A. U. S. L. n° 1

DIPARTIMENTO SALUTE MENTALE di AGRIGENTO

Dott. Paolo SantamariaResponsabile Unità Operativa Centro Salute Mentale Agrigento

“Multirecettorialità degli antipsicotici atipici”

Agrigento, 16 novembre 2007

STRUTTURE CEREBRALI COINVOLTE NELLA SCHIZOFRENIA

AREE CORTICOFRONTALI AREE TALAMICHE E LIMBICHE

TRASMISSIONE SEROTONINERGICA

TRASMISSIONE DOPAMINERGICA

Sintomi positivi

(delirio,allucinazioni)

Del pensiero, degli affetti e del comportamento

Sintomi negativi, le quattro A:

anaffettività, alogia, asocialità, abulia

Ansia e Depressione

IPOTESI PATOGENETICA DELLE DIMENSIONI SCHIZOFRENICHE

IPERATTIVITA’ LIMBICA SOTTOCORTICALE

DISFUNZIONE TALAMICA

IPOFRONTALITà

Aloperidolo FlufenazinaTioridizina

Perfenazina

Clorpromazina

Antipsicotici tipici o di prima generazione

AripiprazoloAmisulpride

Antipsicotici atipici o di seconda generazione

ClozapinaRisperidone Olanzapina Quetiapina

Sviluppo cronologico dei farmaci antipsicotici

30 40 50 60 70 80 90 00

02 05

D2

α1

M1

H1

ANTIPSICOTICO

CLASSICO

Antipsicotici di prima generazione

Caratteristiche farmacodinamiche

Blocco recettori α1

- ipotensione- vertigini - sonnolenza

Blocco recettori H1

- aumento di peso- sonnolenza

Blocco recettori M1

- secchezza delle fauci- visione offuscata- stipsi

Blocco recettori D2

- effetto antipsicotico- effetti extrapiramidali- peggioramento dei sintomi negativi- iperprolattinemia

Ipotesi dopaminergica della Ipotesi dopaminergica della sschizochizoffreniarenia

Stahl, 2002

L’antipsicotico ideale dovrebbe:L’antipsicotico ideale dovrebbe:

diminuire la trasmissione dopaminergica diminuire la trasmissione dopaminergica mesolimbicamesolimbica

aumentare la trasmissione dopaminergica aumentare la trasmissione dopaminergica mesocorticalemesocorticale

non influenzare la trasmissione dopaminergica non influenzare la trasmissione dopaminergica nigrostriatale e tuberoinfundibolarenigrostriatale e tuberoinfundibolare

Antipsicotici di seconda

generazione

Minori effetti indesiderati

Spettro di efficacia più

ampio

Dimensioni sintomatiche della schizofrenia

Schizofrenia

Sintomi positivi

Sintomi negativi

Sintomi cognitivi

Sintomi depressivi

Sintomi aggressivi

Stahl, 2002

Sintomi positivi

Sintomi negativi

Sintomi cognitivi

Sintomi depressivi

Sintomi aggressivi

Schizofrenia D. bipolare

Depressione psicotica D. Schizoaffettivo

M. di Alzheimer Psicosi infantili

Schizofrenia Depressione

D. Schizotipico di personalità

Schizofrenia Autismo

M. di Alzheimer

Schizofrenia D. bipolare

D. Borderline di personalità

M. di Alzheimer Psicosi infantili

Schizofrenia D. bipolare

Depressione maggiore M. di Alzheimer

Psicosi infantili Stahl, 2002

APA 2004

LINEE GUIDA PER LA TERAPIA DELLA SCHIZOFRENIA

Gli AP ATIPICI vengono

raccomandati come trattamento di prima linea per

la schizofrenia nella maggior

parte delle situazioni cliniche

Le ragioni del successo iniziale Le ragioni del successo iniziale

degli antipsicotici atipicidegli antipsicotici atipiciEfficacia:Efficacia:

– Sintomatologia positiva pari ad aloperidoloSintomatologia positiva pari ad aloperidolo

– Sintomatologia negativa (sia indiretta che diretta)Sintomatologia negativa (sia indiretta che diretta)

– Sintomatologia cognitivaSintomatologia cognitiva

Azione su un ampio range/dimensioni sintomatologiche Azione su un ampio range/dimensioni sintomatologiche (depressione, ostilità, aggressività)(depressione, ostilità, aggressività)

Migliore tollerabilità e maneggevolezza nel lungo termineMigliore tollerabilità e maneggevolezza nel lungo termine

Possibilità di recupero funzionale nel lungo termine e di Possibilità di recupero funzionale nel lungo termine e di approcci riabilitativiapprocci riabilitativi

1.1. Affinità recettorialeAffinità recettoriale

2.2. Azione farmacodinamica (antagonista-agonista pz)Azione farmacodinamica (antagonista-agonista pz)

3.3. Percentuale e tempo di occupazionePercentuale e tempo di occupazione

4.4. Cinetica di dissociazioneCinetica di dissociazione

Rapporti di affinità recettoriale che variano a seconda Rapporti di affinità recettoriale che variano a seconda del dosaggio e del sistema neurotrasmettitoriale del dosaggio e del sistema neurotrasmettitoriale

con cui interagisconocon cui interagiscono

“Nuovi” parametri farmacologici: oltre il concetto di sola affinità recettoriale

α1

α2

5-H

T6

5-H

T7

5-HT3

5-HT2C

5-HT1A

M1 H1

D2

5-HT2A

SDARisperidone

Ziprasidone

D2D3

5-HT2A

D2

D3

D2

D3

5-HT2A

5-HT1A

α1 MARTAClozapina

Olanzapina

Quetiapina

ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3

Amisulpride

AGONISTI DOPAMINERGICI

PARZIALIAripiprazolo

CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA ANTIPSICOTICI ATIPICI

• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)

• Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali

• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2 (solo per clozapina e quetiapina)

• Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA)

Meccanismo d’azione degli antipsicotici di nuova generazione

Corteccia prefrontale

Miglioramento dei sintomi

cognitivi

La sLa stimtimoolalazzionionee dei dei recerecetttortorii55--HTHT2A2A inibi inibisce ilsce il rriilasclascio di io di dopamindopaminaa

Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT2A

5HT

DA

Gangli della base

Minoreincidenza

di EPS

Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici

5HT2A

D2

Attività Attività recettorialerecettoriale

Effetti terapeuticiEffetti terapeutici Effetti indesideratiEffetti indesiderati

DopaminergicoDopaminergico Blocco DBlocco D22-D-D33 Azione sui sintomi positiviAzione sui sintomi positivi Effetti extrapiramidali ed Effetti extrapiramidali ed iperprolattinemiaiperprolattinemia

SerotoninergicoSerotoninergico Blocco 5-HTBlocco 5-HT2A2A

Agonismo 5-HTAgonismo 5-HT1A1A

Blocco 5-HTBlocco 5-HT6 6 e 5-e 5-

HTHT77

Azione sui sintomi negativi,Azione sui sintomi negativi,

riduzione EPS ed riduzione EPS ed iperprolattinemiaiperprolattinemia

Effetto ansiolitico ed Effetto ansiolitico ed antidepressivoantidepressivo

Possibile azione sui sintomi Possibile azione sui sintomi depressivi e cognitividepressivi e cognitivi

Possibile azione sui sintomi Possibile azione sui sintomi cognitivicognitivi

Aumento di pesoAumento di peso

ColinergicoColinergico Blocco MBlocco M11 Riduzione EPSRiduzione EPS Secchezza delle fauci, Secchezza delle fauci, midriasi, stipsi, ritenzione midriasi, stipsi, ritenzione urinaria, tachicardia, urinaria, tachicardia, confusione confusione

IstaminergicoIstaminergico Blocco HBlocco H11 SedazioneSedazione Sonnolenza, aumento di Sonnolenza, aumento di pesopeso

AdrenergicoAdrenergico Blocco Blocco 11

Blocco Blocco 22

SedazioneSedazione

Possibile azione sui sintomi Possibile azione sui sintomi depressivi e cognitividepressivi e cognitivi

Ipotensione, tachicardia Ipotensione, tachicardia riflessariflessa

Richelson, 1999; Brunello et al., 2003

Blocco 5-HT2a

Teoria della dissociazione rapida (Fast-off) Teoria della dissociazione rapida (Fast-off)

Gli antipsicotici atipici presentano una costante di Gli antipsicotici atipici presentano una costante di dissociazione dissociazione

(K(Koffoff) più rapida rispetto ai neurolettici classici ed hanno ) più rapida rispetto ai neurolettici classici ed hanno quindi una quindi una

minore affinità per i recettori dopaminergici minore affinità per i recettori dopaminergici DD22: :

– La permanenza sul recettore è sufficiente a determinare l’effetto La permanenza sul recettore è sufficiente a determinare l’effetto terapeutico, ma non è così prolungata da provocare effetti terapeutico, ma non è così prolungata da provocare effetti indesideratiindesiderati

– Una KUna Koffoff rapida permette al recettore di rispondere meglio rapida permette al recettore di rispondere meglio al ‘signalling’ fisiologicoal ‘signalling’ fisiologico

‘‘Fast-off’ theory of DFast-off’ theory of D22 receptor binding receptor binding

Clozapina e quetiapina si caratterizzano per la Clozapina e quetiapina si caratterizzano per la peculiarità del blocco Dpeculiarità del blocco D22

I recettori DI recettori D22 sono occupati per un breve lasso di tempo sono occupati per un breve lasso di tempo

legame/dissociazione ai Dlegame/dissociazione ai D2 2 molto rapidamolto rapida

Sufficiente per l’azione anti-psicotica (blocco DSufficiente per l’azione anti-psicotica (blocco D22))

Non c’è un blocco DNon c’è un blocco D22 ad alta affinità e di lunga durata ad alta affinità e di lunga durata

I recettori DI recettori D22 sono ancora fisiologicamente responsivi alla sono ancora fisiologicamente responsivi alla

dopamina endogenadopamina endogena

Kapur; Am J Psychiatry 2001

Antipsicotici e Costante di Antipsicotici e Costante di DissociazioneDissociazione

Kapur and Seeman 2000

0.01

0.001 0.01 0.1 1.0 10

0.1

1.0

10

100

koff (min-1)

Ki (nM) QuetiapineClozapine

Olanzapine

Chlorpromazine

Haloperidol

Proprietà di occupazione recettoriale della quetiapina:Proprietà di occupazione recettoriale della quetiapina:

occupazione transitoria dei recettori Doccupazione transitoria dei recettori D22 striatali striatali

affinità più elevata verso i recettori 5HTaffinità più elevata verso i recettori 5HT22 rispetto ai D rispetto ai D22

emivita di occupazione recettoriale:emivita di occupazione recettoriale: DD22 : 10 ore : 10 ore

5HT5HT22 : 27 ore : 27 ore

occupazione preferenziale dei recettori extrastriatalioccupazione preferenziale dei recettori extrastriatali

Studi di neuroimaging (PET e SPECT)Studi di neuroimaging (PET e SPECT)

Kapur et al., 2000, Gefvert et al, 2001

Quetiapina: variazione del rapporto 5HT2A/ D2 occupancy a differenti dosaggi

Quetiapina: variazione del rapporto 5HT2A/ D2 occupancy a differenti dosaggi

O Gefvert et al., European Neuropsychopharmacology 11 (2001); 105–110

-20

0

20

40

50

-10

10

30

60

70

80

150 300 450 600 750

n=1 n=2

n=3n=4

Dose di Quetiapina (mg/die)

% Receptor occupancy

PET

Serotonina 5HT2

Frontal cortex

Dopamina D2

Putamenn=1

n=3

n=4 n=4

Studi controllati hanno dimostrato Studi controllati hanno dimostrato che la clozapina ha un’azione anti-che la clozapina ha un’azione anti-aggressiva indipendente dall’azione aggressiva indipendente dall’azione

antipsicoticaantipsicotica

E’ possibile che questa proprietà specificamente E’ possibile che questa proprietà specificamente anti-aggressiva sia comune ad altri antipsicotici anti-aggressiva sia comune ad altri antipsicotici atipici atipici (azione sui recettori 5-HT?)(azione sui recettori 5-HT?)

L’uso di alti dosaggi di antipsicotici tipici per L’uso di alti dosaggi di antipsicotici tipici per controllare l’aggressività è inutile e dannoso controllare l’aggressività è inutile e dannoso (induzione di acatisia)(induzione di acatisia)

Effetto anti-aggressivo

Effetto anti-aggressivo

EFFETTI DIRETTI DEL EFFETTI DIRETTI DEL TRATTAMENTO SU AGGRESSIVITA’ TRATTAMENTO SU AGGRESSIVITA’

ED OSTILITA’ED OSTILITA’

Trattamento Ostilità

Sedazione

Sintomi positivi

01020285

Arango et al 2005

Diretto

Meta-analisi di 3 trials clinici pubblicati a 6 settimane, randomizzati e placebo controllati in pazienti con schizofrenia

Arango C. and Bernardo M. (2005). Hum Psychopharmacol Clin Exp 20: 237-241

EFFETTO DIRETTO DI QUETIAPINA SU OSTILITA’ ED

AGGRESSIVITA’

A-HC: alternative hostility cluster (BPRS items: ansietà, tensione, ostilità, non cooperatività, eccitazione)

A-FV: alternative factor V (BPRS items: ostilità e non cooperatività)Hostility item (BPRS item: ostilità)

Ganesan et al 2005

**p<0.01 vs baseline (giorno 1)pazienti con psicosi ed aggressività (setting di emergenza) OAS, Overt Aggression Scale

Variazione Media punteggi della OAS ‘aggressionecontro altri’

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

**

Giorni

QUETIAPINA: RIDUZIONE AGGRESSIVITA’ ENTRO 24 ORE

Basale 1° giorno

(n=36)2° giorno

(n=32)

Dose media QTP I giorno: 250 mg

Dose media QTP II giorno: 350 mg

MIG

LIO

RA

ME

NT

O

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

1° giornoN=36

2° giornoN=32

3° giornoN=24

4° giornoN=21

Variazione Media punteggio della OAS totale

Ganesan et al 2005La maggior parte dei pazienti ha ricevuto una dose compresa tra 350-800 mg/die dal 3°giorno di trattamento **p<0.01 vs baseline

****

**

MANAGEMENT DELLE PSICOSI AGGRESSIVE: FOCUS ON

QUETIAPINA

TRATTAMENTO DELLA FASE ACUTA: OPZIONI TERAPEUTICHENel trattamento con Quetiapina del

paziente acuto bisogna tener conto di alcuni parametri essenziali:

Titolazione rapida

Dosi “appropriate”

Switching a Quetiapina

QUETIAPINA: DOSAGGIO IN UN SETTING ACUTO

1 2 3 4

Dosi oltre 800 mg incrementano l’effectiveness

Giorni di trattamento

200 mg

400 mg

600 mg

800 mg

Smith et al 2005; Arango & Bobes 2004

Studio in doppio cieco, Studio in doppio cieco, in 69 in 69 pazienti schizofrenici in fase acuta,pazienti schizofrenici in fase acuta,

in in setting ospedalierosetting ospedaliero

Obiettivo:Obiettivo:– valutare sicurezza e tollerabilitàvalutare sicurezza e tollerabilità

TITOLAZIONE RAPIDA: PROFILO DI TOLLERABILITA’

*p<0.05 vs titolazione standard (giorni 4 e 5)40 pazienti con schizofrenia in fase acuta randomizzati 3:1 Titolazione rapida (200-400-600-800mg/die) vs tradizionalePANSS-EC (Excitatory Component) Dose flessibile dal 4° giorno in poi

TITOLAZIONE RAPIDA vs TITOLAZIONE TRADIZIONALE: PANSS-EC

Pae 2005

Kasper et al. 1999

26%

26%

64%

73%

73%

75%

88%

0 20 40 60 80 100% Occupazione Recettoriale D2

N=4

N=3

N=5

N=12

N =6

N =6

N =6

Clozapina 475 mg

Quetiapina 600 mg

Risperidone 3 mg

Zotepina 225 mg

Olanzapina 18 mg

Risperidone 8 mg

Aloperidolo 13 mg

EPS

ANTIPSICOTICI: ANTIPSICOTICI: Occupazione dei recettori striatali Occupazione dei recettori striatali

D2D2

Pazienti

Migliora sintomatologia

negativa

Evita disfunzioni cognitive

Evita depressione secondaria

Basso rischio di discinesia tardiva

migliora

compliance

Minori casi di distonia, acatisia

Vantaggi:scarsi EPS

TOLLERABILITA’: EPS

Variazione massima media nel punteggio della ESRS

0

1

2

3†

1 4 8 12 16

**

Dose (mg/die) Dose (mg/die) Dose (mg/die)

Owens 1994; Peuskens 1995; Daniel et al 1999 Olanzapine prescribing information

*p<0.05 vs 1 or 4 mg/die†p<0.05 vs 1, 4, 8, 12 mg/die

*p<0.05 vs placebo

Risperidone

% Pazienti che usano anti-colinergici

30

10

15

20

25

0

5

16080PBO

Ziprasidone

p-values non riportatoPBO, placebo

% Pazienti con EPS

0

5

10

15

20

25

30

35 *

Olanzapina

2.5-7.5

7.5-12.5

12.5-17.5

EPS, extrapyramidal symptomsESRS, Extrapyramidal Symptom Rating Scale

DOSE-RELATED EPS: IL CASO DI ALCUNI ATIPICI

Arvanitis LA, Miller BG. Biol Psychiatry. 1997(Aug 15);42(4):233-246

PlaceboAloperidolo 12 mg/dieQUETIAPINA (mg/die)

% P

azie

nti

40

30

20

10

0 75 150 300 600 750

QUETIAPINA: EPS

Amenorrea

Galattorrea

Osteoporosi

Impotenza

Ginecomastia

Rischi

Disfunzioni sessuali

IPERPROLATTINEMIAIPERPROLATTINEMIA

Arvanitis et al., 1997

* p<0.0075 vs placebo

-5.0

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

Dose- mg/die

75 150 300 600 750

*

Incremento di Prolattina:Incremento di Prolattina: Quetiapina vs Aloperidolo e Quetiapina vs Aloperidolo e

PlaceboPlacebo

Placebo

QuetiapinaAloperidolo

Var

iazi

on

e ri

spet

to a

l b

asal

e* d

ei

liv

elli

pla

smat

ici

di

PR

L (

ng

/mL

)

* Variazione a 6 settimane rispetto al basale

Zhong, 2003

Livelli plasmatici di prolattina in pazienti schizofrenici:

quetiapina vs risperidone

678 pazienti (328 gruppo quetiapina; 320 gruppo risperidone)8 settimane di trattamento

Quetiapina 525 mg/die (range 200-800 mg/die)

Risperidone 5,2 mg/die (range 2-8 mg/die)

Tutti i pazienti Femmine Maschi

* p<0.001 vs quetiapina

Var

iazi

on

e ri

spet

to a

l bas

ale

dei

live

lli p

lasm

atic

i di

PR

L (

ng

/mL

)

Aumento di peso:Aumento di peso:Possibili meccanismi Possibili meccanismi

eziopatogeneticieziopatogeneticiAntagonisno serotoninergico (5HT2c) può causare Antagonisno serotoninergico (5HT2c) può causare incremento dell’ossidazione dei carboidrati, incremento dell’ossidazione dei carboidrati,

piuttosto che dei grassi:piuttosto che dei grassi:

Stimolazione dell’appetitoStimolazione dell’appetito ee Accumulo di grassiAccumulo di grassi..

Aumento dell’appetito per attività Aumento dell’appetito per attività antiistaminica.antiistaminica.

Scarsa attività fisica per l’azione dell’AP.Scarsa attività fisica per l’azione dell’AP.

0

2

4

6

8

10

12

14

Settimane

Au

me

nto

di p

eso

ris

pe

tto a

l ba

sale

(k

g)

5248444036322824201612840 5248444036322824201612840

Nemeroff CB. J Clin Psychiatry 1997;58(suppl 10):45-49; Kinon BJ. J Clin Psychiatry 1998;59(suppl 19):18-22

Olanzapina (12.5-17.5 mg)Olanzapina (tutti I dosaggi)QuetiapinaRisperidoneZiprasidoneAripiprazolo

ANTIPSICOTICI ATIPICI: AUMENTO PESO CORPOREO IN 1 ANNO

CONCLUSIONICONCLUSIONI

Stephen M. Stahl, insigne e noto psicofarmacologo, cita Bacone che nel suo Stephen M. Stahl, insigne e noto psicofarmacologo, cita Bacone che nel suo “Novum “Novum Organum “Organum “, afferma: “La mente umana è naturalmente portata a supporre nelle cose , afferma: “La mente umana è naturalmente portata a supporre nelle cose più ordine e somiglianza di quanta ne trovi in effetti; e mentre la natura è piena di più ordine e somiglianza di quanta ne trovi in effetti; e mentre la natura è piena di eccezione e differenze, la mente vede ovunque armonia, accordo e similitudine”.eccezione e differenze, la mente vede ovunque armonia, accordo e similitudine”.

Basandosi su quanto espresso da Bacone, anche un positivista come Stahl, o un Basandosi su quanto espresso da Bacone, anche un positivista come Stahl, o un organicista puro come lo definirebbe una certa scuola di pensiero in psichiatria, arriva organicista puro come lo definirebbe una certa scuola di pensiero in psichiatria, arriva a questa affermazione: “Non illudiamoci che tutto il comportamento umano si possa a questa affermazione: “Non illudiamoci che tutto il comportamento umano si possa spiegare solo con la chimica,con le sinapsi e con i recettori. Negare tutte le spiegare solo con la chimica,con le sinapsi e con i recettori. Negare tutte le conoscenze ed i progressi derivanti dalle moderne neuroscienze sarebbe sbagliato conoscenze ed i progressi derivanti dalle moderne neuroscienze sarebbe sbagliato ed anacronistico, ma la visione baconiana della mente presuppone e sottende ed anacronistico, ma la visione baconiana della mente presuppone e sottende l’esistenza di un ulteriore livello che, appunto, armonizzi ed accordi, al di là delle l’esistenza di un ulteriore livello che, appunto, armonizzi ed accordi, al di là delle interazioni tra neurotrasmettitori e siti recettoriali, le nostre emozioni, i nostri interazioni tra neurotrasmettitori e siti recettoriali, le nostre emozioni, i nostri sentimenti, i nostri pensieri, e cioè il nostro essere nel mondo.”sentimenti, i nostri pensieri, e cioè il nostro essere nel mondo.”