1

• Incidenza in aumento

• Caratteristiche della sintomatologia

• Nuovi allergeni

• Ampio spettro di condizioni da porre in diagnosi differenziale

• Errori diagnostici

LE DIFFICOLTA ’’

IL PESO EPIDEMIOLOGICO DELLE ALLERGIE ALIMENTARI

• Incidenza in aumento ultimi 10 aa• Adulti 2-5% (>1.5 milioni di americani allergia

alle arachidi)• Bambini 4-6% (in Italia 3 milioni di soggetti <

36 mm = 900.00 pz. affetti da AA)• Problematiche economiche, nutrizionali, psico-

sociali

2

ALLERGIA ALIMENTARE

Tutte le reazioni avverse agli alimenti scatenate da meccanismi immunologici sia IgE che non-IgE-

mediate.

J J AllergyAllergy ClinClin ImmunolImmunol. 2004 Mar;113(3):543. 2004 Mar;113(3):543--5050

Kiwi allergy is not a homogeneous disorder because Kiwi allergy is not a homogeneous disorder because several clinical subgroups can several clinical subgroups can bebe identifiedidentified

No definite No definite allergenallergen--recognitionrecognition pattern pattern could be could be associated with the clinical allergic reactions to associated with the clinical allergic reactions to kiwikiwi

ActinidinActinidin, , thaumatinthaumatin--like protein like protein IgEIgE--binding bands were binding bands were the main kiwi allergensthe main kiwi allergens

3

• Infezioni • Disordini funzionali gastrointestinali• M.celiaca• Deficit enzimatici (lattasi)• Malattie infiammatorie croniche intestinali • Difetti anatomici (stenosi pilorica, duplicazione intestinale,

malrotazione)• Disordini metabolici (galattosemia)• Effetti indesiderati di farmaci• S.di Munchausen/ S.di Munchausen per procura

LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE NEL BAMBINO CON SOSPETTA AA e SINTOMI GASTROINTESTINALI

Berni Canani R. et al. Curr Opin Pediatr 2008

MANIFESTAZIONI CLINICHE

+++�Anafilassi, shock

Sintomi sistemici

+�Eczema atopico

++�Orticaria e angioedema

Sintomi cutanei

+�Alveolite

++�Asma

++�Rinite

Sintomi respiratori

-� enterite, colite, enterocolite, proctite, proctocol ite, MRGE, stipsi

+/-�Gastroenteropatie eosinofile (esofagite, gastrite, en terocolite)

+++�Sindrome orale allergica

Meccanismo IgE-mediatoSintomi gastrointestinali

Berni Canani R., et al. 2007

4

AA nel bambino- Ipersensibilità immediata con sintomi

gastrointestinali -

• Sintomi immediati: nausea, vomito, dolore addominale. Poi diarrea.

• Sintomi sistemici frequenti (Oral allergy syndrome)

• Atopia, rinite allergica• PLV,uovo, arachidi, soia,

pesce,….• IgE-mediato• Prick e RAST positivi

AA del neonato/lattante- Proctocolite -

• Età media 2 mm• Sangue macroscopico nelle feci con

muco• Assenza sintomi sistemici• Piastrinosi > 450 x 109/L• PLV/soia/LM• SPT e RAST -/APT +• Meccanismo cellulo -mediato• Risoluzione entro 1-2 aa

5

AA del neonato/lattante- Enteropatia -

• Diarrea, vomito, malassorbimento, scarsa crescita

• Protidodispersione, edema, distensione addominale, anemia

• PLV/soia/LM/grano/uovo/ pesce• Meccanismo cellulo-mediato• SPT e RAST - / APT + • Risoluzione entro 1-2 aa

AA nel neonato/lattante- Enterocolite -

• Diarrea, vomito, malassorbimento, sangue e muco nelle feci, scarsa crescita, sintomi sistemici

• Protidodispersione, edema, distensione addominale, anemia, leucocitosi

• PLV/soia/LM/grano/uovo/ pesce/riso• Meccanismo cellulo-mediato• SPT e RAST -/ APT +• Atrofia villi, iperplasia cripte, infiltrato infiammatorio

linfocitario con eosinofili, ascessi criptici, plasmacellule

• Risoluzione entro2-3 aa

6

AA nel neonato/lattante- Iperplasia linfoide -

Infiltrato di linfociti γδ

PATHOPHYSIOLOGY OF FA-RELATED GERD

Basal cell hyperplasia, papillary elongation, intraepithelial or lamina propria inflammatory cell

infiltration

7

JPGN 2004

Rigurgito/Vomito

persistente

+ -

Dieta di esclusione

per 2-4 wks

Terapia farmacologica

per 2-4 wks

Risposta

clinica

Segni di allergia

+ +-Risposta

clinica

Tpo

Dx AA Terapia

-

EGDS

Modificato da: Salvatore S, e Vandenplas Y. Pediatrics 2002

8

FA suspect

4 wks exclusion diet

2 wks challenge

(no bowel movements for 72 hours, abdominal pain, perianal lesions, or

both)

9

10

ESOFAGITE EOSINOFILICA

• Denso infiltrato eosinofilo(> 20 HPF) in assenzadi infezioni o altre cause di infiammazione

• 1.5-7% dei casi di esofagite inetà pediatrica

• M>F• Età mediana 10.8 aa• Centri urbani

- EE -

Noel and Rothemberg, Curr Opin Pediatr 2005

11

AA nel bambino- Scenari clinici suggestivi -

• Sintomi gastrointestinali o extra-intestinali in un bambino atopico

• Reazione immediata gastrointestinale e/o extraintestinale dopo assunzione di un particolare cibo (prurito cavo orale, vomito, angioedema, diarrea,….)

• Muco e sangue nelle feci• Malassorbimento • Stipsi ostinata• Dolori addominali, disfagia• MRGE resistente al trattamento

12

1. Anamnesi familiare (bambino a rischio) e personale (esclusione difetti anatomici, pat. metaboliche, infettive o infiammatorie; data inizio e descrizione dei sintomi, relazione temporale con l’assunzione dell’alimento)

2. Sintomatologia clinica (chiara risposta clinica alla dieta di eliminazione)

3. Risultato test allergologici e di funzione/danno intestinale :�Skin prick test (SPT) �IgE sieriche specifiche sieriche�Atopy Patch Test (APT) �Calprotectina fecale, test di permeabilità intestinale, ECP

4. Risultato test di provocazione orale (Tpo)

AA - IL PERCORSO DIAGNOSTICO

AA nel bambino- Prick test -

• Lettura a 15-20 min

• Ø pomfo > 3 mm

• Ø pomfo > 8 mm PLV e arachidi

• Ø pomfo > 7 mm uova

• Un test positivo indica sensibilizzazione e non AA: < 25% dei positivi è positivo al challenge

0% challenge neg.

13

95%60Soy

100%20Fish

100%14Peanut

95%5Milk (<24 mm)

95%15Milk

95%2Egg (<24 m)

98%7Egg

PPVkAU/LFood

Diagnostic food allergen-specific IgE

levels (CAP FEIA System)

Sampson Ha JACI 2004

DOSAGGIO IGE SPECIFICHE ANTI-ALIMENTO

AA nel bambino- Patch test -

�Antigeni o estratti di alimenti postitramite appositi supporti sulla cute del dorso

�Lettura a 48 ore dopo 15 min dallarimozione del cerotto, con successivo controllo a 72 ore

�Risposta positiva in presenza dichiaro infiltrato infiammatorio o eczema

14

1.8/0.1

2.5/0.1

15.4/0.3

1.4/0.7

0.8/1.0

LR+/-

80.071.752.190.3≥ 1

positiveAPT+ SPT +

specific IgE

78.977.165.287.1≥ 1

positiveAPT + SPT

67.495.295.864.5≥ +

APT

51.266.669.545.1≥ 3 mm

SPT

41.653.873.922.5≥0.7 KU/L

Specific IgE

NPV %

PPV %

Specificity %

Sensitivity %

Cut-off point

PERFORMANCE OF THE INDIVIDUAL TESTS USED IN CMA DIAGNOSIS

Berni Canani R. et al. Allergy 2007

15

PLV UOVO

Alimenti freschi

Estratti liofizzati

AA nel bambino- 7 colonne per una diagnosi corretta -

I. Sintomatologia clinica compatibile

II. Esclusione difetti anatomici, patologie metaboli che, infettive oinfiammatorie, …..

III. Chiara relazione temporale con assunzione di un particolare cibo

IV. Segni di atopia (DA, asma, eosinofilia, iperI gE, SPT +, APT +)

V. Scarsa risposta clinica al trattamento conven zionale per infezioni, MRGE, stipsi, …….

VI. Chiara risposta clinica alla dieta di elimin azione

VII. Test di provocazione orale positivo

Modificato da: Sampson HA JPGN 2000

16

EFFETTI DI UN ADEGUATO INTERVENTO NUTRIZIONALESULLA QUOTA LARN IN BAMBINI

CON ALLERGIA ALIMENTARE A DIETA DI ESCLUSIONE

0

10

20

30

40

50

60

arruolamento dopo 2 mesi

Tas

so d

i sog

getti

con

LA

RN

< 7

5%P<0.05 P<0.05

Controlli Allergia Alimentare

Ruotolo S et al SIAIP 2008

�� PediatriPediatri didi famigliafamiglia: 44 : 44

�� TotaleTotale pazientipazienti arruolatiarruolati: 41.958: 41.958

�� PrevalenzaPrevalenza didi AA: 0.8% (AA: 0.8% (etetàà < 3 < 3 annianni = 3.2%)= 3.2%)

�� DiagnosiDiagnosi didi AA AA èè statastata postaposta sullasulla base base didi::

•• test test didi provocazioneprovocazione oraleorale per per alimentialimenti in in apertoaperto o in o in ciecocieco (29.7%)(29.7%)•• rispostarisposta allaalla dietadieta didi eliminazioneeliminazione dada solasola o in o in associazioneassociazione concon

test test allergologiciallergologici (42.3%)(42.3%)•• risultatirisultati deidei test test allergologiciallergologici (28.0%)(28.0%)

STUDIO MULTICENTRICO NAZIONALE SIGENP

Tardi M. et al. 2008

17

EEA/GEAMRGE, coliche,

stipsiEnteropatia

Proctite e proctocolite

Enterocolite

4-6 wks 2-4 wks 12-24 wks

THE TIMING OF FOOD CHALLENGE

18

Patient

Young child Older child

Open

symptoms

Objective

Single blind

Subjective/research

Double blind

Life-threatening from single food

None/only contact

SELECTION OF TYPE OF FOOD CHALLENGE ACCORDING TO AGE AND SYMPTOMS

INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DI UN TPO:

� Semplice in presenza di sintomi oggettivi (diarrea, vomito, muco e sangue nelle feci)

� Difficile nel caso di sintomi soggettivi (dolori addominali, nausea), MRGE, stipsi, coliche gassose

NecessitNecessit àà didi utilizzoutilizzo didi test test diagnosticidiagnostici

19

TEST DI PERMEABILITA’INTESTINALE

•Monosaccaride (basso peso molecolare): mannitolo o ramnosio•Disaccaride (alto peso molecolare): cellobiosio o lattulosio

0.06

0.04

0.02

0.008

0.006

0.004

0.002

0.000

BIO-MARCATORI DI INFIAMMAZIONE INTESTINALE

elastasielastasi

proteina

cationica

eosinofila(ECP)

proteina

cationica

eosinofila(ECP)

lattoferrinalattoferrina esterasiIesterasiI

lisozimalisozima

mielo-perossidasi

mielo-perossidasi

calprotectinacalprotectina

leucocitileucociti

20

CALPROTECTINA

Proteina di 36 kDa legante Ca 2+ e Zn2+

(2 catene pesanti di 14 kDa e una catena leggera di 8 kDa)Resistente a RT oltre 7 gg e dosabile con metodica E LISA

21

FECAL ECP CUT OFF VALUES

<0.75 µg/gr feci13-24 mm

<0.40 µg/gr feci0-12 mm

Cosenza L. et al. 2008 preliminary results

ECP ELISA

controlli Allergici0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

µµ µµg/

gr f

eci

Starnuti/prurito (3)

Tosse (3)

Sintomi e test gastroenterologici

-3-4Giorni -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7

Nausea

Dolore addominale (1)

Vomito (N° episodi)

N° evacuazioni

Caratteristiche delle feci (2)

Calprotectina fecale (µg/gr)

Proteina cationica eosinofilafecale(µg/gr)Test di permeabilità intestinale

Sintomi cutanei Dermatite (SCORAD)

Orticaria/Angioedema(3)

Sintomi respiratori

Rinocongiuntivite(3)

SCHEDA RACCOLTA DATI TpoData del test……………..Nome e cognome del paziente…………………… Sesso: M � , F � Data di nascita:…….N° telefonico:………………………. N° cartella clinica…………….

Alimento testato………………….

00 22 4 6 8 4 6 8 1010

(2) Score consistenza feci: formate= 0, molli = 1, semiliquide = 2, liquide = 3, muco = 4, sangue = 5(3) Score severità sintomi: assente = 0, lieve = 1, moderato = 2, severo = 3

100 %VPN

100 %Specificità

90.4 %Sensibilità

85.0 %VPN

95.2 %Specificità

85.5 %Sensibilità

Protocollo SIGENP-SIAIP 2008

Gellerstedt M. et al. J Investig AllergolClin Immunonol 2007

Giorni -4, -1 = giorni precedenti il Tpo; Giorno 0 = giorno del Tpo.Note: (1) Punteggio dolori addominali valutato con l’ausilio delle immagini sotto riportate: assente = 0, lieve = 2-4, moderato = 6-8, severo = 10

22

� Necessità di un protocollo condiviso e difacile applicabilità

� Necessità di implementare nella praticacorrente l’esecuzione dei TPO

� Possibili vantaggi derivanti da un uso“giudizioso” di test non-invasivi/invasivi

SIGENP SIAIP

•Prick test, RAST,

Atopy Patch Test

•Permeabilità int.,

calprotectina, ECP

•Istologia/

immunoistochimica

•Motilità

•TPO(aperto,

singolo cieco,

doppio cieco)

•Dieta di

esclusione

•Valutazione stato

nutrizionale

•Valutazione

neuropsichiatrica

•Gastroenterologia

•Allergologia

•Nutrizione

•Dietologia

•Neuropsichiatria

FOOD ALLERGY TEAM

23

Eotaxin immunoreactivity within basal epithelium Eotaxin epithelial staining score

24

25

EE

- pH monitoring -• Normal study eliminates GOR as cause of eosinophilic inflammation

– but may be abnormal due to severe

inflammation

– most reliable after dietary/corticosteroid

therapy

Eosinophils

Mast cells

IgE-positive

cells

GERD EE

Kirsch R, et al JPGN Jan 2007

26

EE- Trattamento I -

• Studi in aperto

– Formula elementare:

• Risposta in 2-6 wks (n=10)

• Completa guarigione clinico-istologica (49/51)

– Dieta di eliminazione (skin patch testing)

• Completa guarigione clinico-istologica

The use of skin prick tests and atopy patch tests toidentify causative foods in eosinophilic esophagitis

Spergel JM et al, J Allergy Clin Immunol 2002;109:363

Popolazione: 26 bambini con esofagite eosinofila

Testati un ampio numero di alimenti: latte, uovo, farina, riso, soia, legumi, frutta, vegetali e carni

14/26 SPT e APT +

7/26 APT +

Diagnosi eziologica effettuata nel 75% dei pazienti.

Risoluzione dei sintomi e miglioramento/risoluzione del quadro istologico in 18/26 bambini

27

EE- Trattamento II-

- Immunosoppressione

• Steroidi per os (n=21)

– Risposta clinica in 8 +/- 4 gg

• Steroidi per aerosol (fluticasone)

• Inibitori dei leucotrieni (montelukast)

• Ig monoclonali anti-IL-5

J Allerg Clin Immunol 2004

28

- Prodotta da granulociti (60% quota proteica citosolica), monociti e macrofagi

- Dosabile in plasma, liquor, liquido sinoviale, feci e frammenti bioptici intestinali

- Attività: antimicrobica (batteri e miceti)immunologica (chemiotassi, inibizione sintesi Ig, attivazione integrine)antiproliferativa (apoptosi)

CALPROTECTINA

ERRORI DIAGNOSTICI, NUTRIZIONALI e

TERAPEUTICI

29

IPERSENSIBILITA’

ALIMENTARE NON ALLERGICA

• Effetto tossico diretto: tossine, metalli pesanti, additivi

• M.metaboliche: fenilchetonuria, tirosinemia, galattosemia

• Difetti enzimatici: lattasi, saccarasi-isomaltasi, SGLT1

• M. vie biliari