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6° FOCUS in Infettivologia20 febbraio 2016Sede: Molini Marzoli – Busto Arsizio

Gioconda Brigante

Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche e Microbiologia

ASST della Valle Olona – Ospedale di Busto Arsizio

PDR = Pan Drug Resistance

resistenza di un patogeno a tutti i farmaci disponibili

XDR = Extensive Drug Resistance

resistenza di un patogeno a tutti i farmaci disponibili tranne 1 o 2

MDR = Multi Drug Resistance

resistenza ad almeno 3 classi di antibiotici fra quelli disponibili al

momento in cui si usa la definizione e che sono considerati come

potenzialmente efficaci contro quel patogenoBusto Arsizio, 20 febbraio 2016

Tang S. et al. Advanced Drug Delivery Reviews, 2014. 78:3-13 Busto Arsizio, 20 febbraio 2016

Principali vie di trasmissione dei geni di resistenza

In Cina: la

produzione di

pesci da

allevamento è

passata da 6

milioni di

tonnellate nel

1990 a 32 milioni

di tonnellate nel

2008 (62% della

produzione

mondiale)

Busto Arsizio, 20 febbraio 2016

Antibiotici e antibiotico-resistenza nell’era pre-antibiotica

Lacune di

fluorescenza

negli osteoni

denotano un

difetto di

mineralizzazione

dell’osso


Antibiotico-resistenza nell’era post-antibiotica…un problema globale

Più di 1000 beta-lattamasi identificate dagli anni ’90

Molti neonati in ospedali sud-asiatici sono attualmente trattati

con i carbapenemi come farmaci di prima linea nella sepsi

In India dal 2002 al 2009

E. coli ESBL: dal 40% al 62%

K. pneumoniae carbaR: 2.4% al 52%

In Pakistan 50-60% di infezioni acquisite in comunità sono resistenti

ai comuni antibiotici per os

In Italia, Corea del Sud, Arabia Saudita, Grecia si registra un

aumento di resistenza a colistina

Laxminarayan R et al, Lancet Infect Dis, 2013 Busto Arsizio, 20 febbraio 2016


Senza antibiotici efficaci anche lachirurgia minore e le operazioni diroutine potrebbero diventareprocedure ad alto rischio, portandoad aumentata durata della patologiae infine a mortalità prematura.Molta della medicina moderna (peresempio il trapianto di organi, lachirurgia dell’intestino ed alcunitrattamenti oncologici) potrebbediventare pericolosa per il rischio diinfezione.

Inoltre, nel caso di una diffusioneepidemica, potremmo aspettarcicirca 200.000 persone con unainfezione batterica del torrentecircolatorio che non può esseretrattata efficacemente con ifarmaci esistenti e circa 80.000 diloro potrebbero morire.

Nel 2009, le infezioni causateda batteri multiresistenti (MDR)continuano a sfidare i medici ecompromettere la vita dei loro pazienti.I microrganismi MDR sono statirecentemente riuniti nell’acronimoESKAPE per enfatizzare che essievadono gli effetti degli agentiantibatterici

IDSA Report on Development Pipeline • CID 2009:48)

JID 2008:197

‘ESKAPE’pathogens

Enterococcus faecium

Staphylococcus aureus

Klebsiella pneumoniae

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Enterobacter sppBusto Arsizio, 20 febbraio 2016

La presenza di Staphylococcus aureus nelle cavità nasaali o sulla cute rappresenta un importante fonte di infezioni ospedaliere e comunitarie.

Lo spettro di infezioni causate da S. aureus va da ascessi cutanei a sepsi o endocarditi.

Le principali problematiche di resistenza:

Resistenza alla meticillina

Ridotta sensibilità a vancomicina

Resistenza emergente a linezolid e daptomicina

Staphylococcus aureus

ESKAPE group


Percentuale di S. aureus resistente alla meticillina (2011-2014)


EARS-NET 2014

0

10

20

30

40

50

20052006

20072008

20092010

20112012

20132014

Italia

Figura 3.23

Staphylococcus aureus: resistenza alla meticillina (2005-2014)

Italia: 33.6%

Studio epidemiologico condotto per 3 mesi in 52 centri su 21.873 patogeni

Prevalenza di S. aureus: 11.6% (MRSA, 35.8%)

Il 58.3% dei ceppi di S. aureus avevano MIC per vancomicina comprese tra 1 e 2 mg/L


Busto Arsizio, 20 febbraio 2016IMPORTANZA DI DETERMINARE LA MIC

Gli enterococchi sono parte della normale flora intestinale umana e animale, ma possono causare infezioni gravi. Sono intrinsecamente resistenti alle cefalosporine e agli aminoglicosidi a basso livello.

Le specie prevalenti sono E. faecalis ed E. faecium, che rappresentano circa il 90% degli isolati clinici.

Principali infezioni:

Infezioni delle vie urinarie

Infezioni intraddominali

Infezioni non complicate di ferite

E. faecium rappresenta la maggior parte dei VRE (vancomycin-resistant enterococci).

Enterococcus species

ESKAPE group


Infection and Drug Resistance 2015. 8: 217–230Busto Arsizio, 20 febbraio 2016

0

10

20

30

40

50

20042005

20062007

20082009

20102011

20122013

2014

Italia

Enterococcus faecium: resistenza alla vancomicina (2004-2014)

Figura 3.25

EARS-NET 2014Italia: 8.5%


Infezioni gravi da P. aeruginosa si riscontrano solitamente in ospiti immunocompromessi: Infezioni del torrente circolatorioPolmonitiInfezioni di ferite chirurgichePazienti ad alto rischio:Pazienti sottoposti a ventilazione meccanicaneonati prematuriUstionatiNella popolazione sana:Otite esterna (soprattutto nei bambini)Rash cutanei (piscine scarsamente trattate con cloro)Principali resistenze:Problematica: resistenza a carbapenemi, cefalosporine anti-pseudomonas, aminoglicosidi, fluorochinoloni

Pseudomonas aeruginosa

ESKAPE group


0

10

20

30

40

50

20062007

20082009

20102011

20122013

2014

Italia

Pseudomonas aeruginosa: resistenza ai carbapenemi (2006-2014)

Figura 3.15

EARS-NET 2014Italia: 25.1%


P. aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacteriaceae P. aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacteriaceae

VIM-typeIMP-type


Acinetobacter baumannii è un patogeno emergente in ambiente ospedaliero.

A.È solitamente introdotto in ospedale da pazienti colonizzati.

B.Grazie alla sua capacità di sopravvivere sulle superfici e resistere all’essiccamento può persistere nell’ambiente ed essere trasmesso per molto tempo ai pazienti, provocare outbreaks e diventare un patogeno endemico a livello nosocomiale.

Può causare:BatteriemiaPolmonite MeningiteInfezioni delle vie urinarieInfezione di ferita

Problematica: resistenza ai carbapenemi

Acinetobacter baumannii

ESKAPE group


OXA-23-type

OXA-24/40-type

OXA-58-type


2007-2008

Enzima OXA-58 prevalente


Sorveglianza nazionale 2011

2011

Enzima OXA-23 prevalente


Acinetobacter baumannii: resistenza ai carbapenemi (2012-2014)

Figura 3.19

Italia: 89.9% EARS-NET 2014


Acinetobacter baumannii: percentuale di resistenza ai

carbapenemi

Presidio di Busto Arsizio: anni 2011-2015

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2011 2012 2013 2014 2015

72

85 86,3 86 89,5

A. baumannii

%


Why focus on carbapenemase-producing

Enterobacteriaceae?


KLEBSIELLA PNEUMONIAE

• Vie urinarie

• Vie respiratorie

• Torrente circolatorio

Infezioni più comuni:

• Neonati prematuri

• Pazienti immunocompromessi

• Pazienti diabetici o alcolisti

• Pazienti in terapia intensiva

Infezioni in:

Resistenza naturale ad ampicillina ed amoxicillina:

• Presenza di beta-lattamasi cromosomica

Resistenza acquisita principalmente attraverso il trasferimento di elementi genetici mobili:

• Plasmidi

• Trasposoni

ESKAPE group


Carbapenemasi– β-lattamasi inibite dall’ac. clavulanico (classe A)

– Metallo-β-lattamasi (classe B)

– Oxacillinasi a spettro esteso (classe D)

Ridotto uptake degli antibiotici perun deficit di porine

+iperproduzione di beta-lattamasi

Up-regulation dei sistemi di efflusso+

iperproduzione di beta-lattamasi

Meccanismi di resistenza ai carbapenemi


Tängden T. and Giske CG. J Internal Med 2015; 277: 501-512

2

44

61

6


Diffusione iniziale di K. pneumoniae produttore di KPC

Il primo report di KPC risale al 2001. l’enzima fu trovato in North Carolina nel 1996 in un isolato di Klebsiella pneumoniae.

Nel 2009 la presenza di KPC risultava endemica anche in Israele e in alcune province della Cina.


KPC serina

carbapenemasi

VIM-1 MBL

2006 2007

33%

11%

42%

22%

Vatopoulos et al. - Eurosurveillance 2008

Psichogiou et al. – JAC 2008 Navon- Venezia et al. – AAC 2006

Tsakris et al. – JCM 2009

Multipli cloni

spesso XDR (COS, susceptible

only to colistin and tigecycline)

Klebsiella pneumoniae resistente ai carbapenemi per carbapenemasi codificate da plasmidi


Ottobre 2008

Unico link epidemiologico con un’area endemica: la presenza di medico frequentatore proveniente da Israele


Klebsiella pneumoniae: percentuale di isolati invasivi resistenti ai carbapenemi

Rimini, 9 novembre 2011

52%2%

2009

49%15.2%


68.2%26.7%

EARS-NET

2010 2011

Klebsiella pneumoniae: resistenza ai carbapenemi (2006-2014)

EARS-Net Annual Report 2014

0

10

20

30

40

50

20062007

20082009

20102011

20122013

2014

Italia

Italia: 32.9% EARS-NET 2014


2008

Espansione clonale di K. pneumoniae produttore di KPC (ST258 & ST512)

2011

In Italia, dal 2009 numerosi episodi epidemici


Studio carbapenemasi

25 Centri (2011)

Coordinatori:F. LuzzaroL. PaganiG.M. Rossolini

Maggio – Giugno 2011

Resistenza ai carbapenemi

confermata mediante test

fenotipici e molecolari in 270

enterobatteri isolati in 23/25

Centri ospedalieri

87. 2%

1. 7%

6. 8%

4. 3%

KPC MBL Perdita di porine OXA-48

KPC-type MBL

OXA

K. pneumoniae

Comitato di Studio per gli Antimicrobici


1 - 15 Ottobre 2013

Resistenza alle cefalosporine di

terza generazione e/o ai

carbapenemi in isolati di

E. coli, K. pneumoniae e

P. mirabilis da pazienti

ambulatoriali (RSA escluse) o

ricoverati in Ospedale

Studio AMCLI

14 Centri (2013)

Comitato di Studio per gli Antimicrobici

Coordinatori: F. Luzzaro L. Pagani G.M. Rossolini

87.3%

2.7%

3.6%

6.4%

KPC MBL Perdita di porine OXA-48

MBL

OXA

KPC-type

K. pneumoniae


Munoz-Price LS, Lancet Infect Dis, 2013

Diffusione globale di K. pneumoniae produttore di KPC


K. pneumoniae produttore di KPC: come si spiega la

pandemia?

Geni blaKPC

trovati in più di

100 STs, ma i

ceppi pandemici

appartengono

principalmente al

complesso

clonale 258

(CC258)

– ST258, ST11,

ST340 ed

ST512Mathers A.J. et al. Clin Microbiol Rev 2015; 28:565-591.


ST258

Worldwide

KPC

ST11 ST512

ST340

ST147

STs: diffusione e meccanismi di

resistenza

KPC

NDM

OXA-48

Rep. Ceca

Svizzera

Tailandia

Australia

USA

Emirati Arabi

Grecia

Spagna

Asia (spr. Cina)

America Latina

KPC Colombia

Italia

Israele

Spagna

Brasile

Grecia

KPC

KPC

VIM

Grecia

NDM

OXA-181

Svizzera

Iraq

Canada

R. Unito

India

Italia

NDMCorea

del sud

ST14 OXA-181

India

ST405

OXA-48

Spagna


Rapid evolution and spread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe

1° K. pneumoniae OXA-48 isolatain Turchia nel 2001

Fino al 2007-2008 questi enzimi sono rimasti confinati alla Turchia

Belgio

1° caso in Belgio nel 2008: nessuna apparente relazione con la Turchia

UK

Diffusione globale dei produttori di OXA-48

Nordmann P. et al. Clin Microbiol Infect 2014; 20: 821–830

Debole attività

verso le

cefalosporine di

3° e 4°generazione

Idrolizzano i

carbapenemi a

basso livello

• OXA-48 idrolizza

più

efficientemente

l’imipenem

• OXA-48 e OXA-

181 spesso si

associano ad

altre beta-

lattamasiPoirel L. J Antimicrob Chemother 2012; 67:1597-1606


2015

Klebsiella pneumoniae produttore di OXA-48


Test per valutare la produzione di carbapenemasi

+ -

-

Test per valutare la produzione di KPC

Test per valutare la produzione di MBL

Nel 2009 in IndiaNDM-1: una nuova MBL negli enterobatteri


Dal 26/09 al 10/10/2010

campioni di:

• acqua stagnante (n=171)

• acqua del rubinetto (n=50)

Positivi per NDM-1:• 51/171 campioni di acqua stagnante• 2/50 campioni di acqua del rubinetto


Diffusione globale della New Delhi Metallo-beta-lattamasi-1

• Variabili livelli di resistenza ai carbapenemi

• Concomitante presenza di altri determinanti di resistenza

• È la variante più comune (NDM-1….NDM-16)

• blaNDM-1 è ritenuto l’evoluzione di un gene presente in Acinetobacter baumannii (Toleman et al.

2012)

• Resistenza ad aztreonam nell’80% dei casi (coproduzione di ESBL)

Nordmann P. et al. Trends Microbiol 2011;19:5884-595

Patel G et al. Front Microbiol 2013;4:1-17 Busto Arsizio, 20 febbraio 2016

Antibiotic MIC mg/L(S/I/R)

Ampicillin > 16 (R)

Amoxi-Clav > 16 (R)

Piperacillin > 16 (R)

Pip-Tazo > 128 (R)

Cefotaxime > 32 (R)

Ceftazidime > 32 (R)

Cefepime > 32 (R)

Imipenem > 8 (R)

Meropenem > 8 (R)

Ertapenem > 4 (R)

Ciprofloxacin > 2 (R)

Gentamicin ≤ 1 (S)

Amikacin 16 (I)

SXT > 320 (R)

Colistin ≤ 0.5 (S) Busto Arsizio, 20 febbraio 2016

K. pneumoniae produttore di carbapenemasi: KPC

K. pneumoniae produttore di carbapenemasi: resistenza a

colistina


Inizio associatoad aumentatoconsumo di colistina

Resistenza acquisitaalla colistina peruna singola delezionegenica in un ceppo diK. pneumoniae ST512 produttore di KPC-3

Espansione clonaleche conserva la mutazione genica


1. La resistenza si è diffusa ampiamente su più fronti.

Questi scambi di resistenze possono avvenire in un ospite

o nell’ambiente

2. La diffusione e l’acquisizione di questi meccanismi può

essere silente e ciò rappresenta una sfida per il controllo

delle infezioni, laddove anche pazienti asintomatici

possono essere de reservoir per la diffusione

3. Le infezioni sono associate con aumentata mortalità e

costi

4. Le opzioni terapeutiche verso microrganismi che

sviluppano resistenza sono limitate

Perché interessarci a questa problematica?


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