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3. . . . alla ricerca di comuni meccanismi

patogenetici. . .

Core del Nucleo Accumbens

Core del Nucleo Accumbens

PFC VPFC VPallido v entrale dorsalePallido v entrale dorsale

Area Tegmentale

Ventrale

Area Tegmentale

VentraleAmigdalaAmigdala

PFC DLPFC DLCingoloCingolo

. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .

EREDITABILITÀ DELLA DIPENDENZA PER SPECIFICHE

SOSTANZE D’ABUSO (O.M.S. 2004)

SOSTANZA EREDITABILITÀ

STIMATA LINKAGE GENI CANDIDATI

NICOTINA 60 - 80 % LOCI SU

CROMOSOMA

5q

CYP 2 A 6,

REC. DA 4,

DOPAMINA-BETA-

IDROSSILASI

ALCOOL 52 - 63 % LOCI SU

CROMOSOMA

4q, 6, 1, 7, 2,

11p, 10q

ALDH 2, ADH,

CYP 2 E 1, GABA-A,

ALFA 6, BETA 1, BETA

3, GAMMA 2, REC. DA

4, COMT, REC. 5HT 2A

OPPIOIDI 70 % NON

IDENTIFICATO

CYP 2 D 6

RISCHIO

COMBINATO

PER LA DIPENDENZA

DA SOSTANZE

IN GENERALE

50 - 80 % LOCI SU

CROMOSOMA

15, 19q, 12, 13

REC. DA 1,

REC. DA 2,

REC. DA 4,

MONOAMINO-

OSSIDASI A

Factors Contributing to Vulnerability to Develop a Specific Addiction

use of the drug of abuse essential (100%)

Genetic

(25-50%)• DNA

• SNPs

• other

polymorphisms

Drug-Induced Effects

(very high)

Environmental

(very high)• prenatal

• postnatal

• contemporary

• cues

• comorbidity

Kreek et al., 2000

• mRNA levels

• peptides

• proteomics

• neurochemistry

• behaviors

Kreek et al., 2000

Natural Rewards Elevate Dopamine Levels

0

50

100

150

200

0 60 120 180

Time (min)

% o

f B

as

al D

A O

utp

ut

NAc shell

Empty

Box Feeding

Di Chiara et al.

FOOD

100

150

200

DA

Co

nc

en

tra

tio

n (

% B

as

eli

ne

)

Mounts Intromissions

Ejaculations

15

0

5

10

Co

pu

latio

n F

req

uen

cy

Sample

Number

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Female 1 Female 2

Fiorino and Phillips

SEX

A physiologic Release of Dopamine

200

250

300

50

100

150

Do

pam

ine (

% C

han

ge)

0 60 120 180 240

Time (min)

Cocaine

Footshock Sucrose

Nicotine Alcohol

Core del

Nucleo

Accumbens

PFC Corteccia

Pre- Frontale

dVP Pallido

dorso-

ventrale

VTA Area

Tegmentale

Ventrale Amigdala

estesa Amigdala basolaterale

Subiculum ventrale

MEMORIA

MOTORIA

INDUZIONE

LIMBICA

DOPAMINA

GABA

Glutammato

GABA+

Peptidi

MANNA, 2007

Core del

Nucleo

Accumbens

PFC Corteccia

Pre- Frontale

dVP Pallido

dorso-

ventrale

VTA Area

Tegmentale

Ventrale Amigdala

esterna Amigdala basolaterale

Subiculum ventrale

MEMORIA

MOTORIA

INDUZIONE

LIMBICA

DOPAMINA

GABA

Glutammato

GABA+

Peptidi

INDUZIONE DA

STRESS

MANNA, 2007

Core del

Nucleo

Accumbens

PFC Corteccia

Pre- Frontale

dVP Pallido

dorso-

ventrale

VTA Area

Tegmentale

Ventrale Amigdala


Subiculum ventrale

MEMORIA

MOTORIA

INDUZIONE

LIMBICA

DOPAMINA

GABA

Glutammato

GABA+

Peptidi RIEVOCAZIONE

MNESICA

INDUCENTE

MANNA, 2007

Core del

Nucleo

Accumbens

PFC Corteccia

Pre- Frontale

dVP Pallido

dorso-

ventrale

VTA Area

Tegmentale

Ventrale Amigdala


Subiculum ventrale

MEMORIA

MOTORIA

INDUZIONE

LIMBICA

DOPAMINA

GABA

Glutammato

GABA+

Peptidi SOSTANZA

INDUCENTE

MANNA, 2007

Qual è il correlato clinico di un’alterata funzione del

sistema meso-limbo-corticale?

Una patologia funzionale dei circuiti neuronali correlati alla gratificazione

quali sintomi induce ?

Images of axial sections obtained with PET, showing DA D2 receptors in nonhuman primates

that were initially tested while housed in separate cages and then retested after being

housed in a group. Animals that became dominant when placed in a group (a) showed

increased numbers of DA D2 receptors in striatum, whereas subordinate animals (b) did not.

(c) The levels of cocaine administration in the subordinate and the dominant animals. Note

the much lower intake of cocaine by dominant animals which possessed higher numbers of

DA D2 receptors. The temperature scale was used to code the PET images; radiotracer

concentration is displayed from higher to lower as yellow > red.

Asterisks indicate significant differences in drug intake between groups

Dominant

Subordinate

IndividuallyHoused

GroupHoused

**

S.003 .01 .03 .1

0

10

20

30

40

50

Rei

nfor

cers

(pe

r se

ssio

n)

Cocaine (mg/kg/injection)

Dominant

Subordinate

Morgan, D. et al. Nature Neuroscience, 5: 169-174, 2002.Morgan, D. et al. Nature Neuroscience, 5: 169-174, 2002.

Disedonia

vulnerabilità

stress

Dyshedonia

When your best just isn’t good enough

www.salus.it medicina delle dipendenze

Manna V. et al. It. J. Psychopath. 2003

http://www.salus.it/

Schema del circuito cortico-basale

striato

glutammato

corteccia

Substantia nigra,

VTA

output

dopamina GABA

• Apprendimento motorio

• Motivazione

• Omeostasi edonica

• Parkinson / Huntington

• Tics e steretipie

• Disturbo ossessivo-compulsivo

• Schizofrenia

• Tossicodipendenze


Studi con immagini funzionali

in soggetti bipolari

Stato depressivo Dunn et al. 2002; Drevets et al. 2002; Baxter et al. 1989

Normale

Depresso

RIDOTTA ATTIVITÀ

L DL PFC - V PFC

GANGLI BASALI

CORTECCIA TEMPORALE

AUMENTATA ATTIVITÀ

ACC

AMIGDALA


Studi con immagini funzionali

in soggetti bipolari

Stato maniacale Rubin et al. 1995; Blumberg et al. 1999; 2000; Goodwin et

al.1997; O’Connell et al.1995


Normale

Maniacale

RIDOTTA ATTIVITÀ

LD PFC

AUMENTATA ATTIVITÀ

ACC

AMIGDALA

Nel disturbo bipolare, in condizioni eutimiche, risulta

deficitaria la connessione funzionale tra D PFC e V PFC

CORTECCIA

PREFRONTALE VENTRALE

ELABORAZIONE DI

INFORMAZIONI “CALDE”

(vissuti)

PIANIFICAZIONE EMOTIVA

CINGOLO ANTERIORE

ATTIVAZIONE IN TUTTI GLI

SFORZI COGNITIVI

AMIGDALA

ASSOCIAZIONE

DELLO STIMOLO

CON PREMIO E

PUNIZIONE

CORTECCIA

PREFRONTALE DORSALE

ELABORAZIONE DI

INFORMAZIONE “FREDDA”

(calcolo, previsione, decisione)

PIANIFICAZIONE COGNITIVA

Frangou Sophia Il ruolo della corteccia prefrontale nel

disturbo bipolare In: Koukopoulos & Sani Eds. La

terapia a lungo termine e la ricerca di un benessere

stabile nei pazienti bipolari. AILAS, Roma, 2006.

The phenomenon of kindling in epilepsy was first discovered by accident by researcher Graham Goddard in 1967.

Goddard was studying the learning process in rats, and part of

his studies included electrical stimulation of the rats' brains at a very low intensity, too low to cause any type of convulsing.

What he found was that after a couple of weeks of this

treatment, the rats did experience convulsions when the stimulation was applied.

Their brains had become sensitized to electricity, and even

months later, one of these rats would convulse when stimulated. History, 1998

Goddard and others later demonstrated that it was possible to induce kindling chemically as well. Hargreaves, 1996


The name "kindling" was chosen because the process was likened

to a log fire. The log itself, while it might be suitable fuel for a fire, is very hard to set afire in the first place. But surround it by smaller, easy to light pieces of wood - kindling - and set these blazing, and soon the log itself will catch fire.

Dr. Robert M. Post of the National Institute of Mental Health (USA) is credited with first applying the kindling model to bipolar disorder (NARSAD).

Demitri and Janice Papolos, in their excellent book The Bipolar Child, describe this model as follows:

“... initial periods of cycling may begin with an environmental stressor,

but if the cycles continue or occur unchecked, the brain becomes kindled or sensitized - pathways inside the central nervous system are reinforced so to speak - and future episodes of depression,

hypomania, or mania will occur by themselves (independently of an outside stimulus), with greater and greater frequency.


LONG-TERM POTENTIATION

Nel 1973 T. V. Bliss e T. Lømo hanno scoperto che l’attivazione sinaptica ripetuta induce un aumento duraturo dell’efficacia della trasmissione sinaptica eccitatoria nell’ippocampo.

Le modificazioni a lungo termine della trasmissione sinaptica sono attualmente considerate il più plausibile substrato biologico per il mantenimento delle memorie esplicite e implicite.

La long-term potentiation (LTP), consiste nella facilitazione a lungo termine della comunicazione fra due neuroni, in seguito all’attivazione prolungata

della sinapsi che li collega.


“Quando un assone della cellula A è

vicino abbastanza da eccitare una

cellula B e ripetutamente e

persistentemente prende parte nella

sua scarica, si verificano alcuni

processi di crescita o modificazioni

metaboliche, in una o entrambi le

cellule, cosicché l’efficienza di A di

far scaricare la cellula B è

aumentata.” D.Hebb L’organizzazione del comportamento:

una teoria neuropsicologica (1949)

pre post

sinapsi

sinapsi

A A

A

B

B


LTP

pre post

sinapsi

sinapsi

A A

A

B

B


“Noi poniamo che questi neuroni

vengono alterati in modo permanente

dal fluire dell’eccitamento; oppure se

introduciamo la teoria delle barriere di

contatto, che le loro barriere di contatto

vengono a trovarsi in uno stato di

permanente alterazione…

Questa alterazione deve consistere nel

fatto che le barriere di contatto

diventano più capaci di conduzione,

meno impermeabili.

S. Freud - Progetto di una Psicologia (1895)

”.

LTP

Per indurre LTP sono necessarie

eccitazioni massive e ripetute

“La facilitazione

dipende dalla

Qh che passa

attraverso il

neurone durante

il processo di

eccitamento e

dal numero di

ripetizioni del

processo.”

“Quanto

maggiore la Qh

nel decorso

dell’eccitamento

tanto maggiore

la facilitazione.”

no LTP

LTP

no LTP

INPUT- SPECIFICITY DELLA LTP

“Occorre che in genere ogni neurone abbia parecchie vie di

collegamento con gli altri neuroni, cioè varie barriere di contatto. Da questo fatto dipende la possibilità

della scelta, che è determinata

dalla facilitazione.

È chiaro quindi che la situazione di facilitazione di ogni barriera di

contatto deve essere indipendente da quella di tutte le altre che fanno

parte dello stesso neurone”

”Se la facilitazione fosse ovunque uguale non vi sarebbe

nulla che potrebbe spiegare perché una via dovrebbe

essere preferita.” S. Freud - Progetto di una Psicologia (1895)


LTP AMIGDALOIDEO

memorie

avversative

ansia

attacchi di panico

fobie


LTP CORTICO - STRIATALE

apprendimento motorio

skills e habits

tics

stereotipie

compulsioni

tossicodipendenze


DEPOTENZIAMENTO

Il depotenziamento è un fenomeno sinaptico fisiologico essenziale per cancellare tracce superflue

Un alterato depotenziamento può condurre alla stereotipia comportamentale

rendendo immodificabile il comportamento

Il depotenziamento è indotto comunemente da stimolazione sinaptica a bassa frequenza (1-2 Hz per 10-15 minuti)

HFS LFS

LTP depotenziamento


Il trattamento cronico con cocaina non induce

LTP corticostriatale né potenzia una LTP indotta da

stimoli fisiologici (HFS)


Il trattamento cronico con cocaina previene

l’estinzione (depotenziamento) di una LTP

precedentemente indotta



I recettori D1 mediano gli effetti della cocaina sul depotenziamento sinaptico

Evidenze a favore del ruolo della dopamina nella LTP cortico-striatale

L’LTP striatale è bloccata dalla denervazione dopaminergica.

Centonze et al., J Neurophysiol, 1999

L’LTP striatale è bloccata da antagonisti farmacologici dei recettori D1-like.

Calabresi et al., J Neurosci, 2000

L’LTP è assente nei topi mancanti della DARPP-32.

Calabresi et al., J Neurosci, 2000

L’LTP è assente nei topi mancanti dei recettori D1. Centonze et al., J Neurosci, 2003


la perdita del depotenziamento dopo

trattamento con cocaina potrebbe essere

correlata alla sensitizzazione dei recettori D1

D1

DA

AC

DARPP-32

P

PKA

agonisti D1

attivatori dell’adenilato ciclasi

inibitori della proteina fosfatasi 1


I disturbi mentali inducono le dipendenze ?

Le dipendenze inducono disturbi mentali ?

oppure

Disturbi mentali e dipendenze condividono

meccanismi fisiopatologici

e fattori etio-patogenetici ?

Il comportamento compulsivo, stereotipato e irrefrenabile di ricerca

e assunzione della droga suggerisce un ruolo dei meccanismi

cellulari alla base degli “habit” e della plasticità sinaptica cortico-striatale nella dipendenza da cocaina e da altre “droghe”.

Il ridotto controllo funzionale esercitato dalla DL PFC sulla V PFC,

nei soggetti bipolari, può facilitare la disinibizione di comportamenti “emotivi” ed “umorali” correlati alla

plasticità sinaptica cortico-limbica ed amigdaloidea.

I fenomeni di plasticità sinaptica del circuito meso-cortico-limbico, comuni alle due condizioni cliniche, potrebbero giustificare i tassi di prevalenza della dipendenza tra i soggetti bipolari, nonchè il“craving” cioè la ricerca

di un’immediata gratificazione per l’associarsi di una condizione disedonica di fondo.

Manna V. et al. Dyshedonia. It. J. Psychopat. 2003


ETÀ 10 20 30 40 44

1. caso clinico: Alex C.

Ansia di

separazione

A.D.H.D. a post.

D. U. Sostanze

Sintomi psicotici

Abuso di alcolici

DEPRESSIONE

IPO/ MANIACALITA’

STATI MISTI

IMPULSIVITÀ AGGRESSIVITÀ PROBLEMI LEGALI

COCAINA

Q

ueti

ap

ina 3

00 m

g x 2

die

La

mo

trig

ina 1

00

mg

/d

ie

Qu

eti

ap

ina 3

00

mg

x 2

die

Lam

otr

igin

a 1

00 m

g /d

ie

Alex ha ripreso ad avere contatti, periodici ma costanti, con la

figlia minore. Gode, da allora, di un buon compenso

sintomatologico. Ha iniziato una psicoterapia di sostegno.

Assume con regolarità la terapia prescrittagli. Dichiara di aver

sospeso l’assunzione di cocaina, alcol ed altre droghe. Ha ripreso,

l’attività di venditore e manutentore d’apparecchi elettromeccanici.

Progetta il futuro.

Grazie per l’attenzione !

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