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hISSN 1592-8721

educational edition

volume 89, supplement no. 3

March 2004

Published by theFerrata-Storti

Foundation, Pavia, Italy

Nuove Prospettive nella Terapia delle Infezioni Fungine

in Oncoematologia

Guest Editors: Corrado Girmenia, Pietro Martino

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200

4 -

pp.

1-10

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editor-in-chiefMario Cazzola (Pavia)

deputy editorsJoan Bladé (Barcelona), Carlo Brugnara (Boston), Rosangela Invernizzi (Pavia), Francesco Lo Coco (Roma), Paolo Rebulla (Milano), Gilles Salles (Lyon), Jordi Sierra Gil (Barcelona), Vicente Vicente Garcia (Murcia)

assistant editorsGaetano Bergamaschi (Pavia), Luca Malcovati (Pavia), Vittorio Rosti (Pavia)

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consulting editorsAdriano Aguzzi (Zürich), Claudio Anasetti (Seattle), Justo Aznar Lucea (Valencia), Carlo L. Balduini (Pavia), Michele Baccarani (Bologna), Giovanni Barosi (Pavia), Yves Beguin (Liège), Javier Batlle Fonrodona (A Coruña),Marie Christine Béné (Vandoeuvre Les Nancy), Dina Ben-Yehuda (Jerusalem), Mario Boccadoro (Torino), David T. Bowen (Dundee), Juan A. Bueren (Madrid), Dario Campana (Memphis), Marco Cattaneo (Milano), Michele Cavo (Bologna), Thérèsa L. Coetzer (Johannesburg), Francesco Dazzi (London), Valerio De Stefano (Roma),Judith Dierlamm (Hamburg), Meletios A. Dimopoulos (Athens), Ginés Escolar Albadalejo (Barcelona), Elihu H. Estey(Houston), J.H. Frederik Falkenburg (Leiden), Felicetto Ferrara (Napoli), Lourdes Florensa (Barcelona), Jordi Fontcuberta Boj (Barcelona), Renzo Galanello (Cagliari), Paul L. Giangrande (Oxford), Paolo G. Gobbi (Pavia),Lawrence T. Goodnough (St. Louis), Sakari Knuutila (Helsinki), Yok-Lam Kwong (Hong Kong), Bernhard Laemmle(Bern), Mario Lazzarino (Pavia), Ihor R. Lemischka (Princeton), Franco Locatelli (Pavia), Gabriel Márquez (Madrid),Estella Matutes (London), Cristina Mecucci (Perugia), Giampaolo Merlini (Pavia), Charlotte Niemeyer (Freiburg),Ulrike Nowak-Göttl (Münster), Michael O’Dwyer (Galway), Alberto Orfao (Salamanca), Antonio Páramo(Pamplona), Stefano A. Pileri (Bologna), Giovanni Pizzolo (Verona), Susana Raimondi (Memphis), AlessandroRambaldi (Bergamo), Vanderson Rocha (Paris), Francesco Rodeghiero (Vicenza), Guillermo F. Sanz (Valencia),Miguel Angel Sanz (Valencia), Jerry L. Spivak (Baltimore), Alvaro Urbano-Ispizua (Barcelona), Elliott P. Vichinsky(Oakland), Giuseppe Visani (Pesaro), Neal S. Young (Bethesda)

editorial officeLuca Arcaini, Matteo Giovanni Della Porta, Igor Ebuli Poletti, Marta Fossati, Michele Moscato, Lorella Ripari,Rachel Stenner

o f f i c i a l o r g a n o fAEHH (Spanish Association of Hematology and Hemotherapy) AIEOP (Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology)SETH (Spanish Society of Thrombosis and Hemostasis)SIE (Italian Society of Hematology)SIES (Italian Society of Experimental Hematology)SISET (Italian Society for Studies on Hemostasis and Thrombosis)

Direttore responsabile: Prof. Edoardo Ascari; Autorizzazione del Tribunale di Pavia n. 63 del 5 marzo 1955.Editing: m Mikimos - Medical Editions via gen. C.A. Dalla Chiesa 22, Voghera, ItalyPrinting: Tipografia PI-ME via Vigentina 136, Pavia, ItalyPrinted in March 2004

Haematologica is sponsored by educational grants from the following institutions and companies:

IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, Italy University of Pavia, Italy

José Carreras International Leukemia Foundation

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The origin and power of a name

αιµα [aima] = blood; αιµατος [aimatos] = of blood, λογος [logos]= reasoning

haematologicus (adjective) = related to blood

haematologica (adjective, plural and neuter,used as a noun) = hematological subjects

Journal of Hematology2002 JCR® Impact Factor = 3.226

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Scientific Latin

Scientific Latin

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Haematologica (print edition, ISSN 0390-6078) publishes peer-reviewed papers across all areas of experimentaland clinical hematology. The journal is owned by a non-profit organization, the Ferrata Storti Foundation, and theway it serves the scientific community is detailed online: http://www.haematologica.org/main.htm (journal’s poli-cy).

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Haematologica 2004; vol. 89; supplement no. 3 - March 2004(indexed by Current Contents/Life Sciences and in Faxon Finder and Faxon XPRESS, also available on diskette with abstracts)

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Nuove Prospettive nella Terapia delle Infezioni Micotiche Invasivein Oncoematologia

1 Nuove prospettive nella terapia delle infezioni funginein oncoematologiaCorrado Girmenia, Pietro Martino

Haematologica • Supplement 3 • March 2004

haematologica 2004; 89(supplement 3):March 2004 1

[haematologica]2004;89(s3):1-10

Nuove prospettive nella terapia delle infezionifungine in oncoematologia

Tra le patologie infettive che complica-no il decorso delle emopatie maligne, lemicosi invasive rappresentano quelle

che comportano le più gravi problematichecliniche. Le difficoltà nella gestione di que-ste gravi infezioni sono determinate dailimiti delle conoscenze epidemiologiche, dalfatto che i quadri clinici sono spesso aspe-cifici, dalla scarsa sensibilità dei mezzi dia-gnostici strumentali e di laboratorio e,soprattutto, dalla mancanza di terapieveramente efficaci. Infatti, i progressi neltrattamento delle infezioni fungine invasi-ve continuano ad essere lenti e deludenticome dimostrato dalla letalità ancora ele-vatissima, soprattutto nelle infezioni dafunghi filamentosi. Il farmaco antifunginodi prima scelta continua ad essere l’amfo-tericina B desossicolato (AmB-d) sin dal suoprimo impiego clinico avvenuto ormai nel1958. Il fatto che da oltre 40 anni l’AmB-dsia ancora considerato il farmaco di riferi-mento nel trattamento di molte micosiinvasive non dipende dalla sua efficaciache, troppo spesso, risulta essere assoluta-mente insoddisfacente, ma piuttosto dalfatto che continuano a mancare validealternative terapeutiche. Negli ultimi diecianni, l’introduzione di nuovi antifunginiazolici, il fluconazolo e l’itraconazolo, e del-le nuove formulazioni lipidiche di AmB haofferto importanti alternative nel tratta-mento di alcuni tipi di infezioni fungine,prime fra tutte le candidosi invasive,e nelcontenimento della tossicità che rappre-senta uno dei principali limiti dell’AmB-d.Tuttavia, nonostante la disponibilità di que-ste alternative terapeutiche, la letalità cor-relata a molti tipi di micosi invasive conti-nua ad essere tragicamente elevata, rag-giungendo l’80% dei casi in alcune catego-rie di pazienti.

La crescente attenzione a queste proble-matiche infettive ha sollecitato le industriefarmaceutiche ad intensificare la ricercafarmacologica con lo studio di nuove mole-cole appartenenti a vecchie (azoli) e nuove(echinocandine) classi di antifungini. Final-mente, negli ultimi due anni sono stati pub-

blicati importanti studi clinici controllatinei quali è emerso il ruolo rilevante dell’a-zolo voriconazolo e della echinocandinacaspofungin che hanno dimostrato di potercontribuire al miglioramento della terapiadi molte gravi infezioni fungine.1 I dati del-la letteratura, che continuano a fornireinteressanti evidenze sull’importanza diquesti nuovi farmaci in termini sia di effi-cacia che di tossicità, sembrano tali da sup-portare nuove prospettive nel trattamentodelle micosi invasive.

In questo articolo vengono illustrate bre-vemente le ultime linee guida dell’Infec-tious Diseases Society of America (IDSA)sulle principali indicazioni alla terapia anti-fungina;2-5 vengono inoltre discussi i datidella più recente letteratura che possonoapportare ulteriore contributo al migliora-mento delle strategie antimicotiche.

Il trattamento delleaspergillosi invasive

Tra le micosi che colpiscono i pazienti im-munocompromessi, le infezioni da funghifilamentosi rappresentano quelle a progno-si più infausta e nelle quali sono stati otte-nuti i progressi più deludenti.6-9 Infatti, non-ostante la disponibilità di migliori strumentidiagnostici e di nuove strategie terapeuti-che, la prognosi di queste particolari infe-zioni fungine sembra essere immodificatanegli anni. Fino al 2002, i farmaci a dispo-sizione nel trattamento dell’aspergillosierano l’AmB-d convenzionale, le sue tre for-mulazioni lipidiche e l’itraconazolo. Le ulti-me indicazioni dell’IDSA nel trattamentodell’aspergillosi invasiva, che risalgonoormai al 2000,2 indicano l’AmB-d quale far-maco di prima linea, suggeriscono l’uso del-le formulazioni lipidiche di AmB nel tratta-mento di salvataggio in caso di intolleran-za all’AmB-d o in prima linea nei pazienticon alterata funzionalità renale, infineriservano all’itraconazolo orale l’uso poten-ziale quale terapia di mantenimento dopoun trattamento iniziale con AmB-d. La scel-

paper

CORRADO GIRMENIA

PIETRO MARTINO

From the Dipartimento diBiotecnologie Cellulari ed Ema-tologia, Università “La Sapienza”,Roma.

ta dell’AmB-d quale antifungino di prima linea neltrattamento dell’aspergillosi deriva, secondo la defini-zione delle linee guida dell’IDSA, da una moderata evi-denza clinica basata non su studi controllati ma su opi-nioni di esperti nel campo delle infezioni opportuniste.1Due sono i principali motivi che giustificano il bassogrado di raccomandazione dell’uso di questa moleco-la nel trattamento dell’aspergillosi e, paradossalmen-te, l’indicazione al suo impiego in terapia di primalinea:• primo, la risposta complessiva al trattamento con

AmB-d è inferiore al 40% nei vari studi ed è circa del20% nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico dicellule staminali emopoietiche.8 La scarsa sensibili-tà dei patogeni fungini alla molecola o le inadegua-te concentrazioni che si ottengono nei vari siti diinfezione possono spiegare la sostanziale scarsa effi-cacia del farmaco. Un aspetto che sta emergendodai recenti studi sulla attività in vitro delle moleco-le antifungine è la crescente incidenza di infezionida particolari specie di Aspergillus resistenti all’am-fotericina B. In particolare la maggior parte dei cep-pi di A. terreus e alcuni ceppi di A. flavus sono sen-sibili in vitro a concentrazioni superiori a 1 mg/L diAmB, limite soglia oltre il quale la molecola sembraessere clinicamente meno attiva come dimostratoda alcuni studi sperimentali e clinici che hanno valu-tato le correlazioni tra attività in vitro ed in vivo.12-17

Presso il Dipartimento di Biotecnologie Cellulari edEmatologia dell’Università “La Sapienza” di Roma èstato evidenziato un progressivo cambiamento nel-la epidemiologia delle specie di Aspergillus causa diinfezione invasiva in pazienti affetti da emopatiemaligne. Negli ultimi anni, infatti, le specie di Asper-gillus non fumigatus, come A. terreus e A. flavus,

rappresentano i patogeni più frequentemente isola-ti (Figura 1). Un simile cambiamento epidemiologi-co è stato osservato anche in altri centri europei estatunitensi12,18,19 ed è presumibile che l’approfondi-mento della diagnostica micologica nelle singoleistituzioni possa meglio delineare il reale peso dellespecie di Aspergillus non-fumigatus potenzialmenteresistenti all’AmB e, di conseguenza, guidare ad unapiù corretta politica di impiego delle molecole anti-fungine. Anche se a tutt’oggi non sono stati ancoracompletamente definiti i limiti di sensibilità dei fun-ghi filamentosi agli antifungini, i test di sensibilitàin vitro per questi patogeni sono ormai standardiz-zati e possono essere considerati pronti per unaapplicazione clinica.20 Tale supporto di laboratorioappare, a questo punto, di cruciale importanzasoprattutto per la disponibilità di nuove molecole inalternativa ai polieni;

• secondo, per oltre 30 anni l’AmB-d è stata l’unicofarmaco antifungino a disposizione nel trattamentodelle infezioni da Aspergillus, senza quindi la possi-bilità di terapie alternative. Inoltre, nonostante ladisponibilità da circa 10 anni di nuove molecole,quali l’itraconazolo e le formulazioni lipidiche diAmB, fino ad oggi sono mancati studi prospetticicontrollati di efficacia nei quali l’AmB-d veniva mes-sa a confronto con altri farmaci. Solo nel 2002 sonostati pubblicati i primi due studi randomizzati diconfronto con AmB a dispersione colloidale (ABCD)e con il voriconazolo nel trattamento delle infezio-ni documentate da Aspergillus.10-11

Lo studio di Bowden et al.10 costituisce l’unica espe-rienza attualmente disponibile nella quale una formu-lazione lipidica di AmB è stata confrontata con l’AmB-

haematologica 2004; 89(supplement 3):March 20042

C. Girmenia, P. Martino

Figura 1. Incidenza delle infezioni micro-biologicamente documentate da Asper-gillus fumigatus e da specie di Asper-gillus non-fumigatus in tre periodi suc-cessivi presso il Dipartimento di Biotec-nologie Cellulari ed Ematologia di Roma.

A. fumigatus

A. non-fumigatus

1983-1989 1990-1996 1997-2003

30

25

20

15

10

5

0

d nel trattamento dell’aspergillosi. In tale studio, ladifferenza osservata fra i due farmaci è stata nella tos-sicità renale (minore nei pazienti trattati con ABCD) enegli effetti collaterali da infusione (addirittura infe-riori in corso di AmB-d). Per quanto riguarda l’effica-cia, pur apparendo i due farmaci non differenti in ter-mini di risposta terapeutica, mortalità generale e leta-lità correlata all’infezione fungina, la valutazione èrisultata inadeguata per il limitato numero di pazien-ti arruolati nello studio. Negli ultimi due anni, inoltre,sono stati pubblicati almeno due studi importanti neiquali è stata valutata l’efficacia e la tossicità del vori-conazolo nel trattamento delle infezioni invasive daAspergillus.11,21 In un primo studio multicentrico noncontrollato21 su 116 pazienti trattati in terapia prima-ria o di salvataggio, il voriconazolo è risultato effica-ce nel 48% dei casi tra i quali vi erano anche pazien-ti con localizzazione cerebrale di infezione. Ad ecce-zione di transitori disturbi del visus, la tossicità delfarmaco è risultata molto contenuta. Il secondo stu-dio rappresenta la più importante ed ampia esperien-za prospettica in cui due farmaci sono stati confron-tati nel trattamento dell’aspergillosi invasiva.11 Unapeculiare caratteristica di questo studio è stata la pos-sibilità di proseguire il trattamento con un altro anti-fungino (other licensed antifungal treatment, OLAT) incaso di sospensione del farmaco iniziale (voriconazo-lo o AmB-d) per tossicità o inefficacia. Un totale di144 pazienti nel gruppo voriconazolo e 133 pazientinel gruppo AmB-d hanno ricevuto almeno una dose ditrattamento. La valutazione alla dodicesima settima-na dimostrava una risposta significativamente miglio-re nel gruppo voriconazolo (52,8% vs 31,6%). Un altrodata importante è rappresentato dalla maggioresopravvivenza associata all’uso di voriconazolo (70,8%

vs 57,9%) (Figura 2). I pazienti trattati con voricona-zolo hanno presentato inoltre meno effetti collateralipur soffrendo di disturbi visivi nel 44,8% dei casi.

I risultati di questo studio chiaramente supportanol’impiego del voriconazolo nella terapia primaria del-l’aspergillosi invasiva in quanto per la prima volta unfarmaco antifungino ha dimostrato di essere più effi-cace, di ridurre la mortalità e di associarsi ad unaminore incidenza di effetti collaterali rispetto all’AmB-d che fino ad oggi era considerato il golden standarddella terapia delle infezioni da funghi filamentosi. Talirisultati, tuttavia, non sembrano essere esenti da cri-tiche in quanto il disegno dello studio ha comportatola sospensione del trattamento iniziale com AmB-dnell’80% dei casi contro il 37% dei pazienti trattaticon voriconazolo e la durata media di trattamento conil farmaco iniziale è stata di 77 giorni nel gruppo vori-conazolo e solo di 10 giorni nel gruppo AmB-d. Di fat-to questo secondo gruppo ha ricevuto, a discrezionedei singoli sperimentatori, un antifungino (OLAT) diver-so dall’ AmB-d per la maggior parte del trattamentosenza che fossero specificati nel protocollo precisi cri-teri per la sospensione del trattamento antifunginoprimario. Nonostante le potenziali critiche nel dise-gno dello studio e nell’interpretazione dei risultati,questa esperienza offre chiare indicazioni all’uso delvoriconazolo nel trattamento delle infezioni da Asper-gillus soprattutto nelle forme disseminate e con loca-lizzazione cerebrale nelle quali la letalità con le tera-pie attualmente disponibili è vicina al 100%.

Altri nuovi farmaci, tra cui le echinocandine caspo-fungin e micafungina, hanno dimostrato di essere vali-de alternative terapeutiche nell’aspergillosi. Il caspo-fungin, che tra questi è l’antifungino in fase più avan-zata di studio, è stato approvato dall’FDA e dall’EMEAnella terapia di salvataggio dell’aspergillosi invasiva inbase ai risultati di uno studio su 83 pazienti immuno-compromessi.22 Tali pazienti erano stati inclusi in que-sto studio non controllato in quanto non rispondenti(86%) o non tolleranti (14%) ad altra terapia antifun-gina di prima linea (AmB-d, formulazioni lipidiche diAmB, itraconazolo). Rispetto ad altri studi di terapie disalvataggio nei quali sono state impiegati altri anti-fungini (ad es. voriconazolo, ABLC, AmB liposomiale),questo ha la peculiarità di includere per la maggiorparte pazienti non rispondenti a precedenti terapie esolo una minoranza di pazienti che avevano interrot-to precedenti trattamenti per tossicità. Il trattamentocon caspofungin ha dimostrato di essere efficace nel45% della popolazione totale e nel 56% dei casi trat-tati almeno per 7 giorni (39% dei non rispondenti e75% degli intolleranti). Il farmaco ha inoltre mostra-to un eccellente profilo di tollerabilità essendo asso-ciato ad effetti collaterali in solo il 2% dei pazienti.

Un ulteriore aspetto di cui sembra importante dis-

Terapia delle infezioni fungine

haematologica 2004; 89(supplement 3):March 2004 3

Figura 2. Voriconazolo vs AmB nella terapia di prima lin-ea dell’aspergillosi invasiva: curve di sopravvivenza inbase al farmaco impiegato.11

Settimane dall’inizio del trattamento

Gruppo amfotericina B

p = 0.02

% di sopravvivenza

Gruppo voriconazolo

0 2 4 6 8 10 12

80

60

40

20

0

cutere è il potenziale uso delle echinocandine, tra cuiil caspofungin, nella terapia di combinazione con altreclassi di antifungini. Mentre i polieni e gli azoli agi-scono direttamente o indirettamente sull’ergosterolopresente nella membrana cellulare dei funghi, il sito diazione delle echinocandine, la β-1,3-D-glucano sinte-tasi, è posizionato nella parete cellulare. I differentisiti di azione di tali farmaci hanno fatto immediata-mente ipotizzare la potenzialità di una azione sinergi-ca tra classi di antifungini in analogia con quantodimostrato per le molecole antibatteriche. Gli studi invitro sembrano allo stato attuale non mostrare effet-to antagonista tra echinocandine ed altri antifungini,mentre numerosi sono i modelli sperimentali chedimostrano la frequente attività sinergica, o quantomeno additiva.23-28 Non sono ancora disponibili studiclinici randomizzati nei quali la terapia di associazio-ne comprendente echinocandine sia stata adeguata-mente paragonata ad una monoterapia. Tuttavia,recenti studi non controllati nei quali il caspofungin èstato associato all’AmB liposomiale sembrano dimo-strare innanzitutto una ottima tollerabilità, ma ancheuna promettente efficacia (42-60% di risposta) sia interapia primaria che di salvataggio.29-31 Le evidenze cli-niche offerte dalla letteratura non consentono, allostato attuale, di raccomandare l’uso del caspofunginin associazione con altri antifungini nel trattamento diprima linea delle aspergillosi invasive; tuttavia, in par-ticolari quadri clinici come le infezioni disseminate —nei quali anche con le più recenti terapie la letalitàcontinua ad essere elevatissima — l’associazione diantifungini comprendente una echinocandina potreb-be già essere considerata una possibile strategia tera-peutica.

Il trattamento delle candidosi invasive

Con l’avvento del fluconazolo, da alcuni anni l’AmB-d non rappresenta più l’unico farmaco di scelta neltrattamento delle candidosi invasive,3 tuttavia, l’ele-vata mortalità ancora associata a tali infezioni e l’e-mergenza di specie di Candida resistenti al fluconazo-lo hanno stimolato la ricerca farmacologica e clinicaallo studio di strategie terapeutiche alternative. Negliultimi due anni, vari studi randomizzati hanno evi-denziato il possibile ruolo di nuove molecole antifun-gine nel trattamento delle candidosi invasive.1 I primistudi pubblicati tra il 2001 e il 2003 confrontavano ilvoriconazolo e il caspofungin con AmB-d o fluconazolonel trattamento delle esofagiti da Candida species.32-34

Probabilmente perché il fluconazolo e l’AmB-d sonomolto efficaci in questo tipo di infezione superfiale daCandida, sia il voriconazolo che il caspofungin nonhanno dimostrato vantaggi in termini di efficacia, tut-

tavia, questi studi hanno evidenziato l’ottima tollera-bilità dei nuovi farmaci sicuramente migliore rispettoall’AmB-d e almeno pari a quella del fluconazolo.Recentemente, il caspofungin e l’AmB-d sono staticonfrontati in uno studio randomizzato, in doppio cie-co, nel trattamento di 224 pazienti con infezione inva-siva da Candida.35 Nella valutazione della intera popo-lazione, non è stata osservata una differenza signifi-cativa tra i due farmaci in termini di efficacia (73,4%nel gruppo caspofungin vs 61,7% nel gruppo AmB-d).Tuttavia, considerando esclusivamente i 185 pazientiche presentavano determinate caratteristiche (nonaltra terapia antifungina concomitante, non grave vio-lazione del protocollo, appropriata valutazione alla finedel trattamento e durata del trattamento non inferio-re a 5 giorni) la percentuale di risposta è risultatasignificativamente migliore nel gruppo caspofungin(80,7% vs 64,9%). La mortalità è risultata paragona-bile nei due gruppi (34,2% nel gruppo caspofungin vs30,4% nel gruppo AmB-d). Solo lo 0,9% dei pazientinel gruppo caspofungin contro il 40% nel gruppoAmB-d hanno presentato effetti collaterali di rilievo.Questo studio sembra dimostrare che il caspofungin èuna efficace e poco tossica alternativa all’AmB-d neltrattamento delle candidosi invasive allargando quin-di ulteriormente le possibilità di scelta terapeutica diqueste gravi infezioni micotiche. Tuttavia, i pazientiinclusi in questa esperienza erano nel 90% dei casinon neutropenici ed il 50% di essi era portatore dicatetere venoso centrale. Pertanto, in analogia conquanto già osservato in precedenti studi nei quali era-no stati impiegati altri antifungini, come il fluconazo-lo,36,37 questa esperienza sicuramente supporta l’uso delcaspofungin nel trattamento delle candidosi invasivenei pazienti non neutropenici ma, forse, necessità diulteriori conferme nella popolazione dei pazienti neu-tropenici.

Gli studi pubblicati dopo il 2000 sulle nuove opzioniterapeutiche delle infezioni da Candida hanno appor-tato importanti progressi nel trattamento di questegravi micosi. Per tale motivo l’IDSA ha pubblicato nelGennaio 2004 nuove linee guida4 a soli 4 anni di distan-za dalle precedenti.3 Come si può osservare nella Tabel-la 1, nel trattamento di prima linea della candidemianell’adulto, all’AmB-d, fluconazolo e prodotti lipidici diAmB si aggiunge il caspofungin sia nel paziente nonneutropenico che neutropenico.

TESTO AGGIUNTO INCOMPRENSIBILE L’echinocandina è per il momento raccomandata dal-

le linee guida IDSA 2000 come trattamento di secon-da linea della candidemia del bambino per mancanzadi adeguati studi di farmacocinetica. L’echinocandina,inoltre, viene considerata di seconda linea nella candi-dosi disseminata cronica o candidosi epatosplenica inquanto l’esperienza clinica in tali particolari forme di

C. Girmenia, P. Martino

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candidosi è ancora limitata. Per quanto riguarda il vori-conazolo, le linee guida dell’IDSA contemplano l’uso ditale farmaco solo nel trattamento di seconda linea del-la esofagite da Candida.

Il trattamento delle infezioni funginerare

I recenti studi sulle infezioni da Aspergillus e Candi-da dimostrano come ampie casistiche prospettichemulticentriche rappresentino un mezzo prezioso einsostituibile nella sperimentazione di nuove opzioniterapeutiche. Il disomogeneo andamento epidemiolo-gico di queste patologie infettive e la difficoltà nell’e-secuzione di studi prospettici che coinvolgano unnumero elevato di centri da più continenti possono far

capire come sia difficile poter condurre una speri-mentazione in grado di offrire delle risposte solide edefinitive a problematiche terapeutiche complesse.Questi sono i motivi che giustificano il limitato nume-ro di adeguati studi disegnati per valutare differenzedi efficacia nel trattamento delle più frequenti infe-zioni fungine. L’esempio più eclatante, come già osser-vato, è rappresentato dalla aspergillosi invasiva: solonel 2002 sono stati pubblicati i primi due studi pro-spettici controllati e solo uno di essi ha offerto utiliinformazioni in termini di efficacia.10,11

Per quanto riguarda altri tipi di infezioni funginemolto meno frequenti delle precedenti, come le mucor-micosi, le fusariosi, le scedosporiosi, e le tricosporono-si il ricorso a studi prospettici, randomizzati, su un ade-guato numero di pazienti si può considerare pratica-mente inattuabile, anche coinvolgendo molti speri-

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Tabella 1. Sintesi delle linee guida dell’IDSA nel trattamento di alcune infezioni da Candida.4

Tipo di infezione Terapia Durata CommentiPrima scelta Seconda scelta

Candidemia

Adulto non AmB-d 0,6-1 mg/kg/die; AmB-d 0,7 mg/kg/die 14 gg dopo l’ultima Rimuovere il catetere venosoneutropenico o FLU 400-800 mg/die più FLU 800 mg/die per emocoltura positiva e se possibile

e.v. o p.os ; o CASPO 4-7 gg, poi FLU 800 mg/die risoluzione dei segni esintomi di infezione

Bambino AmB-d 0,6-1 mg/kg/die; CASPO 14-21 gg dopo Mancano studi di o FLU 6 mg/kg/12 h e.v o p.os l’ultima emocoltura farmacocinetica per

positiva e risoluzione CASPO nel bambinodei segni e sintomi di infezione

Neutropenico AmB-d 0,7-1 mg/kg/die; FLU 6-12 mg/kg/die 14 gg dopo La rimozione del catetere o Lipid AmB 3-6 mg/kg/die; e.v. o p.os l’ultima emocoltura venoso centrale nel

o CASPO positiva e risoluzione dei neutropenico è una procedurasegni e sintomi di infezione controversa; spesso la porta

di ingressoè l’apparatogastroenterico.

Nelle forme più gravi può essere utile la terapia di associazione

con flucitosina.

Candidosi AmB-d 0,6-0,7 mg/kg/die FLU 6-12 mg/kg/die 3-6 mesi e risoluzione Il FLU può sostituire l’AmB-ldisseminata o Lipid AmB 3-5 mg/kg/die o calcificazione delle dopo 1-2 settimane dicronica lesioni radiologiche trattamento se le

condizioni cliniche sonostabili o migliorate

Endoftalmite AmB-d 0,7-1 mg/kg/die; − 6-12 settimane dopo La vitrectomia è solitamente indicata o FLU 6-12 mg/kg/die e.v o p.os la vitrectomia quando è presente vitreite.

Il ruolo della iniezione intravitrealedi antifungini è poco chiaro.

Esofagite FLU 100-200 mg/die VORI 4 mg/kg/12h e.v. 14-21 giorni dopo La terapia endovenosa èe.v. o p.os ; o p.os; o AmB-l 0,3-0,7 il miglioramento clinico necessaria nei pazienti con esofagite

o ITRA 200 mg/die mg/kg/die; o CASPO grave o refrattariaal trattamento orale

AmB-d: amfotericina B deossicolato; FLU: fluconazolo; CASPO: caspofungina; Lipid-AmB: prodotto lipidico di amfotericina B;ITRA: itraconazolo

mentatori. Per questo, la valutazione di nuovi approc-ci terapeutici in questi rari tipi di infezione deve esse-re affidata alla attenta e critica speculazione sugli stu-di in vitro, sulle infezioni sperimentali nell’animale, supiccole casistiche o, addirittura, su singoli casi cliniciche la letteratura scientifica è in grado di fornire.

Le attuali strategie terapeutiche per la maggior par-te delle infezioni fungine rare sono assolutamente ina-deguate. Infatti, la mortalità in questi tipi di infezionioscilla tra il 50% ed il 90% e le forme disseminatesono quasi sempre fatali. Recenti studi di laboratorioe limitate esperienze cliniche sembrano suggerire unpotenziale ruolo dei nuovi triazoli, voriconazolo, posa-conazolo e ravuconazolo in molte di queste micosi.1,38,41

Anche se la loro bassa incidenza non permette di effet-tuare adeguati studi che possano confermare il realeruolo terapeutico di questi farmaci, la inaccettabileletalità associata ad alcune di queste infezioni, soprat-tutto le fusariosi e le scedosporiosi, sembra poter auto-rizzare l’impiego di nuovi farmaci potenzialmente uti-li in attesa di ulteriori conferme cliniche. Il voricona-zolo, allo stato attuale sembra essere l’unica alterna-tiva disponibile all’AmB nelle sue varie formulazioninel trattamento delle fusariosi, scedosporiosi e trico-sporonosi. Un discorso a parte deve essere fatto per leinfezioni da zigomiceti. Questo gruppo di patogeni, trai quali ricordiamo i generi Mucor, Absidia, Rhizopus,Rhizomucor e Cunninghamella determinano infezioniquasi sempre fatali nei pazienti con emopatie maligne,in particolare se affetti da leucemia acuta.42,43

La diagnosi eziologica delle mucormicosi è resa par-ticolarmente difficile dalla scarsa sensibilità degli esa-mi microbiologici, minore rispetto a quella osservataper gli altri miceti. Inoltre, i quadri clinici che si osser-vano in corso di mucormicosi nel paziente leucemicoo trapiantato sono aspecifici e spesso sovrapponibili aquelli osservati nelle aspergillosi invasive (pansinusiti,lesioni polmonari cavitarie o col segno dell’alone peri-lesionale, lesioni cerebrali). Il più delle volte, solo gliesami bioptici possono, ad un occhio esperto, condur-re ad una diagnosi di infezione da zigomiceti. L’inci-denza delle mucormicosi sembra essere molto bassa,ma, in considerazione delle enormi difficoltà diagno-stiche, è probabilmente sottostimata.

Le opzioni terapeutiche attualmente proponibili sonorappresentate esclusivamente dall’AmB nelle sue varieformulazioni. Né il voriconazolo, né il caspofunginoffrono alcun vantaggio terapeutico in quanto en-trambe inattive nei confronti degli zigomiceti. Solo ilposaconazolo sembra avere una qualche attività invitro, ma non sono ancora disponibili dati clinici o spe-rimentali utili a confermare una qualche attività invivo. Il limitato spettro di sensibilità delle mucormico-si agli antifungini che, in pratica, controindica tutte lenuove molecole particolarmente utili nei confronti del-

le altre infezioni fungine, impone una particolareattenzione alla diagnostica microbiologica e alla epi-demiologia locale.

La terapia antifungina empirica

La terapia antifungina empirica viene universal-mente impiegata da due decenni nei pazienti neutro-penici.5 L’elevata letalità correlata alle micosi invasivee l’utilità di un trattamento precoce hanno indotto adadottare anche per gli antifungini la stessa politicavincente già impiegata nella terapia antibatterica. Inrealtà i risultati positivi ottenuti per le infezioni bat-teriche non lo sono stati per le infezioni fungine per lequali si è in cerca di nuove strategie con l’impiego dinuovi antifungini ma soprattutto con la rivalutazionecritica degli approcci terapeutici, compresa la stessapolitica dell’uso empirico della terapia antimicotica.Gli sforzi nella ricerca clinica effettuati negli ultimi 10anni hanno dato come risultato comune che moltiantifungini come le formulazioni lipidiche di AmB, ilfluconazolo e l’itraconazolo sono una possibile alter-nativa all’AmB-d, in quanto meno tossici pur con lastessa efficacia.6,44 Le linee guida dell’IDSA pongonol’indicazione all’uso dell’AmB liposomiale nei casi dipatologia renale di base o, in terapia di salvataggio inpazienti intolleranti o non rispondenti all’AmB-d.5 Lacautela nell’impiego in prima linea di un farmaco comel’AmB liposomiale che ha dimostrato, rispetto all’AmB-d, il solo vantaggio della minore tossicità è determi-nata soprattutto dalla enorme differenza di costo trai due antifungini (l’AmB-d costa circa 50 volte inmeno) che necessariamente deve essere tenuta in con-siderazione nella complessa politica dell’uso dei far-maci. Inoltre, molti studi clinici e sperimentali hannodimostrato ormai da anni che il principale effetto col-laterale dell’AmB-d, la nefrotossicità, può essere note-volmente contenuto con una adeguata idratazione esupplementazione di elettroliti, in particolare disodio.45–48 Per tutti questi motivi, l’AmB-d viene anco-ra considerato il golden standard della terapia anti-fungina empirica e molti sono i sostenitori di unaattenta scelta dei farmaci antifungini che, in assenzadi chiare differenze di efficacia, venga guidata da unavalutazione che tenga conto della tollerabilità maanche dei costi.49,50

Nel settembre 2003 al 43° ICAAC sono stati uffi-cialmente presentati i risultati di uno studio nel qua-le AmB liposomiale e il caspofungin sono stati con-frontati in terapia empirica.51 Per le dimensioni delcampione e per il tipo di disegno usato (i due farmacisono stati confrontati in doppio cieco) questo rappre-senta il più importante studio di questo genere maieffettuato. Ben 1123 pazienti oncologici provenienti da

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116 ospedali in 26 nazioni ed affetti da febbre resi-stente alla terapia antibatterica in corso di neutrope-nia, sono stati inclusi nello studio. In analogia con i cri-teri impiegati in precedenti studi,44 il successo dellaterapia era definito dal raggiungimento di un endpointcomposito costituito da 5 obbiettivi: 1) sfebbramentoprima della risalita dei granulociti neutrofili; 2) nonsospensione della terapia per tossicità o inefficacia; 3)cura di ogni eventuale infezione fungina presente, manon diagnosticata, all’inizio della terapia empirica;4)prevenzione di infezioni fungine insorte dopo l’ini-zio della terapia; 5) sopravvivenza a 7 giorni dopo iltermine della terapia. Caspofungin si è dimostrato noninferiore rispetto all’AmB liposomiale, raggiungendo

l’endpoint primario e soddisfacendo così tutti e 5 gliobbiettivi prefissati (Tabella 2). Tuttavia, i risultatiimportanti a vantaggio del caspofungin sono stati lamigliore attività nel trattamento dei pazienti con infe-zione fungina presente alla randomizzazione (53% vs26%) e, soprattutto, la migliore sopravvivenza dellapopolazione globale (93% vs 89%) e dei pazienti coninfezione fungina all’esordio (89% vs 56%). Come eraprevedibile, conoscendo la notevole tollerabilità delcaspofungin, l’incidenza di effetti collaterali è statasignificativamente inferiore nei pazienti trattati concaspofungin, specialmente per la minore incidenza dinefrotossicità (2,6% vs 11,5%) e di tossicità peri-infu-sionale (35,1% vs 51,6%).

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Tabella 2. Caspofungina vs AmB liposomiale nella terapia empirica dei pazienti neutropenici con febbre persistente:risultati nella popolazione di pazienti “modified intention-to-treat” (Ref 51).

Caspofungina AmB-lipN = 556 N =539

% %

Percentuale globale di successo 34,2 33,6Terapia delle infezioni presenti all’inizio del trattamento 51,9 (14/27) 25,9 (7/27)Assenza di infezioni insorte dopo l’inizio della terapia 94,8 95,5Sopravvivenza a 7 giorni dopo la terapia 92,6 89,2Non sospensione della terapia per tossicità o mancanza di efficacia 89,7 85,5Risoluzione della febbre 41,2 41,4

Tabella 3. Criteri di scelta della terapia antifungina alla luce delle linee guida e dei recenti studi clinici.

Indicazione Terapia di prima scelta Terapia alternativa

Terapia empirica AmB-dCaspofungin* —AmB liposomiale@

Aspergillosi Voriconazolo CaspofunginAmB-dFormulazioni lipidiche di AmB@

Itraconazolo§

Candidosi AmB-d Formulazioni lipidiche di AmB@

Fluconazolo ItraconazoloCaspofungin

Mucormicosi AmB-d Formulazioni lipidiche di AmB@

Fusariosi Voriconazolo AmB-dFormulazioni lipidiche di AmB@

Scedosporiosi Voriconazolo Itraconazolo

Tricosporonosi AmB-d ± flucitosina Voriconazolo Formulazioni lipidiche di AmB@

Fluconazolo

Criptococcosi AmB-d ± flucitosina FluconazoloItraconazoloFormulazioni lipidiche di AmB@

*In alternativa all’AmB-d in presenza di tossicità, nefropatia di base o interazioni farmacologiche. @In alternativa all’AmB-d in presenza di tossicità o nefropatia di base.§Limitato alla terapia orale di prosecuzione

Per concludere, questo studio di terapia antifunginaempirica fornisce risultati di grande valore scientificograzie innanzitutto al particolari disegno dello studio(randomizzazione in doppio cieco e ben oltre millepazienti valutabili), ma soprattutto alle importantiimplicazioni cliniche: è la prima volta nella storia deglistudi di terapia antifungina empirica che un farmacodimostra chiari vantaggi in termini di efficacia oltreche di tollerabilità. E’ comunque necessario attenderela pubblicazione estesa dello studio per una valuta-zione critica dei risultati e per individuare il ruolo delcaspofungin nel futuro della terapia antimicoticaempirica.

Conclusioni

Questi ultimi due anni hanno rappresentato una fasecruciale nella storia della terapia delle infezioni fun-gine. Due nuovi farmaci con caratteristiche antimi-crobiche e farmacocinetiche interessanti sembranopoter migliorare, se non rivoluzionare, le potenzialitàterapeutiche di molte micosi invasive (Tabella 3). Unaspetto importante che ha interessato entrambi i far-maci è stata l’elevata qualità degli studi clinici che,per il numero di pazienti arruolati e per il rigore scien-tifico nel disegno delle sperimentazioni, hanno per-messo di ottenere risultati fino ad ora mai raggiunti.

• Il voriconazolo in prima linea, e il caspofungin in tera-pia di salvataggio, costituiscono valide alternativealle varie formulazioni di AmB nel trattamento del-l’aspergillosi, anche nelle infezioni sostenute da spe-cie di Aspergillus potenzialmente resistenti all’AmB.

• il caspofungin potrà essere impiegato nel trattamen-to delle candidosi invasive dimostrando elevata atti-vità antimicrobica anche nei confronti della maggiorparte dei ceppi di Candida resistenti agli altri anti-

fungini. • Il voriconazolo, pur in assenza di validi studi clinici

controllati, può essere considerato di scelta nel trat-tamento delle scedosporiosi, fusariosi e tricosporo-nosi.

• Purtroppo, i recenti progressi non sembrano interes-sare le infezioni da zigomiceti per le quali l’AmB, nel-le varie formulazioni, continua ad essere l’unicamolecola antifungina con una certa efficacia.

• Il caspofungin ha finalmente dimostrato di essereuna vantaggiosa alternativa all’AmB in termini di tos-sicità ma soprattutto di efficacia nella terapia anti-fungina empirica nel paziente neutropenico.

Il numero di farmaci utili nel trattamento delle gravimicosi si è quindi notevolmente ampliato ed è presu-mibile che nei prossimi anni altre molecole della clas-se degli azoli e delle echinocandine con nuove e inte-ressanti caratteristiche saranno a disposizione dei cli-nici. Tuttavia, la possibilità di scelta tra farmaci con dif-ferenti attività antimicrobiche impone un supporto dia-gnostico che fino ad oggi poteva essere ritenuto super-fluo in mancanza di alternative terapeutiche. L’uso otti-male dei diversi antifungini e, di conseguenza, il miglio-ramento della prognosi delle gravi infezioni micotiche,dipenderà, come per le infezioni batteriche, dalla diffe-renziazione clinica dei numerosi patogeni che potràessere ottenuta grazie all’intensificazione della dia-gnostica invasiva e all’implementazione del laboratoriodi micologia. A tal riguardo, il microbiologo dovrà esse-re in grado di approfondire la diagnostica micologicacon l’identificazione dei miceti a livello di genere e dispecie e con la valutazione della sensibilità in vitro aivari antimicotici. Solo grazie ad una attenta collabora-zione multispecialistica potranno essere ottenuti i pro-gressi che tanto ci aspettiamo dalle nuove strategieterapeutiche delle gravi micosi invasive.

C. Girmenia, P. Martino

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