in 1987: unraveling a common­sourceepidemic. Clin Chem 1988;34(8B):B40­8.

48. Nefzger MD, Kuller LH, Lilienfeld AM, Diamond EL, Miller GD, Stolley PD, Tonascia S. Three­areaepidemiological study of geographic differences in stroke mortality. I. Background and methods. Stroke1977;8(5):546­50.

49. Stolley PD, Kuller LH, Nefzger MD, Tonascia S, Lilienfeld AM, Miller GD, Diamond EL. Three­areaepidemiological study of geographic differences in stroke mortality. II. Results. Stroke 1977;8(5):551­7.

50. Miller GD, Kuller LH. Trends in mortality from stroke in Baltimore, Maryland: 1940­1941 through 1968­1969. Am J Epidemiol 1973;98(4):233­42.

51. Sharma SC, Balasubramanian V, Chadha KS. Platelet adhesiveness in permanent residents of highaltitude. Thromb Haemost 1980;42(5):1508­12.

52. Hudson JG, Bowen AL, Navia P, Rios­Dalenz J, Pollard AJ, Williams D, Heath D. The effect of highaltitude on platelet counts, thrombopoietin and erythropoietin levels in young Bolivian airmen visiting theAndes. Int J Biometeorol 1999;43(2):85­90.

53. Sharma SC. Platelet count and adhesiveness on induction to high altitude by air and road. Int JBiometeorol 1982;26(3):219­24.

54. Wu TY, Ding SQ, Liu JL, Yu MT, Jia JH, Chai ZC, Dai RC, Zhang SL, Li BY, Pan L, Liang BZ, Zhao JZ,Qi de T, Sun YF, Kayser B. Who should not go high: chronic disease and work at altitude duringconstruction of the Qinghai­Tibet railroad. High Alt Med Biol 2007;8(2):88­107.

55. Pathak V, Kanth R, Pant H. Stroke: a case series study in Nepal Medical College Teaching Hospital.Nepal Med Coll J 2006;8(3):180­1.

56. Mahajan SK, Kashyap R, Sood BR, Jaret P, Mokta J, Kaushik NK, Prashar BS. Stroke at moderatealtitude. J Assoc Physicians India 2004;52:699­702.

57. Puri DS, Kashyap S, Singhal SK, Singh A, Dhawan A, Mohil M, Shukla PS. Serum lipids in healthytribals living at high altitudes in the Himalayas. J Assoc Physicians India 1990;38(10):777­9.

58. Madaminov Ia K, Meimanaliev TS, Kaliev TK, Shleifer EA. [Prevalence of ischemic heart disease andrisk factors for its development among the 40 to 59­year­old male population of different ethnic groups in the

city of Frunze]. Kardiologiia 1987;27(1):19­22.

59. Kwakkel G, Kollen B, Lindeman E. Understanding the pattern of functional recovery after stroke: factsand theories. Restor Neurol Neurosci 2004;22(3­5):281­99.

60. Wegener S, Gottschalk B, Jovanovic V, Knab R, Fiebach JB, Schellinger PD, Kucinski T, JungehulsingGJ, Brunecker P, Muller B, Banasik A, Amberger N, Wernecke KD, Siebler M, Rother J, Villringer A, WeihM. Transient ischemic attacks before ischemic stroke: preconditioning the human brain? A multicentermagnetic resonance imaging study. Stroke 2004;35(3):616­21.

61. al Tahan A, Buchur J, el Khwsky F, Ogunniyi A, al­Rajeh S, Larbi E, Daif A, Bamgboye E. Risk factorsof stroke at high and low altitude areas in Saudi Arabia. Arch Med Res 1998;29(2):173­7.

62. Elgarov AA, Zhasminova VG, Khuzhokova MM, Balkarova AA. [Risk factors of ischemic heart disease inworkers of high altitude wolfram ­ molybdenum factory]. Med Tr Prom Ekol 1993(1):24­7.

63. Khalid ME, Ali ME. Relationship of body weight to altitude in Saudi Arabia. Ann Saudi Med1994;14(4):300­3.

64. Karki P, Baral N, Lamsal M, Rijal S, Koner BC, Dhungel S, Koirala S. Prevalence of non­insulindependent diabetes mellitus in urban areas of eastern Nepal: a hospital based study. Southeast Asian JTrop Med Public Health 2000;31(1):163­6.

65. Shrestha UK, Singh DL, Bhattarai MD. The prevalence of hypertension and diabetes defined by fastingand 2­h plasma glucose criteria in urban Nepal. Diabet Med 2006;23(10):1130­5.

66. Sasaki H, Kawasaki T, Ogaki T, Kobayashi S, Itoh K, Yoshimizu Y, Sharma S, Acharya GP. Theprevalence of diabetes mellitus and impaired fasting glucose/glycaemia (IFG) in suburban and rural Nepal­the communities­­based cross­sectional study during the democratic movements in 1990. Diabetes Res ClinPract 2005;67(2):167­74.

67. Chatterji JC, Ohri VC, Das BK, Chadha KS, Akhtar M, Bhatacharji P, Tewari SC, Behl A. Platelet count,platelet aggregation and fibrinogen levels following acute induction to high altitude (3200 and 3771 metres).Thromb Res 1982;26(3):177­82.

68. Santos JL, Perez­Bravo F, Carrasco E, Calvillan M, Albala C. Low prevalence of type 2 diabetes despitea high average body mass index in the Aymara natives from Chile. Nutrition 2001;17(4):305­9.

69. Cabrera de Leon A, Gonzalez DA, Mendez LI, Aguirre­Jaime A, del Cristo Rodriguez Perez M, CoelloSD, Trujillo IC. Leptin and altitude in the cardiovascular diseases. Obes Res 2004;12(9):1492­8.

70. Barcelo A, Daroca MC, Ribera R, Duarte E, Zapata A, Vohra M. Diabetes in Bolivia. Rev Panam SaludPublica 2001;10(5):318­23.

71. Hoffmann A, Herold G, Minder E. [Internal medical accidents during cross country skiing. Deaths andhospitalizations in the Upper Engadine]. Schweiz Med Wochenschr 1978;108(29):1126­8.

72. Calmels P, Degache F, Fayolle­Minon I, Condemine A, Courbon A, Ramas J, Richard R, Roche F,Degache A, Girardin N, Gautheron V, Devillard X. [Hemiplegia and a hiking tour of Mont Blanc: from hope toreality]. Ann Readapt Med Phys 2005;48(4):180­6.

73. Clarke CRA. cerebral infarction at extreme altitude. Hypoxia, exercise and altitude 1983:453­4.

74. Anooshiravani M, Dumont L, Mardirosoff C, Soto­Debeuf G, Delavelle J. Brain magnetic resonanceimaging (MRI) and neurological changes after a single high altitude climb. Med Sci Sports Exerc1999;31(7):969­72.

75. Andrew M, O’Brodovich H, Sutton J. Operation Everest II: coagulation system during prolongeddecompression to 282 Torr. J Appl Physiol 1987;63(3):1262­7.

76. Lin AM, Dung SW, Chen CF, Chen WH, Ho LT. Hypoxic preconditioning prevents cortical infarction bytransient focal ischemia­reperfusion. Ann N Y Acad Sci 2003;993:168­78; discussion 195­6.

77. Prass K, Scharff A, Ruscher K, Lowl D, Muselmann C, Victorov I, Kapinya K, Dirnagl U, Meisel A.Hypoxia­induced stroke tolerance in the mouse is mediated by erythropoietin. Stroke 2003;34(8):1981­6.

78. Atland PD, Mickelsen O, Highman B. Effects of exposure of obese rats to simulated high altitudes. Am JPhysiol 1957;191(2):371­6.

79. Heckmann JG, Kolominsky­Rabas PL, Heuschmann P, Erbguth FJ, Neundorfer B, Galeote J. Lowincidence of stroke in the Chiquitanos tribe in the Bolivian lowlands. Stroke 2000;31(9):2266­70.

80. Huang ZS, Chiang TL, Lee TK. Stroke prevalence in Taiwan. Findings from the 1994 National HealthInterview Survey. Stroke 1997;28(8):1579­84.

81. Bharucha NE, Bharucha EP, Bharucha AE, Bhise AV, Schoenberg BS. Prevalence of stroke in the Parsicommunity of Bombay. Stroke 1988;19(1):60­2.

82. Saposnik G, Del Brutto OH. Stroke in South America: a systematic review of incidence, prevalence, andstroke subtypes. Stroke 2003;34(9):2103­7.

83. Del Brutto OH, Idrovo L, Mosquera A, Navas C, Santibanez R, Cuesta F, Diaz­Calderon E. Stroke inrural Ecuador: a three­phase, door­to­door survey. Neurology 2004;63(10):1974­5.

84. Kuller LH, Cook LP, Friedman GD. Survey of stroke epidemiology studies: Committee on Criteria andMethods, Council of Epidemiology, American Heart Association. Stroke 1972;3(5):579­85.

85. Gagnon DR, Zhang TJ, Brand FN, Kannel WB. Hematocrit and the risk of cardiovascular disease­­theFramingham study: a 34­year follow­up. Am Heart J 1994;127(3):674­82.

86. Harrison MJ. [The hematocrit and cerebrovascular accidents]. Presse Med 1983;12(48):3095­7.

87. Di Mascio R, Marchioli R, Vitullo F, Tognoni G. A positive relation between high hemoglobin values andthe risk of ischemic stroke. Progetto 3A Investigators. Eur Neurol 1996;36(2):85­8.

88. Longe AC, al­Ghamdi B. Effect of haemoglobin levels on cerebral infarct subtypes at high altitude. EastAfr Med J 1997;74(8):487­90.

89. von Arbin M, Britton M, de Faire U, Tisell A. Circulatory manifestations and risk factors in patients withacute cerebrovascular disease and in matched controls. Acta Med Scand 1985;218(4):373­80.

90. Mateos ME, Lopez­Laso E, Simon R, Mateos F. [Acute cerebrovascular accident associated withdrepanocytosis complicated by pneumococcal meningitis in two children]. Rev Neurol 2000;30(12):1151­4.

91. Pedelty L, Gorelick PB. Update on the management of hypertension to prevent stroke. Curr TreatOptions Neurol 2006;8(6):486­95.

92. Gorelick PB, Weisman SM. Risk of hemorrhagic stroke with aspirin use: an update. Stroke2005;36(8):1801­7.

93. Kelley RE, Minagar A. Cardioembolic stroke: an update. South Med J 2003;96(4):343­9.

94. Kapoor S, Kapoor AK. Body structure and respiratory efficiency among high altitude Himalayanpopulations. Coll Antropol 2005;29(1):37­43.

95. Greksa LP, Spielvogel H, Caceres E. Total lung capacity in young highlanders of Aymara ancestry. AmJ Phys Anthropol 1994;94(4):477­86.

96. Droma T, McCullough RG, McCullough RE, Zhuang JG, Cymerman A, Sun SF, Sutton JR, Moore LG.Increased vital and total lung capacities in Tibetan compared to Han residents of Lhasa (3,658 m). Am JPhys Anthropol 1991;86(3):341­51.

97. Greksa LP. Chest morphology of young Bolivian high­altitude residents of European ancestry. Hum Biol1986;58(3):427­43.

98. Stinson S. Chest dimensions of European and Aymara children at high altitude. Ann Hum Biol

1985;12(4):333­8.

99. Yilmaz C, Dane DM, Hsia CC. Alveolar diffusion­perfusion interactions during high­altitude residence inguinea pigs. J Appl Physiol 2007;102(6):2179­85.

100. Hsia CC, Johnson RL, Jr., McDonough P, Dane DM, Hurst MD, Fehmel JL, Wagner HE, Wagner PD.Residence at 3,800­m altitude for 5 mo in growing dogs enhances lung diffusing capacity for oxygen thatpersists at least 2.5 years. J Appl Physiol 2007;102(4):1448­55.

101. Moore LG, Niermeyer S, Zamudio S. Human adaptation to high altitude: regional and life­cycleperspectives. Am J Phys Anthropol 1998;Suppl 27:25­64.

102. Ge RL, Matsuzawa Y, Takeoka M, Kubo K, Sekiguchi M, Kobayashi T. Low pulmonary diffusingcapacity in subjects with acute mountain sickness. Chest 1997;111(1):58­64.

103. Tewari SC, Jayaswal R, Kasthuri AS, Nath CS, Ohri VC. Excessive polycythaemia of high altitude.Pulmonary function studies including carbon monoxide diffusion capacity. J Assoc Physicians India1991;39(6):453­5.

104. Winslow RM, Monge CC, Brown EG, Klein HG, Sarnquist F, Winslow NJ, McKneally SS. Effects ofhemodilution on O2 transport in high­altitude polycythemia. J Appl Physiol 1985;59(5):1495­502.

105. Wang X, Wu T, Chen Q, Wei C, Zhao G. [Relationship between hematocrit (Hct) and cardiac systolictime intervals (STI) in residents at 4300 m altitude]. Space Med Med Eng (Beijing) 1998;11(5):365­7.

106. Birks JW, Klassen LW, Gurney CW. Hypoxia­induced thrombocytopenia in mice. J Lab Clin Med1975;86(2):230­8.

107. Ferro JM. Update on intracerebral haemorrhage. J Neurol 2006;253(8):985­99.

108. Bornstein N, Silvestrelli G, Caso V, Parnetti L. Arterial hypertension and stroke prevention: an update.Clin Exp Hypertens 2006;28(3­4):317­26.

109. Barski L, Porath A, Novack V, Jotkowitz A. Prevalence, recognition and treatment of cardiovascularrisk factors in outpatients with atherothrombosis in Israel. Isr Med Assoc J 2007;9(5):376­9.

110. Francischetti EA, Genelhu VA. Obesity­hypertension: an ongoing pandemic. Int J Clin Pract2007;61(2):269­80.

111. Altura BM, Altura BT. Cardiovascular risk factors and magnesium: relationships to atherosclerosis,ischemic heart disease and hypertension. Magnes Trace Elem 1991;10(2­4):182­92.

112. Chamontin B. [The best of hypertension in 2006]. Arch Mal Coeur Vaiss 2007;100 Spec No 1:41­5.

113. Leonetti G, Cuspidi C, Fastidio M, Lonati L, Chianca R. Arterial hypertension as a risk factor in theelderly and its treatment. J Hypertens Suppl 1992;10(2):S3­7.

114. Valencia­Flores M, Rebollar V, Santiago V, Orea A, Rodriguez C, Resendiz M, Castano A, Roblero J,Campos RM, Oseguera J, Garcia­Ramos G, Bliwise DL. Prevalence of pulmonary hypertension and itsassociation with respiratory disturbances in obese patients living at moderately high altitude. Int J ObesRelat Metab Disord 2004;28(9):1174­80.

115. Ruiz L, Figueroa M, Horna C, Penaloza D. [Occurrence of arterial hypertension and ischemic heartdisease in high altitudes]. Arch Inst Cardiol Mex 1969;39(4):476­89.

116. Tripathy V, Gupta R. Blood pressure variation among Tibetans at different altitudes. Ann Hum Biol2007;34(4):470­83.

117. Ruiz L, Penaloza D. Altitude and hypertension. Mayo Clin Proc 1977;52(7):442­5.

118. Palmer SK, Moore LG, Young D, Cregger B, Berman JC, Zamudio S. Altered blood pressure courseduring normal pregnancy and increased preeclampsia at high altitude (3100 meters) in Colorado. Am JObstet Gynecol 1999;180(5):1161­8.

119. Kontos HA, Levasseur JE, Richardson DW, Mauck HP, Jr., Patterson JL, Jr. Comparative circulatoryresponses to systemic hypoxia in man and in unanesthetized dog. J Appl Physiol 1967;23(3):381­6.

120. Vogel JA, Harris CW. Cardiopulmonary responses of resting man during early exposure to highaltitude. J Appl Physiol 1967;22(6):1124­8.

121. Marticorena E, Ruiz L, Severino J, Galvez J, Penaloza D. Systemic blood pressure in white men bornat sea level: changes after long residence at high altitudes. Am J Cardiol 1969;23(3):364­8.

122. Ward M, Milledge, JS, West, JB. High altitude medicine and physiology. 1989.

123. Puri DS, Pal LS, Gupta BP, Swami HM, Dasgupta DJ. Distribution of blood pressure and hypertensionin healthy subjects residing at high altitude in the Himalayas. J Assoc Physicians India 1986;34(7):477­9.

124. Dasgupta DJ, Prasher BS, Vaidya NK, Ahluwalia SK, Sharma PD, Puri DS, Mehrotra AN. Bloodpressure in a community at high altitude (3000m) at Pooh (North India). J Epidemiol Community Health1982;36(4):251­5.

125. Dasgupta DJ. Study of blood pressure of a high altitude community at Spiti (4000 m). Indian Heart J1986;38(2):134­7.

126. Dasgupta D, Sen R, Mohan Y, Ahluwalia SK. Ascent to high altitude and blood pressure. J AssocPhysicians India 1985;33(8):553.

127. Mirrakhimov MM, Rafibekova Zh S, Dzhumagulova AS, Meimanaliev TS, Murataliev TM, ShatemirovaKK. Prevalence and clinical peculiarities of essential hypertension in a population living at high altitude. CorVasa 1985;27(1):23­8.

128. Fujimoto N, Matsubayashi K, Miyahara T, Murai A, Matsuda M, Shio H, Suzuki H, Kameyama M, SaitoA, Shuping L. The risk factors for ischemic heart disease in Tibetan highlanders. Jpn Heart J 1989;30(1):27­34.

129. Sun SF. Epidemiology of hypertension on the Tibetan Plateau. Hum Biol 1986;58(4):507­15.

130. Wolfel EE, Selland MA, Mazzeo RS, Reeves JT. Systemic hypertension at 4,300 m is related tosympathoadrenal activity. J Appl Physiol 1994;76(4):1643­50.

131. Fiori G, Facchini F, Pettener D, Rimondi A, Battistini N, Bedogni G. Relationships between bloodpressure, anthropometric characteristics and blood lipids in high­ and low­altitude populations from CentralAsia. Ann Hum Biol 2000;27(1):19­28.

132. Singh RB, Suh IL, Singh VP, Chaithiraphan S, Laothavorn P, Sy RG, Babilonia NA, Rahman AR,Sheikh S, Tomlinson B, Sarraf­Zadigan N. Hypertension and stroke in Asia: prevalence, control andstrategies in developing countries for prevention. J Hum Hypertens 2000;14(10­11):749­63.

133. Jehle D, Moscati R, Frye J, Reich N. The incidence of spontaneous subarachnoid hemorrhage withchange in barometric pressure. Am J Emerg Med 1994;12(1):90­1.

134. Kamat SR, Banerji BC. Study of cardiopulmonary function on exposure to high altitude. I. Acuteacclimatization to an altitude of 3,5000 to 4,000 meters in relation to altitude sickness and cardiopulmonaryfunction. Am Rev Respir Dis 1972;106(3):404­13.

135. Vogel JA, Hartley LH, Cruz JC, Hogan RP. Cardiac output during exercise in sea­level residents at sealevel and high altitude. J Appl Physiol 1974;36(2):169­72.

136. Smith C. Blood pressures of Sherpa men in modernizing Nepal. Am J Hum Biol 1999;11(4):469­479.

137. Mohanna S, Baracco R, Seclen S. Lipid profile, waist circumference, and body mass index in a highaltitude population. High Alt Med Biol 2006;7(3):245­55.

138. Shah SM, Nanan D, Rahbar MH, Rahim M, Nowshad G. Assessing obesity and overweight in a highmountain Pakistani population. Trop Med Int Health 2004;9(4):526­32.

139. Lindgarde F, Ercilla MB, Correa LR, Ahren B. Body adiposity, insulin, and leptin in subgroups ofPeruvian Amerindians. High Alt Med Biol 2004;5(1):27­31.

140. Ramos A KH, Muro M, Arias­Stellaj. Patología del hombre nativo de las grandes alturas. Investigaciónde las causas de muerte de 300 autopsias. 1967;62:496­502.

141. Dominguez Coello S, Cabrera De Leon A, Bosa Ojeda F, Perez Mendez LI, Diaz Gonzalez L, Aguirre­Jaime AJ. High density lipoprotein cholesterol increases with living altitude. Int J Epidemiol 2000;29(1):65­70.

142. Rajamannan NM, Bonow RO, Rahimtoola SH. Calcific aortic stenosis: an update. Nat Clin PractCardiovasc Med 2007;4(5):254­62.

143. Dahl A, Lund C, Russell D. [Atherosclerosis and cerebral infarction]. Tidsskr Nor Laegeforen2007;127(7):892­6.

144. Elkind MS. Stroke in the elderly. Mt Sinai J Med 2003;70(1):27­37.

145. Amarenco P, Labreuche J, Touboul PJ. High­density lipoprotein­cholesterol and risk of stroke andcarotid atherosclerosis: A systematic review. Atherosclerosis 2007.

146. Barter P. HDL: a recipe for longevity. Atheroscler Suppl 2004;5(2):25­31.

147. Yatsuya H, Tamakoshi K, Hattori H, Otsuka R, Wada K, Zhang H, Mabuchi T, Ishikawa M, Murata C,Yoshida T, Kondo T, Toyoshima H. Serum phospholipid transfer protein mass as a possible protectivefactor for coronary heart diseases. Circ J 2004;68(1):11­6.

148. Bodary PF. Links between adipose tissue and thrombosis in the mouse. Arterioscler Thromb Vasc Biol2007;27(11):2284­91.

149. Wannamethee SG, Tchernova J, Whincup P, Lowe GD, Kelly A, Rumley A, Wallace AM, Sattar N.Plasma leptin: associations with metabolic, inflammatory and haemostatic risk factors for cardiovasculardisease. Atherosclerosis 2007;191(2):418­26.

150. Baumgartner RW, Siegel AM, Hackett PH. Going high with preexisting neurological conditions. High AltMed Biol 2007;8(2):108­16.

151. Maher JT, Levine PH, Cymerman A. Human coagulation abnormalities during acute exposure tohypobaric hypoxia. J Appl Physiol 1976;41(5 Pt. 1):702­7.

152. Bendz B, Rostrup M, Sevre K, Andersen TO, Sandset PM. Association between acute hypobarichypoxia and activation of coagulation in human beings. Lancet 2000;356(9242):1657­8.

153. Crosby A, Talbot NP, Harrison P, Keeling D, Robbins PA. Relation between acute hypoxia andactivation of coagulation in human beings. Lancet 2003;361(9376):2207­8.

154. Hodkinson PD, Hunt BJ, Parmar K, Ernsting J. Is mild normobaric hypoxia a risk factor for venousthromboembolism? J Thromb Haemost 2003;1(10):2131­3.

155. Toff WD, Jones CI, Ford I, Pearse RJ, Watson HG, Watt SJ, Ross JA, Gradwell DP, Batchelor AJ,Abrams KR, Meijers JC, Goodall AH, Greaves M. Effect of hypobaric hypoxia, simulating conditions duringlong­haul air travel, on coagulation, fibrinolysis, platelet function, and endothelial activation. Jama2006;295(19):2251­61.

156. Singh I, Chohan IS. Blood coagulation changes at high altitude predisposing to pulmonaryhypertension. Br Heart J 1972;34(6):611­7.

157. Doughty HAaB, C. bleeding time at altitude. JR soc Med 1994;87:317­319.

158. Kotwal J, Apte CV, Kotwal A, Mukherjee B, Jayaram J. High altitude: a hypercoagulable state: resultsof a prospective cohort study. Thromb Res 2007;120(3):391­7.

159. Bartsch P, Schmidt EK, Straub PW. Fibrinopeptide A after strenuous physical exercise at high altitude.

J Appl Physiol 1982;53(1):40­3.

160. Van Patot MC, Hill AE, Dingmann C, Gaul L, Fralick K, Christians U, Honigman B, Salman MD. Risk ofimpaired coagulation in warfarin patients ascending to altitude (>2400 m). High Alt Med Biol 2006;7(1):39­46.

161. Schobersberger W, Hoffmann G, Gunga HC. [Interaction of hypoxia and haemostasis­­hypoxia as aprothrombotic factor at high altitude?]. Wien Med Wochenschr 2005;155(7­8):157­62.

162. Kryger M, McCullough R, Doekel R, Collins D, Weil JV, Grover RF. Excessive polycythemia of highaltitude: role of ventilatory drive and lung disease. Am Rev Respir Dis 1978;118(4):659­66.

163. Berglund B. High­altitude training. Aspects of haematological adaptation. Sports Med 1992;14(5):289­303.

164. Blomback M, Kronlund P, Aberg B, Fatah K, Hansson LO, Egberg N, Moor E, Carlsson K. Pathologicfibrin formation and cold­induced clotting of membrane oxygenators during cardiopulmonary bypass. JCardiothorac Vasc Anesth 1995;9(1):34­43.

165. Ikeda T, Yanaga K, Lebeau G, Higashi H, Kakizoe S, Starzl TE. Hemodynamic and biochemicalchanges during normothermic and hypothermic sanguinous perfusion of the porcine hepatic graft.Transplantation 1990;50(4):564­7.

166. Schreijer AJ, Cannegieter SC, Rosendaal FR, Helmerhorst FM. A case of thrombosis at high altitude.Thromb Haemost 2005;94(5):1104­5.

167. Saito S, Tanaka SK. A case of cerebral sinus thrombosis developed during a high­altitude expeditionto Gasherbrum I. Wilderness Environ Med 2003;14(4):226­30.

168. Oelz O. [Some effects of high altitude exposure on man (author’s transl)]. Schweiz Rundsch Med Prax1982;71(2):70­7.

169. Singh I, Chohan IS. Abnormalities of blood coagulation at high altitude. Int J Biometeorol1972;16(3):283­97.

170. Balldin UI, Pilmanis AA, Webb JT. Central nervous system decompression sickness and venous gasemboli in hypobaric conditions. Aviat Space Environ Med 2004;75(11):969­72.

171. Kuo DC, Jerrard DA. Environmental insults: smoke inhalation, submersion, diving, and high altitude.Emerg Med Clin North Am 2003;21(2):475­97, x.

172. Fulton JF. Physiology And High Altitude Flying: With Particular Reference To Air Embolism And TheEffects Of Acceleration. Science 1942;95(2461):207­212.

173. Sharma SC. Platelet count on acute induction to high altitude. Thromb Haemost 1980;43(1):24.

174. Simon­Schnass I, Korniszewski L. The influence of vitamin E on rheological parameters in high altitudemountaineers. Int J Vitam Nutr Res 1990;60(1):26­34.

175. Hackett PH. High altitude and common medical conditions. High altitude, an exploration of humanadaptation(eds TF Hornbein and RB Schoene 2001:839­85.

176. Heath DaW, D.R. Transport and release of oxygent to the tissue. HIgh altitude Medicine and pathology1995:55­73.

177. Houston CS. Going higher: The history of man at high altitude. 1987.

178. Farinelli CC, Kayser B, Binzoni T, Cerretelli P, Girardier L. Autonomic nervous control of heart rate ataltitude (5050 m). Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1994;69(6):502­7.

179. Hainsworth R, Drinkhill MJ, Rivera­Chira M. The autonomic nervous system at high altitude. Clin AutonRes 2007;17(1):13­9.

180. Hansen J, Sander M. Sympathetic neural overactivity in healthy humans after prolonged exposure tohypobaric hypoxia. J Physiol 2003;546(Pt 3):921­9.

181. Koyama S, Kobayashi T, Kubo K, Fukushima M, Yoshimura K, Shibamoto T, Kusama S. Theincreased sympathoadrenal activity in patients with high altitude pulmonary edema is centrally mediated.Jpn J Med 1988;27(1):10­6.

182. Mazzeo RS, Dubay A, Kirsch J, Braun B, Butterfield GE, Rock PB, Wolfel EE, Zamudio S, Moore LG.Influence of alpha­adrenergic blockade on the catecholamine response to exercise at 4,300 meters.Metabolism 2003;52(11):1471­7.

183. Passino C, Bernardi L, Spadacini G, Calciati A, Robergs R, Anand I, Greene R, Martignoni E,Appenzeller O. Autonomic regulation of heart rate and peripheral circulation: comparison of high altitudeand sea level residents. Clin Sci (Lond) 1996;91 Suppl:81­3.

184. Rostrup M. Catecholamines, hypoxia and high altitude. Acta Physiol Scand 1998;162(3):389­99.

185. Myers MG, Norris JW, Hachniski VC, Sole MJ. Plasma norepinephrine in stroke. Stroke1981;12(2):200­4.

186. Michos ED, Blumenthal RS. Vitamin D supplementation and cardiovascular disease risk. Circulation2007;115(7):827­8.

187. Abu­Eshy SA, Mahfouz AA, Badr A, El Gamal MN, Al­Shehri MY, Salati MI, Rabie ME. Prevalence andrisk factors of gallstone disease in a high altitude Saudi population. East Mediterr Health J 2007;13(4):794­802.