2.6.7 毒性試験概要表

2.6.7.8 In Vitro 遺伝毒性試験

2.6.7.8.1 細菌を用いる復帰突然変異試験 (III)

報告書の題名：SR47436 - Ames test - Bacterial reverse mutation test on Salmonella typhimurium 被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験の種類：細菌を用いる復帰突然変異試験 独立して実施した試験数：2 試験番号：HIS1721 菌株：S. typhimurium プレート数：3 試験報告書添付場所：4.2.3.3-01 代謝活性化系：アロクロール 1254 で誘導したラット肝 S9， 分析細胞数/培養：－ S9 mix 中に 5 vol% GLP 適用：適 溶媒： 被験物質：ジメチルスルホキシド (DMSO) 陽性対照：DMSO (NaAz, 2-AA, 2-NF, 9-AA, MMC) 実験実施期間：20 年 月～20 年 月 処理：プレインキュベーション法 (37°C，20 分)，48 時間又は 72 時間培養 細胞毒性：全ての菌株において，非代謝活性化及び代謝活性化条件の 5000 µg/プレートで生育阻害がみられた． 遺伝毒性：なし．

プレインキュベーション法，試験 I 復帰変異コロニー数 (平均値, n = 3)/プレート 代謝活性化 被験物質 用量

(µg/プレート) TA100 TA1535 TA102 TA98 TA1537

代謝活性化系なし 陰性対照 (DMSO)a) 0 156 31 289 25 14 イルベサルタン 312.5 138 25 309 16 20 625 169 27 300 20 14 1250 141 29 324 20 17 2500 162 32b) 288 21 20 5000 102* 12 215* 13* 8* NaAz 1 657 479 － － － 2-NF 2.5 － － － 601 － 9-AA 50 － － － － 228 MMC 0.25 － － 1675 － － 代謝活性化系あり 陰性対照 (DMSO)a) 0 128 26 400 32 14 イルベサルタン 312.5 107 17 418 31 18 625 130 16 383 42 17 1250 119 15 371 36 16 2500 127 19 335 29 12 5000 111* 15* 351 22* 8* 2-AA 1 793 － － － － 2.5 － 201 － 2325 162 5 － － 1338 － －

*：生育阻害． a) 添加量：100 µL/プレート． NaAz：アジ化ナトリウム，2-AA：2-アミノアントラセン，2-NF：2-ニトロフルオレン，9-AA：9-アミノアクリジン，MMC：マイトマイシン C．

(続く)

2.6-287

2.6.7 毒性試験概要表

2.6.7.8.1 細菌を用いる復帰突然変異試験 (III，続き)

試験番号：HIS1721

プレインキュベーション法，試験 II 復帰変異コロニー数 (平均値, n = 3)/プレート 代謝活性化 被験物質 用量

(µg/プレート) TA100 TA1535 TA102 TA98 TA1537

代謝活性化系なし 陰性対照 (DMSO) a) 0 149 18 239 20 15 イルベサルタン 312.5 124 16 240 20 9 625 157 17 258 23 7 1250 157 18 242 20 7 2500 166 15 253 25 7 5000 117* 16* 174* 20* 7* NaAz 1 755 558 － － － 2-NF 2.5 － － － 790 － 9-AA 50 － － － － 167 MMC 0.25 － － 2080 － － 代謝活性化系あり 陰性対照 (DMSO) a) 0 97 17 347 33 12 イルベサルタン 312.5 95 18 376 38 8 625 109 17 402 32 7 1250 98 19 363 30 5 2500 111 16 354 29 10 5000 93* 12* 341* 22* 7* 2-AA 1 1077 － － － － 2.5 － 234 － 2111 206 5 － － 1292 － －

*：生育阻害． a) 添加量：100 µL/プレート． NaAz：アジ化ナトリウム，2-AA：2-アミノアントラセン，2-NF：2-ニトロフルオレン，9-AA：9-アミノアクリジン，MMC：マイトマイシン C．

2.6-288

2.6.7 毒性試験概要表

2.6.7.8.2 細菌を用いる復帰突然変異試験 (I)

報告書の題名：SR47436 - Ames test - Reverse mutation assay on Salmonella typhimurium 被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験の種類：細菌を用いる復帰突然変異試験 独立して実施した試験数：1 試験番号：CEL497 菌株：S. typhimurium プレート数：3 (陽性対照群：2) 試験報告書添付場所：4.2.3.3-08 代謝活性化系：アロクロール 1254 で誘導したラット肝 S9， 分析細胞数/培養：－ S9 mix 中に 10 vol% 溶媒： 被験物質：ジメチルスルホキシド (DMSO) 陽性対照：DMSO (NaAz, 2-AA, 2-NF, 9-AA) GLP 適用：適 処理：プレインキュベーション法 (37°C，20 分)，48 時間培養 実験実施期間：19 年 月～19 年 月 細胞毒性：TA98, TA1537 では，非代謝活性化及び代謝活性化条件の 5000 µg/プレート，TA1538 では，代謝活性化条件の 5000 µg/プレートで生育阻害がみられた． 遺伝毒性：なし．

プレインキュベーション法 復帰変異コロニー数 (平均値, n = 3)/プレート a) 代謝活性化 被験物質 用量

(µg/プレート) TA100 TA1535 TA98 TA1537 TA1538

代謝活性化系なし 陰性対照 (DMSO) b) 0 107.0 11.3 34.3 8.0 13.0 イルベサルタン 100 90.7 14.0 38.3 8.3 13.7 500 76.3 12.3 29.7 7.0 12.3 1000 99.3 9.3 33.0 10.7 10.0 2500 87.3 10.0 34.7 7.3 11.3 5000 NT NT 22.0* 3.3* 10.7 NaAz 5 639.0 563.0 － － － 2-NF 2.5 － － － － 345.0 5 － － 844.0 － － 9-AA 100 － － － 379.5 － 代謝活性化系あり 陰性対照 (DMSO) b) 0 128.7 12.3 40.7 9.7 19.3 イルベサルタン 100 123.7 12.3 35.0 9.0 21.3 500 132.0 12.0 40.0 5.5 c) 15.3 1000 142.7 9.7 41.0 8.3 20.3 2500 137.0 11.7 41.7 10.3 15.7 5000 145.3 9.3 32.0* 6.3* 10.7* 2-AA 1 － － － － 414.0 5 1658.0 249.5 1370.0 503.0 －

*：生育阻害． NT：TA100 を用いた用量設定試験で明らかな生育阻害がみられたため試験せず． a) 陽性対照群の平均値：n = 2． b) 添加量：100 µL/プレート． c) 平均値：n = 2． NaAz：アジ化ナトリウム，2-AA：2-アミノアントラセン，2-NF：2-ニトロフルオレン，9-AA：9-アミノアクリジン．

2.6-289

2.6.7 毒性試験概要表

2.6.7.8.3 細菌を用いる復帰突然変異試験 (II)

報告書の題名：SR47436 - Ames test - Reverse mutation assay on Salmonella typhimurium 被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験の種類：細菌を用いる復帰突然変異試験 独立して実施した試験数：1 試験番号：CEL663 菌株：S. typhimurium プレート数：3 (陽性対照群：2) 試験報告書添付場所：4.2.3.3-09 代謝活性化系：アロクロール 1254 で誘導したラット肝 S9， 分析細胞数/培養：－ S9 mix 中に 10 vol% 溶媒： 被験物質：ジメチルスルホキシド (DMSO) 陽性対照：DMSO (NaAz, 2-AA, 2-NF, 9-AA, MMC, Dan) GLP 適用：適 処理：プレート法，48 時間培養 実験実施期間：19 年 月～19 年 月 細胞毒性：なし． 遺伝毒性：なし．

プレート法 復帰変異コロニー数 (平均値, n = 3)/プレート a) 代謝活性化 被験物質 用量

(µg/プレート) TA100 TA1535 TA102 TA98 TA1537

代謝活性化系なし 陰性対照 (DMSO)b) 0 141.0 13.7 228.7 38.7 9.7 イルベサルタン 250 154.3 7.7 229.0 34.7 9.7 500 151.3 17.0 229.7 36.0 10.3 1000 141.7 13.7 235.0 34.7 10.3 2500 142.7 19.0 252.0 33.3 12.7 5000 144.0 17.0 218.3 25.3 8.7 NaAz 1 609.0 337.5 － － － 2-NF 2.5 － － － 543.5 － 9-AA 100 － － － － 348.0 MMC 0.25 － － 416.0 － － 代謝活性化系あり 陰性対照 (DMSO)b) 0 141.7 16.0 244.3 28.3 12.0 イルベサルタン 250 141.7 12.3 247.0 32.3 6.0 500 165.3 16.3 232.3 33.7 11.3 1000 145.0 20.3 237.7 37.0 15.3 2500 145.3 13.7 278.3 36.7 15.7 5000 147.0 11.7 240.7 32.0 8.7 2-AA 1 882.5 － － － － 2.5 － 271.0 － 1420.5 466.0 Dan 10 － － 566.5 － －

a) 陽性対照群の平均値：n = 2． b) 添加量：100 µL/プレート． NaAz：アジ化ナトリウム，2-AA：2-アミノアントラセン，2-NF：2-ニトロフルオレン，9-AA：9-アミノアクリジン， MMC：マイトマイシン C，Dan：ダントロン (別名：1, 8-ジヒドロキシアントラキノン)．

2.6-290

2.6.7 毒性試験概要表

2.6.7.8.4 ほ乳類培養細胞を用いる遺伝子突然変異試験

報告書の題名：SR47436 - In vitro gene mutation assay at the locus HPRT in Chinese hamster V79 fibroblasts 被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験の種類：遺伝子突然変異試験 独立して実施した試験数：2 試験番号：6TG074/080 系統：チャイニーズハムスター肺由来 V79 線維芽細胞 プレート数：1 試験報告書添付場所：4.2.3.3-02 代謝活性化系：アロクロール 1254 で誘導したラット肝 S9，1 vol% 分析細胞数/培養：－ 溶媒： 被験物質：ジメチルスルホキシド (DMSO) 陽性対照：DMSO (EMS, B(a)P) GLP 適用：適 処理：S9 添加又は非添加で 4 時間処理 実験実施期間：19 年 月～19 年 月 細胞毒性：1 回目試験・非代謝活性化条件の 500 µg/mL 及び 2 回目試験・非代謝活性化及び代謝活性化条件の 500 µg/mL で約 50%の細胞毒性を示した． 遺伝毒性：なし．

1 回目試験 2 回目試験

代謝活性化 被験物質 用量 (µg/mL)

細胞毒性 (4 時間処理後 の平板効率)

平板効率 遺伝子突然変異

頻度 (×10-6)

細胞毒性 (4 時間処理後 の平板効率)

平板効率 遺伝子突然変異

頻度 (×10-6)

代謝活性化系 無処理 0 1.24 0.93 18.62*** 0.58 0.88 6.56 なし 陰性対照 (DMSO)a) 0 1.20 0.81 3.70 0.61 0.93 7.78 イルベサルタン 25 0.92 1.07 10.56* 0.77 0.78 7.74 50 0.83 1.02 16.64** 0.60 1.02 13.28++ 100 0.92 1.10 13.16** 0.70 0.94 9.84 250 1.06 0.90 16.88** 0.77 0.93 10.45 500 0.61 1.02 17.35*** 0.38 NAb) NA b) EMS 3 mmol/L 0.89 1.07 80.36***, ### 0.79 1.01 91.79+++ 6 mmol/L 0.82 1.00 188.88***, ### 0.72 1.08 261.63+++ 代謝活性化系 無処理 0 1.05 1.03 19.76* 0.67 0.90 7.42** あり 陰性対照 (DMSO)a) 0 1.15 1.14 13.60 0.82 0.88 16.35 イルベサルタン 25 0.96 0.77 10.71 0.81 0.95 18.13 50 0.89 0.94 26.28* 0.68 0.97 11.33 100 0.98 1.07 12.82 0.81 1.12 12.38 250 1.04 1.09 12.40 0.81 1.00 15.78 500 1.07 1.34 12.28 0.41 1.03 10.98 B[a]P 10 0.70 1.04 54.41*** 0.95 1.19 64.68*** 20 0.81 1.03 73.06*** 0.67 0.95 66.96***

NA：評価せず． a) 添加容量：0.83 vol% (培養液 3 mL 中に 25 µL)． b) 被験物質処理後の細胞増殖が悪いためデータ得られず． *：p<0.05，**：p<0.01，***：p<0.001 (陰性対照群と比較，χ2検定)． ###：p<0.001 (無処理群と比較，χ2検定)． ++：p<0.01，+++：p<0.001 (無処理及び陰性対照群間で突然変異頻度に差がみられなかったため，両群を合算して投与群と比較，χ2検定)． EMS：メタンスルホン酸エチル，B(a)P：ベンゾ[a]ピレン．

2.6-291

2.6.7 毒性試験概要表

2.6.7.8.5 ほ乳類培養細胞を用いる UDS 試験 (I)

報告書の題名：SR47436 - In vitro DNA repair assay on rat hepatocytes in primary culture 被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験の種類：UDS 試験 独立して実施した試験数：1 試験番号：CEL476 系統：ラット/Fischer 肝初代培養細胞 プレート数：3 試験報告書添付場所：4.2.3.3-03 代謝活性化系：なし． 分析細胞数/培養：20 溶媒： 被験物質：ジメチルスルホキシド (DMSO) 陰性対照：DMSO (ピレン) 陽性対照：DMSO (2-AF) GLP 適用：適 処理：18～20 時間処理 測定方法：オートラジオグラフィー 実験実施期間：19 年 月～19 年 月 細胞毒性：100 µg/mL 以上の用量で，顕著な細胞毒性を示した． 遺伝毒性：なし．

被験物質 用量 (µg/mL) 細胞毒性 核グレイン数 a) 細胞質グレイン数 b) 純グレイン数 c) 修復細胞 d) の

割合 (%) 無処理 0 なし 11.5 14.6 -3.1 0 溶媒対照 (DMSO)e) 0 なし 12.3 16.6 -4.3 0 陰性対照 (ピレン) 1 µmol/L なし 13.2 17.4 -4.2 0 イルベサルタン 5 なし 11.4 14.4 -3.0 0 10 なし 10.9 13.5 -2.6 0 50 わずかに死細胞存在 11.7 15.8 -4.1 0 100 ほとんどの細胞死滅 NA NA NA NA 250 ほとんどの細胞死滅 NA NA NA NA 500 ほとんどの細胞死滅 NA NA NA NA 2-アミノフルオレン 0.1 µmol/L NA 43.2 13.5 29.7 100 (2-AF) 0.5 µmol/L NA 47.9 14.4 33.5 100

NA：評価せず． a) 1 細胞核あたりの平均値 (3 スライドの平均値を算出)． b) 1 細胞核面積相当域の平均値 (核面積に相当する細胞質領域 3 ヵ所の粒子を計数し，3 スライドの平均値を算出)． c) 核あたりの純グレイン数 = 核グレイン数 - 細胞質グレイン数． d) 核あたりの純グレイン数≥3 の細胞． e) 添加容量：1 vol% (培養液 2 mL 中に 20 µL)．

2.6-292

2.6.7 毒性試験概要表

2.6.7.8.6 ほ乳類培養細胞を用いる UDS 試験 (II)

報告書の題名：SR47436 - In vitro DNA repair assay on rat hepatocytes in primary culture 被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験の種類：UDS 試験 独立して実施した試験数：1 試験番号：CEL622 系統：ラット/Fischer 肝初代培養細胞 プレート数：3 試験報告書添付場所：4.2.3.3-04 代謝活性化系：なし． 分析細胞数/培養：20 溶媒： 被験物質：ジメチルスルホキシド (DMSO) 陰性対照：DMSO (ピレン) 陽性対照：DMSO (2-AF) GLP 適用：適 処理：18～20 時間処理 測定方法：オートラジオグラフィー 実験実施期間：19 年 月～19 年 月 細胞毒性：なし． 遺伝毒性：なし．

被験物質 用量 (µg/mL) 細胞毒性 核グレイン数 a) 細胞質グレイン数 b) 純グレイン数 c) 修復細胞 d) の

割合 (%) 無処理 0 なし 15.9 19.9 -4.0 0 溶媒対照 (DMSO)e) 0 なし 14.2 16.6 -2.4 0 陰性対照 (ピレン) 1 µmol/L なし 16.1 19.6 -3.5 0 イルベサルタン 25 なし 18.1 21.5 -3.4 0 50 なし 17.0 20.0 -3.0 0 75 なし 16.4 19.1 -2.7 0 2-アミノフルオレン 0.1 µmol/L NA 63.3 23.1 40.2 100 (2-AF) 0.5 µmol/L NA 52.9 24.8 28.1 100

NA：評価せず． a) 1 細胞核あたりの平均値 (3 スライドの平均値を算出)． b) 1 細胞核面積相当域の平均値 (核面積に相当する細胞質領域 3 ヵ所の粒子を計数し，3 スライドの平均値を算出)． c) 核あたりの純グレイン数 = 核グレイン数 - 細胞質グレイン数． d) 核あたりの純グレイン数≥3 の細胞． e) 添加容量：1 vol% (培養液 2 mL 中に 20 µL)

2.6-293

2.6.7 毒性試験概要表

2.6.7.8.7 ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験 (I)

報告書の題名：SR47436 - Test for chromosome aberrations by in vitro human lymphocyte metaphase analysis 被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験の種類：染色体異常試験 独立して実施した試験数：1 試験番号：MAF007 (IPL-R930107) 系統：ヒトリンパ球培養細胞 プレート数：2 試験報告書添付場所：4.2.3.3-05 代謝活性化系：アロクロール 1254 で誘導したラット肝 S9，1.5 vol% 分析細胞数/培養：200 (陽性対照：100) 溶媒： 被験物質：ジメチルスルホキシド (DMSO) 陽性対照：－ GLP 適用：適 処理：S9 非添加で 24 時間処理及び 24 時間理後 24 時間再培養，S9 添加で 1 時間処理後 23 及び 47 時間再培養 実験実施期間：19 年 月～19 年 月 細胞毒性：非代謝活性化条件における 24 時間処理の 300 µg/mL において，50%以上の細胞毒性が認められた． 遺伝毒性：なし．

代謝活性化 処理時間 a) 被験物質 用量 (µg/mL)

細胞毒性 (相対分裂指数 b)，%)

構造異常細胞の 出現頻度 (%)c)

細胞あたりの 構造異常数 d)

数的異常細胞の 出現頻度 (%)e)

代謝活性化系なし 24 - 0 陰性対照 (DMSO) f) 0 100.0 2.0 0.02 0.0 イルベサルタン 30 91.5 3.0 0.035 0.0 100 70.9 5.5 0.06 0.0 300 34.8 29.0*** 1.33### 0.0 MMC 0.25 24.8 79.0*** 2.00### 0.0 24 - 24 陰性対照 (DMSO) f) 0 100.0 3.5 0.04 0.0 イルベサルタン 30 103.2 2.5 0.025 0.0 100 96.8 3.5 0.035 0.0 300 61.9 5.0 0.05 0.5 代謝活性化系あり 1 - 23 陰性対照 (DMSO) f) 0 100.0 1.5 0.015 0.0 イルベサルタン 30 84.0 3.0 0.03 0.0 100 92.0 1.5 0.015 0.0 300 85.3 2.5 0.025 0.0 CPA 50 20.0 69.0*** 2.27### 0.0 1 - 47 陰性対照 (DMSO) f) 0 100.0 1.0 0.01 0.0 イルベサルタン 30 84.2 6.5** 0.075## 0.5 100 93.4 3.0 0.03 0.0 300 84.2 4.5 0.055# 0.0 <観察用量追加> 陰性対照 (DMSO) f) 0 100.0 4.0 0.04 0.0 イルベサルタン 3 NA 5.5 0.055 0.0 10 NA 5.5 0.06 0.0

NA：評価せず． a) 処理時間 - 再培養時間． b) 観察細胞数：1000． c) ギャップのみを持つ細胞は除く． d) ギャップは除く． e) 200 細胞 (陽性対照は 100 細胞) 観察した際の異数性細胞及び倍数性細胞の出現頻度． f) 添加容量：0.5 vol%． **：p<0.01，***：p<0.001 (陰性対照群と比較，χ2検定)． #：p<0.05，##：p<0.01，###：p<0.001 (陰性対照群と比較，Student の t 検定)． MMC：マイトマイシン C， CAP：シクロホスファミド．

2.6-294

2.6.7 毒性試験概要表

2.6.7.8.8 ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験 (II) 報告書の題名：SR47436 - Study to evaluate the chromosome damaging potential of SR47436 被験物質：イルベサルタン (SR47436) by its effects on cultured human peripheral blood lymphocytes using an in vitro cytogenetics assay 試験の種類：染色体異常試験 独立して実施した試験数：1 試験番号：MAF010 (SRF8/HLC) 系統：ヒトリンパ球培養細胞 プレート数：2 (陰性対照：4) 試験報告書添付場所：4.2.3.3-06 代謝活性化系：アロクロール 1254 で誘導したラット肝 S9，2 vol% 分析細胞数/培養：200 (陽性対照：50) GLP 適用：適 溶媒： 被験物質：ジメチルスルホキシド (DMSO) 陽性対照：－ 実験実施期間：19 年 月～19 年 月 処理：S9 非添加で 20 及び 44 時間処理，S9 非添加で 3 時間理後 17 時間再培養，S9 添加で 3 時間処理後 17 及び 41 時間再培養 細胞毒性：いずれの処理条件においても，50%以上の細胞毒性が認められた． 遺伝毒性：なし．

代謝活性化 処理時間 a) 被験物質 用量 (µg/mL)

細胞毒性 (相対分裂指数 b)，%)

構造異常細胞の 出現頻度 (%)c)

細胞あたりの 構造異常数 d)

数的異常細胞の 出現頻度 (%)e)

代謝活性化系なし 20 - 0 陰性対照 (DMSO) f) 0 100.0 1.5 0.02 0.5 イルベサルタン 78.84 67.9 0.5 0.005 1.5 105.1 56.8 1.0 0.01 1.0 140.2 45.7 2.0 0.025 1.0 186.9 17.3 NA NA NA NQO 1.25 NA 28.0*** 0.38 2.0 44 - 0 陰性対照 (DMSO) f) 0 100.0 0.0 0.0 0.5 イルベサルタン 186.9 34.3 2.0* 0.02 2.4 249.2 10.5 NA NA NA 3 - 17 陰性対照 (DMSO) f) 0 100.0 0.5 0.005 2.9 イルベサルタン 590.6 59.4 0.5 0.005 1.5 787.5 20.3 NA NA NA 代謝活性化系あり 3 - 17 陰性対照 (DMSO) f) 0 100.0 1.5 0.015 0.5 イルベサルタン 249.2 70.4 1.5 0.015 0.0 332.2 61.7 1.5 0.015 2.0 443.0 38.3 1.5 0.02 1.0 590.6 22.2 NA NA NA CPA 12.5 NA 32.0*** 0.38 0.0 3 - 41 陰性対照 (DMSO) f) 0 100.0 0.0 0.0 1.0 イルベサルタン 443.0 78.7 1.5 0.015 4.3 590.6 19.1 NA NA NA

NA：評価せず． a) 処理時間 - 再培養時間． b) 観察細胞数：少なくとも 1000． c) ギャップのみを持つ細胞は除く． d) ギャップは除く． e) ニ倍体細胞 200 細胞 (陽性対照は 50 細胞) に達するまで観察． f) 添加容量：1 vol%． *：p<0.05，***：p<0.001 (陰性対照群と比較，Fisher の直接確立計算法)． NQO：4-ニトロキノリン-1-オキサイド． CPA：シクロホスファミド．

2.6-295

2.6.7 毒性試験概要表

2.6.7.9 In Vivo 遺伝毒性試験

2.6.7.9.1 げっ歯類を用いる小核試験

報告書の題名：SR47436 - Study of genotoxic activity using the micronucleus test in mice 被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験の種類：骨髄細胞の小核試験 処理計画：単回投与 試験番号：MUT040 (IPL-R921202) 動物種/系統：マウス/OF1 IFFA CREDO 計測時間：最終投与より 24 及び 48 時間後 試験報告書添付場所：4.2.3.3-07 週齢：5～6 週齢 投与方法：経口 (投与容量 25 mL/kg) 評価した細胞：多染性赤血球 媒体/投与形態：10 w/v%アラビアゴム水溶液/懸濁液 GLP 適用：適 分析細胞数/動物：2000 実験実施期間：19 年 月～19 年 月 特記事項：なし． 毒性/細胞毒性：なし． 遺伝毒性：なし． 曝露証明：投与後 24 及び 48 時間後の正染性赤血球に対する多染性赤血球の割合が減少し，骨髄増殖抑制作用が示唆された．

被験物質 投与量 (mg/kg) 投与回数 標本作製時間 性別及び動物数

正染性赤血球に対する 多染性赤血球比 a) (平均値 ± 標準偏差)

小核を有する多染性 赤血球出現頻度 (%) (平均値 ± 標準偏差)

陰性対照 b) 0 1 24 5M - 0.1 ± 0.05 5F - 0.06 ± 0.022 5M +5 F 2.11 ± 0.7 0.08 ± 0.042 イルベサルタン 4000 1 24 5M - 0.1 ± 0.061 5F - 0.12 ± 0.076 5M +5 F 1.25 ± 0.38# 0.11 ± 0.066 CPAc) 50 1 24 5M - 2.2 ± 0.611* 5F - 1.52 ± 0.435* 5M + 5F 2.24 ± 0.61 1.86 ± 0.615* 媒体対照 b) 0 1 48 5M - 0.02 ± 0.027 5F - 0.09 ± 0.042 5M + 5F 1.7 ± 0.51 0.055 ± 0.05 イルベサルタン 4000 1 48 5M - 0.07 ± 0.027 5F - 0.04 ± 0.055 5M + 5F 0.99 ± 0.28# 0.055 ± 0.044

a) 動物あたり多染性赤血球 1000 個に達するまでの正染性赤血球数との比． b) 10 w/v%アラビアゴム水溶液． c) シクロホスファミド (蒸留水で溶解し，投与容量 25 mL/kg で腹腔内単回投与)． #：p<0.05 (陰性対照群と比較，Student の t 検定，p<0.01 の場合も p<0.05 で代表させた)． *：p<0.05 (雄，雌，雌雄合算値それぞれについて，陰性対照群と比較：Mann-Whitney の U 検定，p<0.01 の場合も p<0.05 で代表させた)．

2.6-296

2.6.7

毒性試験概要表

2.6.7.10 がん原性試験

2.6.7.10.1 重要な試験以外の試験

被験物質：イルベサルタン (SR47436)

動物種/ 系統

投与方法 (溶媒/投与形態) 投与期間 投与量

(mg/kg/日) 性別及び 動物数/群

最大耐量 (mg/kg/日) 特記すべき所見 試験番号 試験報告書

添付場所

マウス/CD-1

強制経口投与 a) (10%アラビアゴ

ム水溶液/懸濁液) 13 週間 0, 15, 50, 150, 500 26M, 26F >500 なし DDO505

(SNF/032) 4.2.3.4-03

マウス/CD-1

強制経口投与 b) (10%アラビアゴ

ム水溶液/懸濁液) 13 週間 0, 1000, 2000 20M, 20F 1000

2000：4M 及び 7F 死亡 >1000：体重増加抑制，摂水量増加，雄

のみで飼料効率低下

DDO522 (SNF/039) 4.2.3.4-04

ラット/Wistar

強制経口投与 a) (10%アラビアゴ

ム水溶液/懸濁液) 13 週間 0, 15, 50, 150, 500 15M, 15F 500：M

>500：F

≥15：雄のみで摂餌量減少，雌で心臓重

量減少 ≥50：雄のみで体重増加抑制・飼料効率

低下，雄で心臓重量減少，雌のみ

で腎臓重量増加 500：雌のみで肝臓重量増加

DDO504 (SNF/030) 4.2.3.4-05

ラット/Wistar

強制経口投与 b) (10%アラビアゴ

ム水溶液/懸濁液) 2 週間 0, 1000 5M, 5F >1000

体重増加抑制，摂餌量減少，飼料効率低

下，肝臓重量増加，雌のみで心臓重量減

少，雄のみで腎臓重量増加及び胸腺・脾

臓重量減少，主に雄で肝臓重量減少

DDO521 (SNF/040) 4.2.3.4-06

a) 投与容量：5 mL/kg． b) 投与容量：10 mL/kg．

2.6-297

2.6.7

毒性試験概要表

2.6.7.10.2 マウスがん原性試験

報告書の題名：SR47436 - Oncogenicity study by oral (gavage) administration to CD-1 mice 被験物質：イルベサルタン (SR47436) for 104 weeks 動物種/系統：マウス/CD-1 投与期間：104 週間 試験番号：CAR016 (SNF/045) 試験開始週齡：6 週齢 投与方法：強制経口投与 試験報告書添付場所：4.2.3.4-01 初回投与年月日：19 年 月 日 溶媒/投与形態：10%アラビアゴム水溶液/懸濁剤 GLP 適用：適 対照群の処理：対照群を 2 群（A，B 群）設け，A 群は投薬群から隔離し別室で，B 群は同室で飼育した． 高用量の設定根拠：13 週間予備試験で最大耐量と判断した 1000 mg/kg/日を最高用量に設定した． 特記事項：なし．

投与量 (mg/kg/日) 0 (対照 A) 0 (対照 B) 100 300 1000

動物数 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 特記すべき所見 死亡/瀕死による屠殺数 29 27 35 36 36 30 42 33 40 45 78 週目生存数[生存率(%)] 49 [88] 44 [79] 45 [80] 46 [82] 47 [84] 45 [80] 45 [80] 45 [80] 35 [63] 31 [55] 最終剖検例数 [生存率 (%)] 27 [48] 29 [52] 21 [38] 20 [36] 20 [36] 26 [46] 14 [25] 23 [41] 16 [29] 11 [20] 一般状態 (発生例数/検査例数)

生殖器周辺黄色尿汚れ (11 ヵ月, %) 4/56 (7.1) 14/54 (26) 12/55 (22) 22/56 (39) 42/53 (79) 腹部表面黄色尿汚れ (10 ヵ月, %) 0/56 2/54 (3.7) 1/56 (1.8) 10/56 (18) 11/54 (20)

体重増加量 a) (0-104 週, %) 14.0 g 14.8 g 14.0 g 17.0 g +14 -19 +3 -22 -4 -17 摂餌量 a) (1-104 週, %) 3696 g/匹 3743 g/匹 3694 g/匹 3673 g/匹 +2 -2 +4 -4 +11 +6 血液学的検査

赤血球数(1012/dL) 8.21 7.90 8.15 8.00 7.84 7.51 9.16 7.46 7.62 5.97 ヘマトクリット値 0.36 0.35 0.36 0.34 0.35 0.33 0.39 0.32 0.33 0.27 ヘモグロビン量 (g/dL) 12.4 12.0 12.5 12.0 11.9 11.5 13.5 11.4 11.4 9.3 血小板数 (109) 1852 1248 1859 1266 1846 1482 2016 1368 2488 1425

a) 表中に示した方向で対照群との差あり．投与群は対照群 A と B の平均との差を%で示す． (続く)

2.6-298

2.6.7

毒性試験概要表

2.6.7.10.2 マウスがん原性試験 (続き)

試験番号：CAR016 (SNF/045)

投与量 (mg/kg/日) 0 (対照 A) 0 (対照 B) 100 300 1000

動物数 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 特記すべき所見 トキシコキネティクス b) (µg/mL)

投与 14 週目 C1hr ND ND ND ND 18.03 9.82 6.67 13.95 58.54 52.56 C3hr ND ND ND ND 0.05 0.21 2.30 2.52 9.88 12.77

投与 27 週目 C1hr ND ND ND ND 0.37 13.42 9.53 30.62 10.62 37.99 C3hr ND ND ND ND 0.06 0.17 2.43 0.54 11.60 4.09 投与 53 週目 C1hr ND ND ND ND 2.22 4.26 19.98 28.07 20.42 53.45 C3hr ND ND 0.19 c) 0.03 d) 0.11 0.43 2.81 2.05 9.87 12.72

剖検所見 腎臓 (検査例数) 56 56 56 56 56 56 56 56 56 56

蒼白 5 2 5 15 7 22† 5 22† 11 12 顆粒状 1 1 1 4 1 9* 1 10† 9† 5 皮質嚢胞 10 2 11 1 7 3 8 9† 19* 1

器官重量 a) (%) 肝臓 2.24 g 2.17 g 2.22 g 1.94 g +21** -10 +53** +1.4 +54†† +18†† 精嚢 1.52 g 1.03 g -5.9 -4.6 -54††

*：p<0.05 [Fisher の直接確率計算法（両側）．対照群 A と B の合計との比較．]． †：p<0.01 [Fisher の直接確率計算法（両側）．対照群 A と B の合計との比較．P<0.001 の場合も p<0.01 で代表させた．]． **：p<0.05 [Behrens-Fisher の検定（両側）．対照群 A と B との比較．]． ††：p<0.01 [Behrens-Fisher の検定（両側）．対照群 A と B との比較．P<0.001 の場合も p<0.01 で代表させた．]． ND：検出限界 (0.025 µg/mL) 未満． a) 絶対・相対重量共に表中に示した方向で対照群 A と B に対して差あり．数字は絶対器官重量の差を%で示す． b) 3 例の平均値． c) 1 例の ND を 0 として平均値を算出． d) 2 例の ND を 0 として平均値を算出．

(続く)

2.6-299

2.6.7

毒性試験概要表

2.6.7.10.2 マウスがん原性試験 (続き)

試験番号：CAR016 (SNF/045)

投与量 (mg/kg/日) 0 (対照 A) 0 (対照 B) 100 300 1000

評価動物数 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 特記すべき所見 病理組織学的検査 非腫瘍性変化

腎臓病変 (検査例数) 56 56 56 56 56 56 56 56 56 56 傍糸球体装置過形成 0 1 1 0 0 17* 0 40* 22* 49* 腎症 5 9 6 9 8 32* 11 41* 22* 21* 皮質嚢胞 14 2 11 3 12 12* 15 9* 23* 5 髄質尿細管拡張 1 0 0 0 0 2 0 6* 3 4* ボーマン嚢の拡張 12 3 8 5 6 39* 4 31* 18* 10 血管周囲性慢性炎症 8 20 14 25 18 39* 20 35* 33* 23

アミロイド沈着(諸組織) 14/56 (25) 20/56 (36) 14/56 (25) 9/56 (16) 12/56 (21) 32/56 (57) 15/56 (27) 41/56 (73) 23/56 (41) 49/56 (88) 腫瘍性変化

腫瘍発生率 (%) 42/56 (75) 29/56 (52) 36/56 (64) 36/56 (64) 47/56 (84) 36/56 (64) 41/56 (73) 33/56 (59) 33/56 (59) 25/56 (45) 悪性腫瘍発生例数 23 23 26 31 31 25 29 21 16 18 良性腫瘍発生例数 28 18 17 17 28 21 25 19 19 14

腫瘍総数/腫瘍発生例数 61/42 51/29 50/36 62/36 73/47 51/36 65/41 44/33 42/33 36/25 悪性腫瘍総数 27 28 31 38 38 29 32 23 17 21 良性腫瘍総数 34 23 19 24 35 22 33 21 25 15

*：p<0.05 [Fisher の直接確率計算法 (両側)．対照群 A と B の間で有意差がみられなかったことから両対照群の合計に対して比較．p<0.01, P<0.001 の場合も p<0.05 で代表さ

せた．] (続く)

2.6-300

2.6.7

毒性試験概要表

2.6.7.10.2 マウスがん原性試験 (続き)

試験番号：CAR016 (SNF/045)

投与量 (mg/kg/日) 0 (対照 A) 0 (対照 B) 100 300 1000

評価動物数 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 特記すべき所見 肺 (検査例数) 56 56 56 56 56 56 56 56 56 56

細気管支/肺胞腺腫 (%) 13 (23a)) 7 (13) 4 (7.1) 3 (5.4) 12 (21) 5 (8.9) 8 (14) 5 (8.9) 6 (11) 6 (11) 細気管支/肺胞癌 (%) 9 (16) 2 (3.6) 8 (14) 4 (7.1) 8 (14) 3 (5.4) 6 (11) 3 (5.4) 4 (7.1) 1 (1.8)

肝臓 (検査例数) 56 56 55 56 56 56 56 56 56 56 肝細胞腺腫 (%) 11 (19.6) 0 5 (9.1) 1 (1.8) 9 (16.1) 1 (1.8) 14 (25) 1 (1.8) 10 (18) 1 (1.8) 肝細胞癌 (%) 5 (8.9) 0 5 (9.1) 0 10 (17.9) 0 7 (13) 0 7 (13) 1 (1.8) 血管肉腫 (%) 1 (1.8) 0 0 0 0 0 1 (1.8) 0 1 (1.8) 1 (1.8)

副腎 (検査例数) 56 56 56 56 56 56 56 56 56 56 褐色細胞種 (%) 1 (1.8) 0 0 0 4 (7.1) 1 (1.8) 0 0 0 0 皮質腺腫 (%) 0 0 0 0 2 (3.6) 0 0 0 3 (5.4) 1 (1.8)

卵巣 (検査例数) 55 56 56 56 56 腺腫 (%) 6 (11) 2 (3.8) 1 (1.8) 1 (1.8) 1 (1.8) 顆粒膜/莢膜細胞腫 (%) 0 0 1 (1.8) 0 1 (1.8)

子宮頸部 (検査例数) 56 53 55 55 55 平滑筋腫 (%) 0 1 (1.9) 0 1 (1.9) 0 肉腫 (%) 0 0 1 (1.8) 1 (1.8) 1 (1.8)

子宮体部 (検査例数) 56 55 56 56 56 ポリープ (%) 6 (11) 6 (11) 6 (11) 8 (14) 4 (7.1) 平滑筋腫 (%) 1 (1.8) 4 (7.2) 1 (1.8) 2 (3.6) 1 (1.8) 平滑筋肉腫 (%) 2 (3.6) 0 0 1 (1.8) 0 血管肉腫 (%) 2 (3.6) 2 (3.6) 1 (1.8) 2 (3.6) 2 (3.6)

a) 発生率%，発生率 0%の場合は記載を省略． なお，表中記載の臓器を含め，脳，腎臓、心臓，膵臓，胃，十二指腸，顎下腺，上皮小体，胸腺，乳腺 (後部)，精嚢，精巣上体，膣，腹腔，尾に腫瘍性変化がみられたが，

対照群のみにみられた場合及び対照群を含む全群を通じて１例のみであった場合は記載を省略した． (続く)

2.6-301

2.6.7

毒性試験概要表

2.6.7.10.2 マウスがん原性試験 (続き)

試験番号：CAR016 (SNF/045)

投与量 (mg/kg/日) 0 (対照 A) 0 (対照 B) 100 300 1000

評価動物数 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 M: 56 F: 56 精巣 (検査例数) 56 56 56 56 56

間細胞腫 (%) 1 (1.8a)) 4 (7.1) 3 (5.3) 4 (7.1) 3 (5.3) 下垂体 (検査例数) 56 56 56 56 56 56 56 56 55 56

腺腫 (%) 0 0 0 1 (1.8) 0 2 (3.6) 0 0 0 0 大腿骨 (検査例数) 56 56 56 56 56 56 56 56 55 56

骨腫 (%) 0 1 (1.8) 0 0 0 1 (1.8) 0 0 0 0 造血器 (検査例数) 56 56 56 56 56 56 56 56 55 56

悪性リンパ腫 (%) 6 (11) 10 (18) 8 (14) 14 (25) 5 (8.9) 13 (23) 7 (13) 9 (16) 2 (3.6) 9 (16) 顆粒球性白血病 (%) 1 (1.8) 1 (1.8) 1 (1.8) 1 (1.8) 2 (3.6) 0 0 1 (1.8) 0 1 (1.8) 組織球性肉腫 (%) 1 (1.8) 2 (3.6) 1 (1.8) 2 (3.6) 1 (1.8) 3 (5.4) 0 2 (3.6) 1 (1.8) 1 (1.8)

脾臓 (検査例数) 56 56 56 56 56 56 56 56 56 54 血管腫 (%) 0 0 0 1 (1.8) 0 0 1 (1.8) 0 0 0 血管肉腫 (%) 0 2 (3.6) 0 1 (1.8) 0 1 (1.8) 1 (1.8) 0 1 (1.8) 1 (1.8)

甲状腺 (検査例数) 56 56 56 56 56 56 56 56 55 56 濾胞細胞種 (%) 0 0 0 1 (1.8) 0 0 1 (1.8) 0 0 0

ハーダー腺 (検査例数) 3 NE 3 2 3 2 5 NE NE NE 腺腫 (%) 3 (5.4) 1 (33) 0 3 (100) 2 (100) 4 (80)

乳腺 b)（後部以外）(検査例数) NE 4 1 5 NE 4 NE 1 NE 3 腺癌 (%) 0 3 (75) 1 (100) 4 (80) 0 4 (100) 0 1 (100) 0 3 (100)

骨格筋 (検査例数) 2 NE 2 4 1 2 3 NE NE 4 肉腫 (%) 0 1 (50) 0 0 1 (50) 0 0 骨肉腫 (%) 0 0 1 (25) 0 0 1 (33) 0

皮膚・その他臓器 (検査例数) 19 9 21 8 26 8 16 11 11 5 乳頭腫 (%) 0 0 1 (4.8) 0 1 (3.8) 0 1 (6) 1 (9) 0 0 肉腫 (%) 3 (16) 1 (11) 3 (14) 3 (38) 9 (35) 0 7 (44) 1 (9) 1 (9) 0 血管肉腫 (%) 0 0 1 (4.8) 0 1 (3.8) 0 0 0 0 0

NE：測定を実施せず．

a) 発生率%，発生率 0%の場合は記載を省略． b) 後部を除く他の部位及び前部における各発生例数をまとめて示した． なお，表中記載の臓器を含め，脳，腎臓、心臓，膵臓，胃，十二指腸，顎下腺，上皮小体，胸腺，乳腺 (後部)，精嚢，精巣上体，膣，腹腔，尾に腫瘍性変化がみられたが，

対照群のみにみられた場合及び対照群を含む全群を通じて１例のみであった場合は記載を省略した．

2.6-302

2.6.7

毒性試験概要表

2.6.7.10.3 ラットがん原性試験

報告書の題名：SR47436 - Oncogenicity study by oral (gavage) administration to HanIbm Wistar rats 被験物質：イルベサルタン (SR47436) for 104 weeks 動物種/系統：ラット/Wistar 投与期間：104 週間 試験番号：CAR015 (SNF/044) 試験開始週齡：6 週齢 投与方法：強制経口投与 試験報告書添付場所：4.2.3.4-02, 03 初回投与年月日：19 年 月 日 溶媒/投与形態：10%アラビアゴム水溶液/懸濁剤 GLP 適用：適 対照群の処理：試験開始時に 2 群 (B, C)を設定したが，投与 5 週目の血漿中濃度測定において，対照群 C に被験物 質の存在が認められたため，投与 21 週目に新たな対照群 A を設定し，別の動物室で飼育．対照群 B は投与 14 週目

に投薬群の動物室から隔離．高用量の設定根拠：13 週間予備試験の最大耐量と判断した 1000 mg/kg/日を最高用量

に設定した． 特記事項：なし．

投与量 (mg/kg/日) 0 (対照 A) 0 (対照 B) 0 (対照 C) 5 50 500 1000

動物数 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 F: 55 特記すべき所見 死亡/瀕死による屠殺数 10 17 12 11 11 11 14 14 9 8 14 17 28 最終剖検例数 [生存率 (%)] 45 [82] 38 [69] 43 [78] 44 [80] 44 [80] 44 [80] 41 [75] 41 [75] 46 [84] 47 [85] 41 [75] 38 [69] 27 [49] 一般状態 (投与終了 2 時間後までに観察され

た変化)

流涎 0 6 1 0 0 0 1 0 1 1 14 7 31 立毛 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 35 39 円背位 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 3 26 閉眼 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 浅速呼吸 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 20 活動性低下 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 0 1

体重増加量 a) （26-52 週） 91 g 39 g 90 g 43 g 92 g 51 g† -8 -3 -19† -8 -15† -13 -28† 体重増加量 a) （52-78 週） 70 g 54 g 57* g 48 g 53† g 48 g -16 -15 -26† -28† -13 -26† -53† 体重増加量 a) （0-104 週） 575 g 267 g 488† g 255 g 494† g 280 g -14† -6 -20† -15† -20† -15† -26† 摂水量 b) (mL/kg/日) 97 109 81 102 -9 +17 -2 0 +12 +18 +40 *：p<0.05 [Behrens-Fisher の検定（両側）．対照群 A との比較．]． †：p<0.01 [Behrens-Fisher の検定（両側）．対照群 A との比較．P<0.001 の場合も p<0.01 で代表させた．]． a) 表中に示した方向で対照群 A との差あり．投与群は対照群 A との差を%で示す． b) 8 週目のみの測定．表中に示した方向で対照群との差あり．投与群は対照群 B と C の平均との差を%で示す．

(続く)

2.6-303

2.6.7

毒性試験概要表

2.6.7.10.3 ラットがん原性試験 (続き)

試験番号：CAR015 (SNF/044)

投与量 (mg/kg/日) 0 (対照 A) 0 (対照 B) 0 (対照 C) 5 50 500 1000

動物数 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 F: 55 特記すべき所見 血液学的検査

赤血球数(1012/dL) 8.07 7.37 8.12 7.55 8.56† 7.31 8.26 7.40 8.21 6.81† 8.04 7.12 7.08 ヘモグロビン量 15.0 14.2 14.9 15.0† 15.5 14.0 15.1 14.5 15.2 13.5* 14.9 13.8 13.8

トキシコキネティクス a) (µg/mL) 投与 5 週目 C2hr ND ND NE NE 0.025 0.030 0.58 0.56 1.16 3.15 16.41 91.28 129.20 C24hr ND ND NE NE 0.035 0.038 0.38 0.42 0.42 0.65 0.97 2.03 3.91 投与 18 週目 C2hr NE NE ND 0.006b) NE NE NE NE NE NE NE NE NE 投与 53 週目 C2hr ND ND NE NE 0.013 0.050 0.80 0.72 4.56 9.08 34.95 141.71 171.51 C24hr ND ND NE NE 0.024 0.095 0.99 0.42 1.22 0.72 1.32 4.83 4.84

*：p<0.05 [Student の t (pooled-error variance t test) 検定（両側）．対照群 A との比較．]． †：p<0.01 [Student の t (pooled-error variance t test) 検定（両側）．対照群 A との比較．]． ND：検出限界 (0.013～0.025 µg/mL, 血漿採取量により検出限界が変わる)未満． NE：測定を実施せず． a) 3 例の平均値（測定は 13 と 27 週目にも行ったが，5 及び 53 週目の値を代表例とした．）． b) 2 例の ND を 0 として平均値を算出．

(続く)

2.6-304

2.6.7

毒性試験概要表

2.6.7.10.3 ラットがん原性試験 (続き)

試験番号：CAR015 (SNF/044)

投与量 (mg/kg/日) 0 (対照 Aa) ) 0 (対照 Ba) ) 0 (対照 Ca) ) 5 50 500 1000

評価動物数 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 F: 55 特記すべき所見 剖検所見 下垂体腫瘤 14 30 11 22 10 28 19 28 6 17* 11 23 16*

器官重量 a) (%) 腎臓 2.98 g 2.02 g 2.79 g 2.01 g 2.85 g 2.19 g -1.3 +5.9 +1.7 +3.5 +2.7 +9.9† +9.4†

病理組織学的検査 非腫瘍性変化

腎臓 (検査例数) 55 54 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 血管周囲性慢性炎症 5 0 15* 7* 17* 14* 14* 6* 16* 7* 35* 24* 22* 皮質尿細管好塩基性変化 11 6 6 5 9 5 5 2 6 4 27* 15 11 尿細管過形成 0 0 2 0 2 1 1 0 3 2 11* 3 4 腎盂上皮鉱質化 16 38 12 45 21 44 17 37 9 31 5* 29 15* 腎盂結石 7 11 14 18 9 18 20* 14 8 12 3 14 21

心臓 (検査例数) 55 53 55 55 55 55 55 14 55 8 55 17 55 心筋線維化 35 10 34 12 34 3* 29 2 20* 0 22* 2 2*

副腎 (検査例数) 55 54 55 55 55 55 14 55 10 55 55 55 55 皮質出血性変性 2 37 0 28 1 24 0 37 0 23* 3 7* 11*

腫瘍性変化 腫瘍発生率 40/55 42/55 42/55 43/55 43/55 48/55 32/55 43/55 19/55 41/55 33/55 48/55 33/55

悪性腫瘍発生例数 8 8 12 6 10 10 8 10 4 10 9 11 8 良性腫瘍発生例数 36 38 37 41 37 45 29 41 16 35 26 42 29

腫瘍総数/腫瘍発生例数 66/40 66/42 62/42 68/43 69/43 84/48 44/32 76/43 21/19 64/41 49/33 75/48 46/33 悪性腫瘍発生例数 8 8 13 6 10 11 8 11 4 10 10 11 9 良性腫瘍発生例数 58 58 49 62 59 73 36 65 17 54 39 64 37

a) 絶対・相対重量共に表中に示した方向で対照群 A との差あり．数字は絶対器官重量の対照群との差を%で示す． *：p<0.05 [Fisher の直接確率計算法（両側）．対照群 A との比較． p<0.01, P<0.001 の場合も p<0.05 で代表させた．]．

(続く)

2.6-305

2.6.7

毒性試験概要表

2.6.7.10.3 ラットがん原性試験 (続き)

試験番号：CAR015 (SNF/044)

投与量 (mg/kg/日) 0 (対照 A) 0 (対照 B) 0 (対照 C) 5 50 500 1000

評価動物数 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 F: 55 特記すべき所見 脳 (検査例数) 55 54 55 55 55 55 16 22 10 11 55 22 54 良性顆粒細胞腫 (%) 1 (2a)) 2 (4) 1 (2) 0 2 (4) 1 (2) 0 0 0 0 1 (2) 0 1 (2) 悪性顆粒細胞腫 (%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (4) 0 0 悪性星状膠細胞腫 (%) 1 (2) 0 1 (2) 0 0 1 (2) 0 0 0 0 1 (2) 0 0 脈絡叢癌 (%) 0 0 0 0 1 (2) 0 0 0 0 0 0 1 (5) 0

肝臓 (検査例数) 55 54 55 55 55 55 19 15 14 12 55 23 55 胆管腫 (%) 0 0 0 1 (2) 0 0 0 0 0 1 (8) 0 1 (4) 1 (2) 肝細胞腺腫 (%) 0 0 0 1 (2) 1 (2) 2 (4) 0 1 (7) 0 0 0 1 (4) 1 (2)

膵臓 (検査例数) 55 54 55 55 55 55 14 13 9 8 55 17 55 島細胞癌 (%) 0 0 0 0 1 (2) 0 2 (14) 0 0 0 2 (4) 0 1 (2)

副腎 (検査例数) 55 54 55 55 55 55 14 55 10 55 55 55 55 皮質腺腫 (%) 1 (2) 1 (2) 0 0 1 (2) 0 0 1 (2) 0 3 (5) 0 3 (5) 0 良性褐色細胞種 (%) 1 (2) 2 (4) 3 (5) 0 1 (2) 0 0 1 (2) 1 (10) 1 (2) 0 2 (4) 0 悪性褐色細胞種 (%) 1 (2) 0 1 (2) 0 0 0 0 1 (2) 0 1 (2) 1 (2) 0 1 (2)

卵巣 (検査例数) 54 55 55 18 15 22 55 良性顆粒膜細胞腫 (%) 0 1 (2) 0 0 0 2 (9) 0

子宮頸部 (検査例数) 54 55 55 16 9 17 54 間質ポリープ (%) 0 0 3 (5) 1 (6) 0 0 0

子宮 (検査例数) 54 54 55 55 55 55 54 間質ポリープ (%) 1 (2) 5 (9) 4 (7) 7 (13) 9 (16) 3 (5) 5 (9) 腺腫 (%) 0 0 0 2 (4) 2 (4) 0 0 平滑筋腫 (%) 0 0 1 (2) 0 0 0 0 腺癌 (%) 0 3 (6) 0 0 3 (5) 6 (11) 4 (7)

精巣 (検査例数) 55 55 55 23 17 55 良性間細胞腫 (%) 0 1 (2) 1 (2) 1 (4) 0 0

a) 発生率%，発生率 0%の場合は記載を省略． なお，表中記載の臓器を含め，大腿骨，空腸，上皮小体，前立腺，精嚢，脾臓，胃，顎下腺，精巣上体，舌，膣，腹腔内脂肪，腸骨リンパ節，骨格筋，鼻腔，尾に腫瘍性

変化がみられたが，対照群のみにみられた場合及び対照群を含む全群を通じて１例のみであった場合は記載を省略した． (続く)

2.6-306

2.6.7

毒性試験概要表

2.6.7.10.3 ラットがん原性試験 (続き)

試験番号：CAR015 (SNF/044)

投与量 (mg/kg/日) 0 (対照 A) 0 (対照 B) 0 (対照 C) 5 50 500 1000

評価動物数 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 F: 55 特記すべき所見 下垂体 55 54 55 55 54 54 55 55 55 55 54 55 54 腺腫，中間部 (%) 0 0 1 (2a)) 1 (2) 1 (2) 0 0 0 1 (2) 0 0 1 (2) 0 腺腫，前葉 (%) 18 31 12 25 15 34 22 32 8 27 17 31 18 癌、前葉 (%) 0 2 (6) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (6)

造血器 (検査例数) 55 54 55 55 55 55 15 14 9 8 55 17 55 悪性リンパ腫 (%) 1 (2) 0 2 (4) 0 2 (4) 1 (2) 2 (13) 1 (7) 0 0 1 (2) 0 1 (2) 組織球性肉腫 (%) 0 0 0 1 (2) 1 (2) 0 2 (13) 1 (7) 1 (11) 0 0 0 0 顆粒性大リンパ白血病 (%) 0 0 0 0 0 0 0 1 (7) 1 (11) 0 0 0 0

胸腺 (検査例数) 55 53 55 55 55 55 16 18 9 10 55 20 55 良性胸腺腫 (%) 0 0 0 1 (2) 0 4 (7) 0 4 (22) 0 2 (20) 0 2 (10) 1 (2)

腸間膜リンパ節 (検査例数) 55 54 55 55 55 54 18 17 14 14 55 20 55 血管腫 (%) 8 (15) 4 (7) 10 (18) 4 (7) 10 (18) 3 (6) 4 (22) 0 4 (29) 2 (14) 9 (16) 4 (20) 2 (4) 血管肉腫 (%) 3 (5) 0 1 (2) 0 0 1 (2) 0 1 (6) 1 (7) 1 (7) 1 (2) 1 (5) 0

甲状腺 (検査例数) 54 53 55 55 55 55 14 14 10 8 55 18 53 濾胞細胞腫 (%) 5 (9) 2 (4) 3 (5) 0 1 (2) 0 1 (7) 0 0 0 1 (2) 2 (11) 0 傍濾胞細胞腺腫 (%) 7 (13) 3 (6) 2 (4) 5 (9) 6 (11) 6 (11) 1 (7) 1 (7) 0 0 2 (4) 1 (6) 4 (8) 濾胞細胞癌 (%) 0 1 (2) 1 (2) 0 1 (2) 0 0 1 (7) 0 1 (13) 0 1 (6) 0

乳腺(後部) (検査例数) 55 54 55 55 55 55 24 55 19 55 55 55 55 線維腺腫 (%) 0 6 (11) 0 5 (9) 1 (2) 9 (16) 0 6 (11) 0 5 (9) 0 2 (4) 0 腺癌 (%) 0 1 (2) 0 0 0 1 (2) 0 2 (4) 0 0 0 0 0

乳腺 b)（後部以外） (検査例数) 1 11 1 13 1 16 0 15 0 8 2 7 6 線維腺腫 (%) 0 5 (45) 0 6 (46) 0 3 (19) 7 (47) 2 (25) 5 (71) 2 (33) 腺癌 (%) 0 0 0 2 (15) 0 3 (19) 2 (13) 0 0 0

a) 発生率%，発生率 0%の場合は記載を省略． b) 後部を除く他の部位及び前部における各発生例数をまとめて示した． なお，表中記載の臓器を含め，大腿骨，空腸，上皮小体，前立腺，精嚢，脾臓，胃，顎下腺，精巣上体，舌，膣，腹腔内脂肪，腸骨リンパ節，骨格筋，鼻腔，尾に腫瘍性

変化がみられたが，対照群のみにみられた場合及び対照群を含む全群を通じて１例のみであった場合は記載を省略した． (続く)

2.6-307

2.6.7

毒性試験概要表

2.6.7.10.3 ラットがん原性試験 (続き)

試験番号：CAR015 (SNF/044)

投与量 (mg/kg/日) 0 (対照 A) 0 (対照 B) 0 (対照 C) 5 50 500 1000

評価動物数 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 M: 55 F: 55 F: 55 特記すべき所見 腹腔内 (検査例数) 1 1 1 0 2 1 1 1 0 0 0 3 2

中皮肉腫 (%) 1 (100a)) 0 0 0 1 (100) 1 (100) 0 0 0 皮膚(その他) (検査例数) 12 8 7 9 20 7 22 8 13 8 16 2 6

乳頭腫 (%) 0 0 0 0 2 (10) 2 (29) 1 (5) 0 0 0 0 0 0 角化棘細胞腫 (%) 5 (42) 0 2 (29) 0 4 (20) 0 1 (5) 0 0 0 3 (19) 0 1 (17) 良性基底細胞腫瘍 (%) 0 0 0 0 2 0 0 1 (13) 0 0 0 0 0 線維腫 (%) 1 (8) 0 1 (14) 0 0 0 3 (14) 0 1 (8) 0 2 (13) 0 0 脂肪腫 (%) 0 0 1 (14) 1 (11) 1 (5) 0 0 1 (13) 1 (8) 0 3 (19) 0 0 線維肉腫 (%) 0 0 0 0 1 (5) 0 0 0 1 (8) 0 1 (6) 0 0 脂肪肉腫 (%) 0 0 0 0 1 (5) 0 0 0 0 0 1 (6) 0 0

a) 発生率%，発生率 0%の場合は記載を省略． なお，表中記載の臓器を含め，大腿骨，空腸，上皮小体，前立腺，精嚢，脾臓，胃，顎下腺，精巣上体，舌，膣，腹腔内脂肪，腸骨リンパ節，骨格筋，鼻腔，尾に腫瘍性

変化がみられたが，対照群のみにみられた場合及び対照群を含む全群を通じて１例のみであった場合は記載を省略した．

2.6-308