5 tossicologia metalli pesanti

Tossicologia dei Metalli Pesanti

Introduzione

I metalli pesanti sono "elementi in traccia", presenti nei più

comuni suoli e rocce della crosta terrestre (parti per milione o

per miliardo (ppm, ppb)).

I metalli pesanti non possono essere degradati o distrutti. In

piccola misura entrano nel nostro corpo via cibo, acqua ed aria.

Come elementi in tracce, alcuni metalli pesanti (es. Rame,

Selenio, Zinco) sono essenziali per il corretto metabolismo dei

sistemi biologici.

Metalli essenziali: costituiscono un bisogno per l’organismo a dosi

basse o bassissime (es. Ferro è richiesto come componente

dell’emoglobina e nel Citocromo P450; Magnesio; Zinco; Rame)

Metalli non essenziali: non possiedono alcuna funzione fisiologica

specifica (Alluminio, Cadmio, Arsenico, Mercurio, Nichel, Piombo).

Tale distinzione ha poco valore in Tossicologia perché spesso anche

un eccesso di Metalli essenziali può causare intossicazioni

(meccanismi ossidativi o genotossici).

si comportano in genere come cationi;

i loro idrati presentano una bassa solubilità nell’acqua;

hanno diversi stati di ossidazione a seconda delle condizioni di pH;

possono dare origine a legami ionici, covalenti e di coordinazione;

creano legami con ligandi aventi gruppi reattivi, grande affinità per i

solfuri.

Caratteristiche comuni dei metalli pesanti

Tra i ligandi sono preferiti quelli che contengono OSSIGENO, AZOTO,

ZOLFO (proteine e ac. nucleici sono potenziali siti di interazione).

Se il ligando è una molecola organica con più di un gruppo reattivo in

grado di creare una coordinazione (complessi estremamente stabili)

si parla di chelanti (alcuni usati nei casi di intossicazione).

Mercurio (Hg), Piombo (Pb), Cadmio (Cd) e Arsenico (As) sono i

metalli più rappresentativi per il rischio ambientale dovuto a:

uso massivo

elevata tossicità

ampia distribuzione

I metalli pesanti

I metalli pesanti

Tossicità elevata per l’uomo e per tutte le specie viventi, perché

si legano alle strutture cellulari, in cui si depositano,

ostacolando lo svolgimento di funzioni vitali.

I metalli pesanti non sono particolarmente tossici come elementi

liberi, ma lo diventano nella forma cationica ed in alcuni derivati

organici

L’inquinamento da metalli pesanti e’ diventato uno dei

problemi ambientali più seri.

Origini

naturali:

erosioni; eruzioni vulcaniche; incendi nei boschi; bioaccumulo

(catena alimentare);

antropiche:

processi di combustione (centrali termoelettriche, inceneritori,

impianti metallurgici, riscaldamento); estrazione e trattamento di

minerali; lavorazione industriale; smaltimento di rifiuti civili e

industriali; inquinamento ambientale.

Fonti di Esposizione Individuale

dolosa:

omicidio; suicidio

accidentale:

ingestione o inalazione in seguito a contaminazione ambientale

per utilizzo:

utensili; tubature; vernici; pesticidi; farmaci.


Impianti elettrici (Hg, As,Tl)

Autoveicoli (Cd)

Motori diesel (Ni)

Industrie metallurgiche/fonderie (Pb, As, Cu, Al, Co, Zn, Fe)

Agricoltura (Cu, As, Al, Zn,…)

Sistemi smaltimento rifiuti/inceneritori (Hg, Cd, Pb, As,…)


Vernici (Pb, Hg, Cd)

Insetticidi/rodenticidi/fungicidi (Hg, As, Cd, Tl)

Utensili da cucina (Al, Cu)

Prodotti di protezione del legno (As, Cu)

Disinfettanti (Cu, Hg, Ag)

Vaccini (Hg, Al)

Materiale odontoiatrico(Hg, Au, Ag, Ni)

I metalli sono introdotti nei sistemi acquatici come conseguenza di

fenomeni naturali e di diverse attività umane.

Quando il pH dell'acqua diminuisce, la solubilità del metallo aumenta

e le particelle del metallo diventano più mobili.

I metalli sono più tossici se dispersi in acque dolci.

I metalli pesanti nell’acqua dolce

Esposizione dell’Uomo ai Metalli Pesanti

assunzione di acqua e alimenti contaminati

inalazione di polveri o vapori

I metalli pesanti appartengono alla categoria delle sostanze tossiche

persistenti:

non vengono degradati dai processi naturali

vengono arricchiti dai meccanismi chimico-fisici e biologici

(bioaccumulo)

I metalli pesanti sono pericolosi perché tendono a

bioaccumularsi

Bioaccumulo: aumento della concentrazione di uno xenobiotico in un

organismo biologico nel tempo rispetto alla concentrazione della

stessa sostanza nell’ambiente.

I residui si accumulano negli esseri viventi ogni volta che sono assimilati e immagazzinati più

velocemente di quanto vengano metabolizzati e/o eliminati.

Bioaccumulo

I metalli pesanti sono pericolosi perché tendono a bioaccumularsi

Mercurio t1/2 60-70 gg

Cadmio t1/2 10-20 anni

Per un metallo si possono osservare t1/2 differenti nei vari tessuti (es.

Piombo ha un t1/2 di alcune settimane nei tessuti molli e invece di 20

anni nelle ossa).

Tempi di emivita

L’entità di accumulo di una sostanza in un qualsiasi organismo dipende

dalla sua velocità di assorbimento (vA) e dal meccanismo con cui

viene eliminata.

Solitamente la velocità di eliminazione (vE) è direttamente

proporzionale alla concentrazione (C) della sostanza nell’organismo

(relazione di primo grado).

vE = kC k è la costante di velocità del processo

Bioaccumulo

vE = kC

All’aumentare di C anche vE aumenta e, se vA è una costante, si

arriverà ad uno stato di equilibrio:

vA = vE

e se C non cambia ulteriormente si raggiunge uno “stato stazionario”:

CSS=vA/k

Aumento della Concentrazione del Mercurio

in funzione del tempo

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Effetti Nocivi

L’uomo è esposto a questo pericolo direttamente o in quanto

ultimo anello della catena alimentare e ciò può provocare danni

acuti o cronici alla salute umana

Avvelenamenti (As)

Alterazioni del metabolismo

Malformazioni

Disturbi della crescita o dello sviluppo del SNC

In tabella le concentrazione massime ammesse per i metalli nelle

acque naturali raccomandata dall'EPA per tutela salute umana

Tossicità

Metal Chemical Symbol

mg m-3

Mercurio Hg 0,1

Piombo Pb 5

Cadmio Cd 10

Selenio Se 10

Tallio Tl 13

Nickel Ni 13.04

Argento Ag 50

Manganese Mn 50

Cromo Cr 50

Ferro Fe 300

Bario Ba 1000

Source: EPA (1987); Federal Register 56 (110): 26460-26564

(1991).

Tossicità dei metalli pesanti

In base alle proprietà chimiche o fisiche dei metalli, si possono

distinguere tre meccanismi molecolari di tossicità:

1) Produzione di specie reattive per autossidazione

2) Interazione con gruppi funzionali di molecole organiche (es.

Cd, Hg)

3) Sostituzione di ioni (con funzioni di cofattori) nelle molecole

organiche (es enzimi).

Contribuisce all’attività tossica la forte affinità dei cationi metallici

per lo zolfo:

I cationi dei metalli pesanti

si legano a gruppi reattivi di enzimi essenziali

per le normali funzioni fisiologiche

Legame ai gruppi -SH

Il complesso metallo-zolfo (enzima) determina anomalie di

funzionamento causando danno per la salute dell’uomo.


Reazione del metallo con la sostanza chimica inorganica H2S

M2+ + H-S-H MS + 2H+

R-S-H + M2+ + H-S-R R-S-M-S-R + 2H+


Reazione del metallo con le unità sulfidriliche enzimatiche

Principali alterazioni:

perossidazione lipidica

inibizione enzimi antiossidanti (es. SOD)

deplezione glutatione

alterazione metabolismo proteico


Glutatione (GSH)

Funzione protettiva intracellulare

Antiossidante

Coniugazione di metalli e sostanze chimiche tossiche

Regolazione funzioni immunitarie

Inibizione replicazione retrovirus

Tossicità dei metalli pesanti – biomolecole coinvolte

METALLOTIONEINE (MT)

Peptidi e proteine ubiquitarie, citosoliche a basso PM

che legano metalli essenziali come Zn (fino a 7 atomi/molecola) e

Cu (fino a 12 atomi / molecola), ma anche Hg, Cd

alto contenuto di AA con gruppi -SH (30% sono cisteine).


METALLOTIONEINE (MT)

Affinità di legame: Hg > Cu > Cd > Zn

Elevato turnover, dipendente dalla quantità di metallo

Espressione indotta da Hg, Cd, Zn

Queste proteine sono usate come BIOMARCATORI

dell’inquinamento da metalli pesanti.


Tossicocinetica dei metalli pesanti

Assorbimento:

cutaneo, inalazione, ingestione

Assorbimento e Distribuzione dipendono soprattutto dalla forma chimica (fosfati metallici poco solubili; composti organo-metallici liposolubili)

Rapido assorbimento nelle piante e nei tessuti animali.

Eliminazione:

urine esfoliazione cutanea crescita e ricambio di capelli e pelo aria espirata

Tossicodinamica dei metalli pesanti

La tossicità è invece influenzata da

quantità (bioaccumulo)

forma biochimica del target (proteina)

e può essere:

acuta (irritazione al sito di assorbimento/applicazione)

cronica (tessuto-specifica e dovuta al legame con proteine target)

Inoltre i metalli pesanti sono:

allergeni

mutageni

teratogeni

cancerogeni (meccanismo non univoco).

Indicatori di tossicità nell’uomo

Tessuti indicatori

– Sangue

– Sudore

– Capelli / Pelo / Unghie

– Urine

– Feci

Tossicità da metalli pesanti Neurotossicità (Hg, Pb, As, Al)

Atassia – Parestesia – Paralisi – Tremori – Stato stuporoso

Nefrotossicità (Cd, Pb, Hg)

Oliguria – Uremia – Necrosi tubulare

Cardiotossicità (Hg, Cd, Pb)

Tossicità ematica (Pb)

Emolisi – Anemia aplastica – Reazioni immunologiche

Tossicità gastrointestinale (Pb, Cd, Hg,…)

Nausea – Vomito – Diarrea – Dolore addominale – Anoressia

Disfunzioni immunitarie (soppressione, aumento)

Osteomalacia, insufficiente mineralizzazione ossea (Cd)

Ipersensibilità/Allergie

Tossicità da metalli pesanti – soggetti a rischio

Anziani

Bambini e Giovani

maggiore assorbimento GI

rapida crescita cellulare

Tossicità da metalli pesanti – forme chimiche

Elementare

Sali inorganici

Composti organici

Trattamento farmacologico in presenza di tossicità da metalli pesanti

Aumentare l’escrezione del metallo tossico:

– Interrompere il legame degli ioni metallici con biomolecole

– Favorire l’escrezione di prodotti legati

In caso di avvelenamento acuto il trattamento farmacologico si

basa sull’uso di agenti chelanti, in grado di legare il metallo

(competendo con l’enzima) e creare un complesso metallo-agente

chelante facilmente eliminabile dall’organismo.

Tossicità acuta – Agenti chelanti – Antidoti

Dimercaprolo o BAL (2,3-dimercaptopropanolo) As, Hg inorganico, Pb

Calcio EDTA Pb

Deferoxamina Fe

DMSA metil-Hg, Hg inorganico,

Pb, Cd, Cu, Ni

D-Penicillamina Cu, (Pb)

AGENTI CHELANTI – ANTIDOTI

Terapia di chelazione: è stato il trattamento cardine contro la tossicità dei

metalli. si formano complessi di coordinazione favorendo la rimozione

immediata dell’eccesso dei metalli tossici dall’organismo rendendoli atossici

e riducendone gli effetti.


Caratteristiche degli agenti chelanti:

1) Elevata affinità verso i metalli tossici e bassa affinità verso i metalli

endogeni (azione non specifica) per evitare eliminazione indesiderata

e pericolosa di metalli essenziali (Ca, Zn e Cu)

2) Bassa tossicità dell’agente chelante e del chelato

3) Nessun metabolismo dell’agente chelante e del chelato

4) Facilità di eliminazione del chelato (urina e bile)

5) Stabilità del chelato a pH fisiologico e acido(urina).

Tossicità dei metalli pesanti – Agenti chelanti – Antidoti

2,3-dimercaptopropanolo (BAL, British Anti-Lewisite)

Effetti sfavorevoli:

Dolore, nausea, ipertensione,

trombocitopenia e disturbi della

coagulazione.

Dosaggio:

2,5 mg/kg IM ogni 4 ore per 2 giorni, seguito da 2,5 mg/kg IM per 15 -10 giorni.

CH2—CH—CH2

| | |

OH SH SH


Ac. dimercaptosuccinico (DMSA, SUCCIMER)

Analogo del BAL ma con IT migliore

Effetti sfavorevoli: disturbi gastrointestinali, aumento transaminasi,

neutropenia.

Somministrazione per via os


EDTA (acido etilendiamminotetracetico)

Gli ioni metallici si complessano ai 2 atomi di azoto e agli atomi di ossigeno carichi

elettricamente.

Effetti sfavorevoli: nefrotossicità tubulare

Dosaggio: 50 mg/kg/giorno in 6 dosi per 5 giorni ev lenta o im (scarsamente assorbito os)


D-Penicillamina

Effetti sfavorevoli: nefrotossicità, ipersensibilità (allergia crociata con

penicillina).

Dosaggio: 250 mg 4 volte al giorno per 1 –2 mesi


Deferoxamina

Utilizzata soprattutto in caso di intossicazione da Ferro

Effetti avversi: anafilassi, difficoltà respiratoria, neurotossicità.

Somministrata per via ev lenta o im


La maggior parte dei chelanti presentano numerosi svantaggi ed effetti

nocivi, oltre alla loro difficoltà di impiego.

Terapia: la combinazione di agenti chelanti strutturalmente differenti e/o la

prescrizione di antiossidanti può essere seriamente considerata come una

cruciale raccomandazione nella terapia di chelazione.

Tossicità dei singoli elementi: Piombo Cadmio Arsenico Mercurio

Piombo

Più abbondante in natura rispetto a Hg, Cd, As, ha numerose

applicazioni commerciali ed è quindi maggiormente disperso

nell’ambiente Metallo tossico ubiquitario

Rappresenta un problema ambientale solo in forma ionica e in

natura la sua metilazione (a differenza di Hg) avviene in maniera

limitata. Quasi tutto il piombo organico presente nell’ambiente è di

origine antropica (benzine).

Esposizione al Piombo Aria fonderie, raffinerie, impianti elettrici autoveicoli (carburante con piombo, con l’uso di benzina verde le concentrazioni nelle aree urbane sono scese anche al di sotto di 0,1 µg/m3)

Acqua

dall’aria o dal suolo (in misura minore da pallini da caccia)

Alimenti contaminati (fonte principale per l’uomo)

Utilizzo di oggetti

ceramiche smaltate, vernici, tubature, lattine

Terreni

vernici, miniere e fonderie, autoveicoli, fissato a materiale organico nel terreno e trattenuto nel suolo per anni.

Tossicocinetica del Piombo - Assorbimento

gastrointestinale (il 65% da assunzione di cibo (frutta, verdura,

vino, frutti di mare ecc.) e il 20% da acqua)

aumentato in carenza di Ca e Fe

varia con l’età, maggiore nei giovani

polmonare

raggiunge gli alveoli dove viene trattenuto e assorbito

cutanea (rara, lavoratori che manipolavano la benzina).

A parità di dose il piombo ingerito è meno tossico di quello inalato poiché della quota ingerita ne viene assorbito solo un 20% mentre il rimanente viene eliminato con le feci.

Tossicocinetica del Piombo – Distribuzione

è multicompartimentale (piombo attraversa tutte le barriere

(placentare; emato-encefalica).

Sangue (inizialmente il 99% è legato ad emoglobina negli

eritrociti) emivita di 1-2 mesi

Tessuti molli (rene, fegato) emivita di 1-2 mesi

SNC (si concentra nella sostanza grigia) emivita di 1-2 mesi

Ossa, denti, peli emivita di 20-30 anni (nelle ossa sostituisce gli

ioni Ca2+; lo scheletro è il sito di deposito del 90% del piombo

presente in un organismo e da qui può essere rilascio in vecchiaia ed

in alcune patologie).

Tossicità da Piombo

danni al DNA, ne inibisce la sintesi e la riparazione, favorisce la

formazione di radicali liberi ossidanti in grado di danneggiarlo.

danni ai reni

azione neurotossica e riduce il quoziente intellettivo: tale effetto

potrebbe essere causato anche dall’esposizione cronica a basse dosi a tutti quegli

elementi che, come Pb, Cd, Cu, Zn, Ni, Co, As, e l’Hg, hanno un’elevata tendenza a

formare complessi organometallici stabili con i gruppi fosforici dei fosfolipidi di cui

sono ricche le cellule nervose.

disturbi comportamentali nei bambini

Tossicodinamica del Piombo

Dal punto di vista biochimico il piombo agisce: 1) Inibendo l’attività enzimatica (lega i gruppi SH)

2) Interferendo con l’azione di cationi essenziali (Ca, Fe, Zn) 3) Alterando la struttura di membrane cellulari e recettori 4) Interferendo con la sintesi dell’eme


Neurologica

Meccanismi:

•Interferenza con la liberazione di neurotrasmettitori

•Sostituzione al calcio

•Demielinizzazione

T. Acuta: parestesia, dolore, debolezza muscolare

T. Cronica: encefalopatia, edema cerebrale, atassia, convulsioni,

coma.


Effetti ematologici

Meccanismo: alterazioni membrane eritrociti (emolisi) ed inibizione

sintesi eme per blocco enzimatico

T. Acuta: anemia; globuli rossi punteggiati, reticolociti,emolisi

T. Cronica: anemia, emoglobinuria.

Effetti renali

Meccanismo: ridotta respirazione e fosforilazione mitocondriale a cui

segue un danno alle cellule del tubulo prossimale

T. Acuta: reversibile

T. Cronica: irreversibile (nefropatia interstiziale).

Intossicazione da Pb inorganico

Acuta (per inalazione fumi, ingestione vernici)

sintomatologia: parestesie, coliche, anemia emolitica,

insufficienza renale, morte

diagnosi: Rx addominale (opacità)

Cronica

sintomatologia: coliche, neuropatia motoria, encefalopatia

(irritabilità, depressione, convulsioni, ritardo psichico nel

bambino), anemia, nefropatie.

Diagnosi: •piombemia (PbB) piomburia (PbU) quantità di Pb presente nel sangue e nelle urine •fluorescenza ossea Rx

•bande dense metafisi

Intossicazione da Pb organico

Piombo tetraetile o tetrametile: usati come antidetonanti nella

benzina, altamente volatili e liposolubili

Tossicocinetica: assorbimento cutaneo e polmonare con

metabolizzazione epatica a piombo trialchile e piombo inorganico

Neurotossicità con irritabilità, convulsioni

Concentrazioni plasmatiche normali

Trattamento farmacologico intossicazione da Piombo

Intossicazione da piombo inorganico

anticonvulsivanti, mannitolo, cortisonici

EDTA, dimercaprolo, D-penicillamina

• trattamento prolungato

• effetto rebound alla sospensione

Intossicazione da piombo organico

chelanti, solo se elevati livelli ematici

Cadmio

Sottoprodotto della fusione dello Zn.

Utilizzato come pigmento (solfuro di cadmio per il giallo brillante) e

nelle batterie di nichel/cadmio

Inquinante industriale che si disperde nell’ambiente in seguito

all’incenerimento dei rifiuti. Le piante lo assorbono con l’acqua di

irrigazione. Gli ioni Cd2+, contaminanti nei fertilizzanti a base di

fosfati, sono molto solubili in acqua e passano facilmente nel suolo,

che viene contaminato da cadmio anche per deposizione

atmosferica.

Cadmio

Le sue proprietà tossicologiche derivano dalla sua somiglianza

chimica allo Zn, essenziale per piante, animali ed esseri umani.

Il Cadmio è biopersistente e, una volta assorbito da un organismo,

rimane in esso per molti anni (nell'ordine di decine per gli uomini)

prima di venire espulso (t1/2= 10-25 anni).

Tossicocinetica del Cadmio – Assorbimento

via gastrointestinale

Scarsa:

Cd provoca vomito violento; aumenta con dieta povera di Ca, Fe, Zn.

Una dieta mista normale giornaIiera contiene 30-60 µg di Cd, di cui è assorbito il 5%.

µg Cd/kg alimento ≥ 200 fegato e reni (anche fino a 1mg/kg) di bovini e maiali ≤ 200 funghi, cacao, molluschi e frutti da mare ≤ 40 cereali, patate, riso, verdure ≤ 20 pane, pomodori, frutta, uova, pesce fresco ≤ 5 muscolo, vino, birra, succhi di frutta ≤ 1 acqua potabile, latte e derivati

Tossicocinetica del Cadmio – Assorbimento

via inalatoria (la principale via in ambito occupazionale)

a) esposizione occupazionale: inalazione di fumi industriali

b) esposizione accidentale o volontaria: fumo di sigarette

fumare 20 sigarette può portare all'inalazione di circa 2-4 µg

Tossicocinetica del Cadmio – Distibuzione ed Eliminazione

Distribuzione: trasportato nel sangue legato alle albumine e

all’interno dei globuli rossi (nei soggetti adulti esposti la conc. plasmatica è

in genere < 1µg/L), si accumula a livello

epatico: induce la sinesi di metallotioneine (MT)

si formano complessi MT-Cd che si accumulano nel fegato

o si distribuiscono nei reni

renale: i complessi MT-Cd si accumulano nei lisosomi

muscolare

15%

50%

20%

Tossicocinetica del Cadmio – Distibuzione ed Eliminazione

Poiché non supera la barriera placentare, i neonati hanno un basso

contenuto di Cd.

La concentrazione di Cd nei tessuti aumenta con l’età.

Eliminazione: urine (MT-Cd)

Emivita: t1/2= 10-25 anni.

Meccanismo d’azione del Cadmio

Inibizione enzimatica per reazioni con gruppi sulfidrilici:

conseguente blocco di

sintesi dell’eme

respirazione cellulare

fosfatasi alcalina

ATPasi della miosina

CP450

Inibizione sintesi proteica

Tossicità acuta del Cadmio

Effetto tossico acuto principale: irritatizione degli epiteli (mucosa

nasale, albero respiratorio e tubo digerente).

– orale (nausea, vomito, diarrea); la dose letale acuta per

ingestione varia da 100 mg/kg (sali solubili) a 8-9000 mg/kg (Cd

metallico in polvere, sali insolubili). Un avvelenamento acuto fatale è raro proprio per la sua azione emetica che ne limita l’assorbimento.

– inalazione di fumi, vapori o polveri; danni polmonari la cui

gravità dipende dal composto chimico, dalla dimensione delle

particelle inalate e dalla durata dell'esposizione. CdCl2 (aerosol): assorbito rapidamente perchè molto idrosolubile; lesivo a concentrazioni di 1-3 mg/m3 in 8 ore CdO2 (Fumi): insolubile, tossicità locale meno elevata; 2600 mg/m3 sono letali in 1 minuto.

Tossicità cronica del Cadmio

Nel rene e nel fegato si deposita in notevole quantità (almeno 1/3 di

quella presente normalmente nell'organismo) permanendovi per

anni.

alterazioni renali: precedono quelle respiratorie

Cd è gravemente lesivo per il rene; nefropatia tubulare con danni a

livello di tubulo prossimale e glomeruli (con eliminazione anche di

AA e proteine a basso PM).


alterazioni respiratorie:

riniti, bronchiti ed enfisema dovuti all'azione irritante sulle mucose

Nelle condizioni abituali di impiego, l'alterazione della funzione

polmonare (moderata sindrome ostruttiva) sopravviene solo dopo

circa 10 anni di esposizione.


alterazioni ossee:

osteomalacia (dolori violenti di bacino e arti inferiori che

costringono il soggetto a camminare a piccoli passi) per deficit di Ca

causato da:

1) riduzione assorbimento di Ca a livello intestinale: Cd inibisce

colecalciferlo idrolasi, CCH, enzima responsabile della sintesi di

vit.D3 necessaria per l’assorbimento di Ca.

2) a livello renale la nefropatia tubulare determina perdita eccessiva

di fosfato tricalcico.


Sindrome ITAI-ITAI

Giappone 1946: il più grave incidente ambientale (conosciuto!) riguardante il Cd.

Le colture di riso per il consumo locale venivano effettuate con acqua di

irrigazione attinta da un fiume contaminato da Cd proveniente da operazioni di

estrazione e fusione dello Zn.

La malattia è caratterizzata da osteomalacia/ osteoporosi con fratture

patologiche, incidenza prevalente fra donne di età medio-avanzata. I sintomi

prevalenti erano dolori reumatoiodi e mialgici, da cui il nome dato alla sindrome

"Itai, itai" (grido di dolore equivalente a "ahi, ahi") così denominata per gli acuti

dolori localizzati alle articolazioni.


L’uomo è protetto dall’esposizione cronica a basse dosi di Cd dalle

metallotioneine (MT), proteine ricche di gruppi sulfidrilici, che

regolano il metabolismo dello Zn.

Effetto paradosso delle metallotioneine sulla tossicità del Cd:

il complesso MT-Cd protegge dai danni tossici alcuni organi

(testicolo)

il complesso MT-Cd sembra aggravare il danno renale (aumento

concentrazione locale).


Altre alterazioni:

cardiovascolari (ipertensione)

cefalea

perdita di appetito

caduta dei capelli

diarrea

anemia

deficit immunologici.


Il valore soglia nel parenchima corticale renale è di 200µg/g,

raggiungibile:

inalando 13µg Cd/m3 di aria per 25 anni

assumendo 200µg Cd con la dieta (soggetti di 50anni e 70kg).

I fumatori sono decisamente più esposti.

La terapia farmacologica: carbone attivato, dimercaprolo (nel rene il

complesso si dissocia e Cd è libero di provocare danni), Ca e Vit. D3

per osteomalacia.

Arsenico

Metalloide del gruppo V della tavola periodica degli elementi.

Forme chimiche

Inorganico :

stati di ossidazione stabili, tossici

Arsenicali organici:

non tossici o in grado minore

Gas arsina (AsH3):

valenza –3, estremamente tossico.

Stato di ossidazione +4 (?) instabile e tossico durante

trasformazione metabolica.

È essenziale per il metabolismo dell'uomo ed i mammiferi.

Arsenico - Esposizione ambientale ed occupazionale

Fonti: ubiquitario nell’ambiente; si ritrova in natura nella crosta

terrestre in piccole concentrazioni.

Uso: numerosi impieghi industriali (fonderie, vetro, elettronica) e

come costituente di prodotti commerciali (farmaci, veleni, pesticidi,

agenti semiconduttori, conservanti per il legno, erbicidi). Utilizzato

anche come veleno intenzionale.

Inquinamento ambientale da industrie e dall'uso di combustibili

fossili (petrolio, carbone) in cui è presente in quantità relativamente

elevata.

Alimenti e Acqua: sono la fonte principale di esposizione per

l’uomo.

Tossicocinetica dell’Arsenico – Assorbimento, Distribuzione

I composti dell’As vengono assorbiti facilmente a livello

gastrointestinale: 80-90% As3+ e As5+

respiratorio: principalmente per As3+

Distribuzione:

si deposita in fegato, reni, cuore e polmoni e ad alte

concentrazioni anche in peli e unghie

si distribuisce anche nella cute

Tossicocinetica dell’Arsenico – Metabolismo

Le forme inorganiche subiscono il processo di metilazione epatica:

As viene mono metilato e dimetilato (ac. monometilarsonico MMA e

dimetilarsinico DMA), le forme metilate sono meno reattive e meno

tossiche.

Il metabolismo dell’As nell’uomo è rapido (saturabile!!!). In caso di

intossicazione da As si ritiene che oltre la metà dell’As assorbito sia

eliminata entro 48 ore.

Tossicocinetica dell’Arsenico – Eliminazione

In sudore ed urine come:

DMA

As3+ e As5+

MMA (questa frazione di arsenico è maggiore se v'è disfunzione epatica).

Tossicodinamica dell’arsenico

As3+ (principale forma tossica!)

inibizione enzimatica (legame a gruppi –SH)

As3+ e As5+

disaccoppiano la fosforilazione ossidativa mitocondriale

Diminuzione della produzione di ATP

Aumento della produzione di H2O2

competizione con il fosfato organico (sostituzione fosfati

in ATP)

Arsina (AsH3)

legame ad emoglobina

Tossicità acuta da arsenico inorganico In seguito ad ingestione di una quantità elevata di As si manifesta: 1)gastroenterite con diarrea ematica e vomito 2)seguita da ipotensione, shock e collasso cardiocircolatorio,. edema polmonare 3)SNP: neuropatia sensitiva e motoria 4)SNC: encefalopatia, delirio, coma 5)nefropatia e ittero 6)emolisi (AsH3)

Diagnosi: analisi delle urine Terapia farmacologica: dimercaprolo e succimer

Tossicità cronica da arsenico inorganico

a)Neuropatie periferiche ed encefalopatie

SNC: lesioni cerebrali e necrosi emorragica

SNP: neuropatia periferica con debolezza muscolare

b) necrosi epatica, ittero, cirrosi

c) alterazioni cutanee come ipercheratosi ediperpigmentazione

d) anemia e leucopenia

e) alterazioni vascolari e cardiache

f) effetti sulla riproduzione

Diagnosi: ricerca di As in peli, unghie (possibile assorbimento

postumo).

Metalli Cancerogeni

Ni, Cr e As sono classificati cancerogeni per l’uomo.

Cd e Be sono indicati come potenziali cancerogeni.

Non esiste un meccanismo d'azione univoco:

a) ossidi e solfuri insolubili di Ni e Cr sono cancerogeni più potenti

di altri sali solubili.

b) molti metalli formano facilmente complessi con gli ac. nucleici.

Legando gruppi –SH (inibizione enzimatica e competizione con

metalli essenziali) alcuni metalli inibiscono processi

fondamentali del metabolismo di ac. nucleici, replicazione e

trascrizione del DNA effetti genotossici in vitro.

Metalli Cancerogeni

Azione cancerogena Cr

Cr6+ forma che presenta la maggior cancerogenicità: il cromato

(CrO4--) entra nelle cellule attraverso il cammino dei solfati e una

volta all'interno si riduce a Cr3+ (ossidando le molecole che

incontra).

Azione cancerogena As

cancerogeno (neoplasie polmonari e cutanee) per l'uomo ma non

per gli animali da esperimento.

Azione cancerogena Cd

Nel ratto l’iniezione sottocutanea di ioni Cd può produrre un

sarcoma nel punto dell’iniezione e una necrosi testicolare.

5 tossicologia metalli pesanti

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